CN107073009B - 含有NecroX作为有效成分的用于预防或治疗粘膜炎的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有NecroX的用于预防或治疗粘膜炎的组合物，上述NecroX呈现出在给药NecroX的组中降低因放射线或化学疗法而导致的疾病死亡率且保护肠功能的效果，上述NecroX还呈现出抑制因放射线或抗癌治疗而导致的肠粘膜损伤并且使肠内存在的细胞增值的效果，因此上述组合物能够作为含有上述NecroX的用于预防及治疗粘膜炎的药学组合物、抗癌助剂或食品组合物来应用。

Description

含有NecroX作为有效成分的用于预防或治疗粘膜炎的组合物
技术领域
本发明涉及一种含有NecroX作为有效成分的用于预防或治疗粘膜炎的组合物。
背景技术
粘膜炎是主要因以癌症患者为对象的放射线及化学疗法而产生的副作用，是指在粘膜或覆盖消化管的粘膜内层中产生炎症的状态。
粘膜炎的症状为因细胞致死导致粘膜内层变薄且脱落而引起炎症并产生溃疡。这种病变极其痛苦，可在包括食道、胃、小肠、大肠和直肠在内的从口腔至肛门为止的消化管内的部位中发生这种病变。粘膜炎的发生会大幅降低患者的生活质量。粘膜炎引起的口腔内严重疼痛感导致不能充分摄取营养，并且诱发免疫功能的降低。甚至，有可能面临严重到必须终止癌症治疗的状况。但是，对于目前所使用的治疗方法而言，事实上缺乏立足于能够有效地预防并克服粘膜炎的方法。
NecroX是由LG生命科学开发的线粒体特异性的细胞坏死抑制剂，NecroX作为同时呈现出对由毒素或疲劳引起的细胞坏死的抑制效果、细胞生存能力的增加效果、抗氧化效果的革新物质而备受瞩目。报告中指出，在对人类肺纤维芽细胞(LB-HEL cell)施加24小时的低温损伤后进行NecroX处理的情况下，NecroX对因低温损伤而诱发的细胞死亡具有防护效果，并且具有防止t-BHP(tertbutylhydroperoxide，叔丁基过氧化氢)所诱导的细胞坏死的效果(Kim et al.，Arch Pharm Res.(药物研究文献)2010Nov；33(11)1813-23；Choi etal.，Transplant Proc.(移植学会会报)2010Nov；42(9)3414-21)。特别是，报告中指出，NecroX-7对氧化压力和乙酰氨基酚所诱导的细胞坏死具有防护作用，并且具有在小鼠标本中预防由四氯化碳所诱发的肝损伤的效果，能够有效地抑制因缺血再灌流而导致的肝损伤(Park et al.，Antioxid Redox Signal.(抗氧化剂与氧化还原信号)2013May 10；18(14)1713-22)。
此外，还证实了NecroX的癌转移抑制效果(韩国专利公开第2013-0088720号)。
发明内容
技术问题
由此，本发明人通过在因放射线或化学疗法而诱发的粘膜炎标本中，确认NecroX处理所带来的粘膜保护效果、口腔及肠粘膜的损伤抑制效果、肠内存在的细胞增值效果，从而完成了本发明。
因此，本发明的目的在于提供一种含有NecroX、该NecroX的药学上允许的盐或该NecroX的异构体作为有效成分的用于预防及治疗粘膜炎的组合物。
技术方案
作为用于解决上述问题的方案，本发明提供一种含有NecroX、该NecroX的药学上允许的盐或该NecroX的异构体作为有效成分的用于预防或治疗粘膜炎的组合物。
作为用于解决上述问题的另一方案，本发明提供一种含有NecroX、该NecroX的药学上允许的盐或该NecroX的异构体作为有效成分的抗癌助剂。
作为用于解决上述问题的又一方案，本发明提供一种含有NecroX、该NecroX的药学上允许的盐或该NecroX的异构体作为有效成分的用于预防或治疗粘膜炎的饲料组合物。
发明的效果
本发明在因放射线或化学疗法而诱发的粘膜炎标本中确认NecroX处理所带来的粘膜保护效果后发现，在给药NecroX的组中降低了因放射线或化学疗法而导致的疾病死亡率，并且减轻体重。此外，确认肠功能后发现，保护肠功能至大便生成率与正常组类似的程度，抑制了因放射线而导致的肠粘膜损伤，并且对肠内存在的细胞增值率也做出了贡献。
附图说明
图1的A是示出用于建立放射线诱发粘膜炎动物标本的实验设计的图表，B是示出对放射线诱发粘膜炎动物标本给药NecroX-7之后的存活率和体重的图表。
图2是示出对粘膜炎动物标本给药NecroX-7之后的肠功能保护效果的照片。
图3示出未进行NecroX-7处理的粘膜炎动物标本及进行NecroX-7处理的粘膜炎小鼠的各个肠(intestine)组织的H&E(hematocylin&eosin，苏木精-伊红)染色结果。
图4是在摘除未进行NecroX-7处理的粘膜炎动物标本及进行NecroX-7处理的粘膜炎小鼠的各个肠(intestine)组织后通过免疫组织化学检查(IHC：immunohistochemistry)确认细胞增殖(Bromodeoxyuridine)的照片。
图5确认NecroX-7对经放射线照射的正常细胞和癌细胞带来的影响。
图6示出通过MTS分析法以及经CM-H2ROS染色的线粒体内的活氧来测量NecroX-7对放射线照射之后的细胞增殖能力带来的影响的结果。
图7是示出用于建立抗癌剂诱发粘膜炎动物标本的实验设计的图表以及示出对抗癌剂诱发粘膜炎动物标本给药NecroX-7之后的存活率和体重的图表。
图8示出未进行NecroX-7处理的粘膜炎动物标本及进行NecroX-7处理的粘膜炎小鼠的各个舌组织的H&E(hematocylin&eosin)染色结果。
图9示出未进行NecroX-7处理的粘膜炎动物标本及进行NecroX-7处理的粘膜炎小鼠的各个肠组织的H&E(hematocylin&eosin)染色结果。
图10示出NecroX在人类肿瘤细胞中作为抗癌助剂的效果，是在按不同浓度单独用NecroX-7处理时、单独用抗癌剂5-FU(fluorouracil，氟尿嘧啶)处理时以及并用5-FU和NecroX-7处理时对肿瘤细胞的存活细胞数进行分析的结果。
具体实施方式
本发明涉及一种含有NecroX、该NecroX的药学上允许的盐或该NecroX的异构体作为有效成分的用于预防及治疗粘膜炎的组合物。
上述NecroX为韩国专利公开第10-2009-0018593号中所公开的化合物，对于该NecroX的种类并不特别限定，但优选该NecroX可包含选自由NecroX-1、NecroX-2([5-(1，1-二氧-巯基吗啉-4-基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-基]-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-胺)、NecroX-5(([5-(1，1-二氧-巯基吗啉-4-基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-基]-(四氢吡喃-4-基甲基)-胺)、NecroX-7((四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1，1-二氧-巯基吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺)和NecroX-18组成的组中的一个以上。
本说明书中“药学上允许的盐”包括通过用于形成含有药学上允许的负离子的无毒性酸加成盐的酸而形成的酸加成盐，例如，所述酸为如硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸等的无机酸；如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸、水杨酸等的有机羧酸盐；如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸等的磺酸等。此外，包括药学上允许的碱加成盐，例如利用锂、钠、钾、钙、镁等形成的碱金属或碱土金属盐；赖氨酸、精氨酸、胍等的氨基酸盐；如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、二乙醇氨、胆碱、三乙胺等的有机盐等。本发明的化合物(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1，1-二氧-巯基吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺可通过本领域公知的通常方法来转换为其盐，本领域技术人员在没有其它说明的情况下能够容易进行盐的制造。
本说明书中“异构体(isomer)”是指虽然具有相同的化学式或分子式，但在光学上或立体上不同的化合物或其盐。由于本发明的NecroX可具有非对称碳中心，因此可以以光学异构体(R或S异构体)、消旋体、部分立体异构体的混合物、各个部分立体异构体等形式存在，并且还可以以几何异构体(反异构体、顺异构体)形式存在。这些所有异构体及其混合物也均包含在本发明的范围内。
以下在没有其它说明的情况下，本发明的化合物NecroX的药学上允许的盐及/或其异构体均包含在本发明的范围内。
本发明在因放射线及/或抗癌治疗而诱发的粘膜炎标本中确认了NecroX处理所带来的粘膜保护效果。其结果，具有如下功效：在给药NecroX的组中降低了因放射线而导致的疾病死亡率，并且减轻体重。此外，确认肠功能的结果，肠功能被保护至大便生成率与正常组相似的程度，抑制了因放射线而导致的肠粘膜损伤，并且对肠内存在的细胞增值率也做出了贡献。
因此，本发明的NecroX能够治疗因放射线或化学疗法而诱发的粘膜炎。
在本发明中，粘膜炎包含治疗对象即消化管(GI)的粘膜薄膜化和溃疡化的概念，例如包含以红斑性烧伤形病变或以不规则且集中性或分散性的溃疡性病变表现的概念。例如，暴露到化学疗法或放射线治疗之后仅在3日内表现出红斑性粘膜炎，更普遍地在5日至7日内表现出红斑性粘膜炎，并且红斑性粘膜炎向溃疡性粘膜炎的进展通常在开始化学疗法后7日内产生，根据情况会严重到需要终止药物治疗的程度。
本发明中所使用的术语“粘膜炎”不仅包含口腔和口腔咽部的粘膜炎，而且还包含从嘴到肛门为止的胃肠道在内的消化道粘膜炎(alimentary mucositis)及阴道粘膜炎，消化道粘膜炎包含口腔粘膜炎和/或肠炎(肠炎症，特别是小肠炎症)，消化管粘膜炎包含食道炎(食道炎症)、咽部粘膜炎、口腔炎(胃炎症)和/或直肠炎(直肠炎症)。
作为本发明的一实施方式，包括以下步骤：按治疗有效量对具有粘膜炎或具有发生粘膜炎的危险的对象的一个以上的消化管区域给药本发明的化合物。
在因抗癌疗法(放射线或化学疗法)而体重减轻的情况下，为了防止不期望的体重减轻且为了“防止和/或预防体重减轻”而使用本发明。
因此，本发明可扩展到预防待接受放射线和/或化学疗法的对象的粘膜炎和/或体重减轻的领域。
在本发明中，在暴露到化学损伤、生物学损伤、放射线或它们的混合下的对象中有可能发生粘膜炎和/或体重减轻，放射线暴露有可能从用于抗癌治疗的放射线疗法等中产生，或者还有可能因偶然的放射线暴露或恐怖分子袭击导致的放射线暴露而产生。此外，本发明的组合物、方法及用途还可与宇宙旅行之前或之后为了预防、治疗或改善粘膜炎和/或体重减轻而向对象给药的情况关联。
可在对象受到能够诱发或引起粘膜炎和/或体重减轻的损伤之前给药本发明的NecroX，或者可在对象受到损伤后粘膜炎和/或对象体重减轻的开始及发生之前给药本发明的NecroX。
在本发明中，“粘膜炎的预防及治疗”除粘膜炎发病的抑制或预防、治疗之外，还包含虽然不具有胃肠道粘膜炎但具有发病危险(例如，之前接受过放射线和/或抗癌疗法治疗、或者目前正在接受治疗放射线和/或抗癌疗法治疗、或者计划接受放射线和/或抗癌疗法治疗的癌症患者及其它患者)的症状的治疗或预防、减轻除此之外的癌症治疗引起的粘膜炎的恶化等。
因此，本发明提供一种含有NecroX、该NecroX的药学上允许的盐或该NecroX的异构体作为有效成分的用于预防及治疗粘膜炎的药学组合物。
上述药学组合物的适用对象并不特别限定，但该适用对象优选可以是包含家畜、人类等的哺乳动物。
通过使包含人类等的哺乳动物摄取上述药学组合物，从而能够预防粘膜炎，并且还可以治疗粘膜炎。
相对于组合物的总重量，可包含0.1重量％至99重量％的本发明的有效成分，但本发明的范围并不限于此。
本发明的药学组合物可包含通常在药学组合物的制造中所使用的适当的载体、赋形剂或稀释剂，可以用本领域通常所制造的任何剂型来制造本发明的药学组合物(例：文献[Remington's Pharmaceutical Science(Remington氏药物科学)，最新版；MackPublishing Company，Easton PA(宾夕法尼亚州的伊斯顿))。
可根据各个通常的方法，以散剂、颗粒剂、锭剂、胶囊剂、悬浮剂、乳液、糖浆、气溶剂等的口服型剂型、外用剂、栓剂及灭菌注射溶液的形态进行剂型化来使用本发明的药学组合物。在进行制剂化时，使用常用的填充剂、增量剂、结合剂、润湿剂、分散剂、表面活性剂等的稀释剂或赋形剂来进行调制。
用于口服的固态制剂包含锭剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等，这种固态制剂通过混合至少一种的赋形剂例如淀粉、碳酸钙(calcium carbonate)、蔗糖(sucrose)或乳糖(lactose)、明胶等来调制。此外，除单一的赋形剂以外，还可以使用硬脂酸镁、滑石等的润滑剂。作为用于口服的液态制剂，适合悬浮剂、内用液剂、乳剂、糖浆剂等，除普遍使用的单一稀释剂即水、液体石蜡以外，还可以包含各种赋形剂例如润湿剂、甜味剂、芳香剂、保存剂等。
在用于非口服的制剂中包含灭菌水溶液、非水性溶剂、悬浮剂、乳剂、冷冻干燥制剂、栓剂。作为非水性溶剂、悬浮剂，可使用丙二醇(propylene glycol)、聚乙二醇、如橄榄油的植物油、如油酸乙酯的能够注射的酯等。作为栓剂基质，可使用半合成脂肪酸酯(witepsol)、聚乙二醇、吐温(tween)61、可可脂、月桂酸甘油酯、甘油明胶等。
上述药学组合物可通过多种途径给药到小鼠、白鼠、家畜、人类等哺乳动物中。能够预想到所有的给药方式，例如可选择口服、皮肤外用或腹腔内注射、直肠内注射、皮下注射、静脉注射、肌肉内注射或胸腔内注射注入方式等。
此外，为了预防和/或治疗粘膜炎，可单独使用本发明的组合物，或者可与手术、放射线治疗、荷尔蒙治疗、化学治疗及使用生物学反应调节剂的方法等一同使用本发明的组合物。
此外，本发明包括预防或治疗粘膜炎的方法，该方法将治疗有效量的NecroX、该NecroX的药学上允许的盐或该NecroX的异构体给药到对象中。
在此所使用的术语“对象”是指作为治疗、观察或实验对象的哺乳动物，优选是指人类。
在此所使用的术语“治疗有效量”是指在研究者、兽医、医生或其它临床上能够想到的组织系统、动物或人类中诱导生物学或医学反应的有效成分或药学组合物的量，该治疗有效量包含诱导所治疗的疾病或障碍的症状缓和的量。本发明的关于有效成分的治疗有效量及给药次数根据所期望的效果而有所变化，这对本领域技术人员来说是显而易见的。因此，本领域技术人员能够容易确定应给药的最佳给药量，并且根据疾病的种类、疾病的重症度、组合物中含有的有效成分及其它成分的含量、剂型的种类、患者的体重、年龄、性别、健康状态、饮食、给药时间、给药方法、排泄率等，具有多种该最佳给药量的范围。对于本发明的治疗方法而言，在成人的情况下，优选在1日给药1次或给药数次时，按约0.3～30㎎/㎏或约3～30㎎/㎏的用量给药本发明的NecroX。
对于本发明的治疗方法而言，可根据目标方法口服给药或非口服给药(例如，应用到静脉内、皮下、腹腔内或身体局部)本发明的含有NecroX、该NecroX的药学上允许的盐或该NecroX的异构体作为有效成分的组合物。
此外，本发明提供一种NecroX、该NecroX的药学上允许的盐或该NecroX的异构体用于制造预防或治疗粘膜炎的组合物的用途。
此外，由于本发明的药学组合物能够预防和/或治疗在为了抗癌治疗而进行放射线处理或化学处理等的抗癌治疗中有可能发生的粘膜炎，因此也能够与抗癌剂一同作为抗癌助剂来使用。
在本发明中，“抗癌助剂”增加针对抗癌剂的敏感性，不仅预防和/或治疗因抗癌治疗而产生的副作用例如粘膜炎，而且还可以增加抗癌治疗的活性，因此“抗癌助剂”可作为抗癌活性助剂来发挥功能。
本发明所提及的抗癌剂选自由烷化剂、抗代谢药物、抗生剂、植物生物碱、分子靶向药物、荷尔蒙、铂配合物、反义、抗体及RNAi(RNA干涉)组成的组。
作为抗癌剂的例，包含烷化剂，如环磷酰胺及白消安；抗代谢药物，如甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤(6-MP)、硫唑嘌呤、氟尿嘧啶(5-FU)、替加氟及胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)；抗生剂，如博来霉素、丝裂霉素C、柔红霉素、亚德里亚霉素及放线菌素D；植物生物碱，如长春新碱、硫酸长春碱、去乙酰长春酰胺、特素、多西他赛、依托泊甙及伊立替康；分子靶向药物，如伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、索拉非尼、舒尼替尼、曲妥珠单抗、利妥昔单抗、吉妥珠单抗-奥佐米星、贝伐珠单抗及西妥昔单抗；荷尔蒙，如1-烯可的索、己烯雌酚及他莫昔芬；铂配合物，如顺氯氨铂、卡铂及奥沙利铂；反义，如bcl-2反义(例如G3139)、hsp27反义(例如OGX427)、XIAP反义(例如AEG35156)、PKC-α反义(例如LY900003)、低氧诱导因子反义(例如EZN-2968)；抗体，如例如利妥昔单抗的CD20抗体、例如曲妥珠单抗的Her2抗体、例如贝伐珠单抗的VEGF抗体、例如西妥昔单抗的EGFR抗体；RNAi，如例如CALAA-01的RNAi核糖核苷酸还原酶。抗癌剂的优选例包含5-FU、替加氟及顺氯氨铂。
适合与本发明的组合物一同使用的化学治疗剂例如包含有丝分裂抑制剂，如硫酸长春碱(vinblastine)；烷化剂，如顺氯氨铂、卡铂(carboplatin)及环磷酰胺(cyclophosphamide)；微管组合抑制剂，如特素(paclitaxel)或其它紫杉烷(taxanes)；抗代谢物，如5-氟尿嘧啶、卡培他滨(capecitabine)、阿糖胞甙(cytosine arabinoside)及羟基脲；嵌入(intercalating)抗生剂，如亚德里亚霉素(adriamycin)及博来霉素(bleomycin)；免疫刺激剂，如曲妥珠单抗(trastuzumab)；DNA合成抑制剂，如吉西他滨(gemcitabine)；酶，如门冬酰胺(asparaginase)；局部异构酶(topoisomerase)抑制剂，如依托泊甙(etoposide)；活体反应调节物质，如干扰素；抗激素剂，如抗雌激素药物(antioestrogen)(例如他莫昔芬)或抗雄激素药物(antiandrogens)(例如4'-氰基-3-(4-氟代苯磺酰)-2-羟基-2-甲基-3'-(三氟甲基)-丙酰苯胺)；其它治疗剂；以及例如选自[DeVita，V.T.，Jr.，Hellmann，S.，Rosenberg，S.A.；in：Cancer：Principles&Practice ofOncology(癌症：肿瘤学原理与实践)，5th ed.(第五版)，Lippincott-Raven Publishers(1997)]中记载的主要成分物质的一个以上的其它抗癌物质。
此外，本发明提供一种上述组合医药的给药方法。在实施例中，连续、同时提供本发明的化合物及化学治疗剂，或者通过不同给药渠道提供本发明的化合物及化学治疗剂。此外，如固体及液体形态那样，上述化合物及化学治疗剂可具有相同或不同的形态。上述方法可包括与化学治疗剂一同同时给药本发明的化合物的方法。在实施例中，可将本发明的化合物与化学治疗剂一同连续地给药到对象中。在同时给药的情况下，在一实施例中，可在化学治疗剂之前给药本发明的化合物。在又一实施例中，可在化学治疗剂之后给药本发明的化合物。在一实施例中，与本发明的化合物分开而提供化学治疗剂。
作为本发明的一实施方式，合并给药化学治疗剂及本发明的化合物。合并给药是指其成分作为组合物或作为相同的单一给药量的一部分而一同给药。此外，本发明中所使用的术语“合并给药”还可以表示虽然分开给药上述成分但作为疗法或治疗项目的一部分来给药。在一实施例中，上述成分被同时给药到对象中。但是，也可以进行成分分开给药，或者也可以通过给药剂型分开而进行成分给药。在进行成分分开给药的情况下，成分的合并给药不会限制时间、频率、给药或成分给药顺序。
本发明的抗癌助剂给药对象的癌症种类可以是头颈部癌、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、白血病(leukemia)、大肠癌(colon cancer)、膀胱癌(bladdercancer)、卵巢癌(ovarian cancer)、胃癌(gastric cancer)、肺癌(lung cancer)、前列腺癌(prostate cancer)、胰腺癌(pancreatic cancer)及结肠直肠癌(colorectal cancer)、非霍奇金淋巴瘤，白血病等，但不限于此。
此外，本发明提供一种含有NecroX、该NecroX的药学上允许的盐或该NecroX的异构体作为有效成分的用于预防或改善粘膜炎的饲料组合物。
上述饲料组合物的适用对象并不特别限定，优选该适用对象可以是包含家畜等的哺乳动物，但不包含人类。
上述饲料添加剂可进一步包含家禽类及家畜等中所允许的载体。在本发明中，可直接添加上述饲料添加剂或众所周知的载体、稳定剂等，还可以根据需要添加维生素、氨基酸类、矿物质等各种营养成分、抗氧化剂、抗生物质、抗菌剂及其它添加剂等，作为上述饲料添加剂的形状可以是粉体、颗粒、锭剂、悬浮液等适当的形态。
在供应本发明的饲料添加剂的情况下，能够对家禽类及家畜等单独提供该饲料添加剂，或者通过与饲料混合而提供该饲料添加剂。
实施例
下面，通过本发明的实施例对本发明进行更详细说明，但本发明的范围并不限于下述实施例。
实施例1：粘膜炎小鼠标本的建立及NecroX治疗效果
从LG生命科学获得NecroX-7((四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1，1-二氧-巯基吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺)。作为动物标本使用7～9周龄的C57BL/6(H-2k)小鼠，并且按1100cGy的放射线进行全身照射(TBI)，从而建立了引起肠粘膜损伤的粘膜炎标本。通过存活率、体重、肠功能来比较分析对这种粘膜炎标本给药NecroX-7后的效果。
在本实验中，通过反射线诱发粘膜炎小鼠标本，来观察NecroX的粘膜炎抑制效果。
为了使用(A)C57BL/6(H-2k)小鼠来诱导粘膜炎，以1Gy/min剂量率照射1100cGy(放射源：X-ray Mevatron MXE-2)的强力放射线。然后，按0.3mg/kg或3mg/kg或30mg/kg用量分五次给药NecroX-7后进行了比较。作为这种实验结果，与未进行NecroX-7处理的组相比，进行NecroX-7处理的组的存活率增加，并且抑制体重减轻(图1)。
因放射线而诱导的肠粘膜炎有可能产生肠出血及大便生成障碍的副作用。因此，在本实验中通过照射高剂量的1100cGy放射线而建立了粘膜炎标本，并且按不同用量进行总计五次的NecroX-7处理后与未进行NecroX-7处理的组进行了比较。确认NecroX-7对放射线诱导肠粘膜炎的保护效果。
其结果，在未进行NecroX-7处理而进行放射线照射(粘膜炎)的组中确认肠长度缩短且大便生成大幅减小。相反，在进行NecroX-7处理的组中确认肠被保护至与正常的肠类似的程度(图2)。
实施例2：确认组织学上的肠功能保护效果
从被石蜡包埋的组织中获取4μm的连续切片，并在二甲苯(xylene)中进行三次处理以去除石蜡后，用95％、90％、70％乙醇进行分阶段冲洗。在0.5％过氧化氢中去除内源性过氧化酶(endogenous peroxidase)之后，使用正常羊血清(goat serum，山羊血清)进行30分钟的处理，并按照制造公司的指示在包含3％BSA(bovine serum albumin，牛血清白蛋白)的PBS(phosphate buffer saline，磷酸盐缓冲液)中稀释一级抗体后使其反应1小时。对在上述研究中呈现出表达差异的基因进行针对表达蛋白的一级抗体反应之后，用TBS(Tris-buffer saline，Tris缓冲生理盐水)清洗三次，并且使其在被3％BSA稀释的5μg/ml生物素化抗小鼠/抗小兔IgG(biotinylated anti-mouse/anti-rabbit IgG)中反应30分钟之后，用TBS清洗三次。在3μg/ml的HRP(horseradish peroxidase，辣根过氧化物酶)链霉亲和素(streptoavidin)中放置30分钟，并利用DAB(二氨基联苯胺)和过氧化氢进行显色之后，在Meyer's苏木精(hematoxylin)或1％甲基绿(methyl green)中进行对照染色。
因放射线照射而导致的粘膜炎诱发肠组织的绒毛损伤。从组织学形态上来看，在肠组织的H&E染色(将石蜡包埋组织制作成3μm的切片并附着到载片上之后，进行在二甲苯(xylene)中处理两次且每次持续5分钟的脱石蜡过程，然后在100％乙醇中处理两次且每次持续5分钟并分别在90％、80％、70％乙醇中处理5分钟之后，用流动的水进行清洗。在Mayer's苏木精溶液中进行8分钟的染色并用流动的水清洗之后，在70％、80％、90％、100％乙醇中处理，然后在100％乙醇和二甲苯中分别处理两次且每次持续5分钟之后进行封入，以在显微镜下观察)的结果，在未进行Necrox处理的粘膜炎组中观察到肠绒毛及粘膜损伤(实施Hematoxylin&Eosin染色并用光学显微镜观察，其结果在照射放射线后的肠中绒毛(villis)被损伤，在腔隙(crypy)部位内的细胞中呈现出核萎缩、染色质的凝缩和细胞性分节等形态学上的变化。)，但在进行30mg/kg的Necrox-7处理的组中观察到肠组织与正常肠组织形态类似(图3)。
实施例3：NecroX对放射线所抑制的细胞增殖的效果
通过IHC染色确认细胞增殖(Bromodeoxyuridine)。在获取小鼠组织之前，对小鼠注射每只20g剂量的BrDU标识试剂(5-bromo-2'-deoxyuridine and5-fluro-2'-deoxyuridine，5-溴-2'-脱氧尿苷和5-氟-2'-脱氧尿苷)之后，在2小时以内摘除肠组织以制作石蜡块。从被石蜡包埋的组织中获取4μm的连续切片，并在二甲苯(xylene)中进行三次处理以去除石蜡后，用95％、90％、70％乙醇进行分阶段冲洗。在0.3％过氧化氢中去除内源性过氧化酶(endogenous peroxidase)之后，使用正常羊血清(goat serum)进行30分钟的处理，并按照制造公司的指示在包含3％BSA(bovine serum albumin)的PBS(phosphatebuffer saline)中稀释一级抗体后使其反应1小时。对在上述研究中呈现出表达差异的基因进行关于表达蛋白的一级抗体反应之后，用TBS(Tris-buffer saline)清洗三次，并且使其在被3％BSA稀释的5μg/ml生物素化抗小鼠/抗小兔IgG(biotinylated anti-mouse/anti-rabbit IgG)中反应30分钟之后，用TBS清洗三次。在3μg/ml的HRP(horseradishperoxidase)链霉亲和素(streptoavidin)中放置30分钟，并利用DAB和过氧化氢进行显色之后，在苏木精或1％甲基绿中进行对照染色。其结果，确认与对照组不同，在30mg/kg的Necrox-7中出现顺畅的细胞增殖(图4)。
实施例4：在活体外对经放射线照射的正常细胞及肿瘤细胞带来的影响
粘膜炎是因用于治疗肿瘤的放射线或抗癌治疗而诱发的一般性的副作用。因此，为了确认粘膜炎治疗剂的有效性，需要评价对肿瘤增殖带来的影响。对正常细胞、肿瘤细胞分别进行800cGy的放射线照射之后，按不同用量进行NecroX-7处理并接种到96-孔板(wellplate)，然后在37度、5％的CO2中培养3日之后，通过MTT分析确认细胞增殖。培养3日后添加MTT溶液并使其反应3小时后用540nM的吸光度进行测定。
其结果，确认当进行NecroX-7处理时，大部分癌细胞株的肿瘤细胞增值得到抑制或减少，与此相反地，当进行NecroX-7处理时，在正常细胞中放射线诱导-细胞死亡得到抑制(图5)。
实施例5：利用NecroX-7调节线粒体内的氧化压力
活氧(ROS)一般因在细胞内线粒体的呼吸过程中氧的不完全燃烧而产生，但在接受放射线或抗癌治疗的情况下ROS有可能大幅增加。由此，本发明人在肠上皮细胞(IEC-6)中确认NecroX-7对因放射线治疗而增加的ROS带来的影响。
为了获知在正常环境下NecroX-7对IEC-6细胞增殖能力带来的影响，按各个浓度(5uM、10uM、20uM、40uM)对IEC-6细胞进行30分钟的NecroX-7处理，然后更换培养基并在两日后通过MTS(3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium；3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑)分析法测定存活细胞数。NecroX-7的浓度对细胞增殖几乎没有影响。
为了调查NecroX-7对照射放射线后的细胞增殖能力带来的影响，按不同浓度进行30分钟的NecroX-7处理，然后更换培养基并在自照射放射线的2日后通过MTS分析法进行测定，其结果在20uM、40uM的NecroX-7中存活细胞的数量明显增加。通过测定经CM-H2ROS染色的线粒体内活氧，确认NecroX-7能大幅抑制因放射线而增加的线粒体内的活氧(图6)。
实施例6：建立由抗癌治疗导致的粘膜炎小鼠标本及NecroX治疗效果
作为动物标本使用7～9周龄的C57BL/6(H-2k)小鼠，并且连续5日每天向腹腔内注射50mg/kg的5-FU(5-fluorouracil)，从而建立引起口腔及肠粘膜损伤的粘膜炎标本。通过存活率、体重、肠功能来比较分析对这种粘膜炎标本给药NecroX-7后的效果。
在本实验中，通过抗癌剂诱发粘膜炎小鼠标本，来观察NecroX-7的粘膜炎抑制效果。
为了使用C57BL/6(H-2k)小鼠来诱导口腔及肠粘膜炎，按50mg/kg的用量向腹腔内注射五次5-FU。然后，按0.3mg/kg或3mg/kg或30mg/kg用量分五次静脉给药NecroX-7后进行了比较。作为这种实验结果，与未进行NecroX-7处理的组相比，进行NecroX-7处理的组的组存活率增加，并且抑制体重减轻(图7)。
实施例7：确认组织学上的口腔及肠保护效果
从被石蜡包埋的组织中获取4μm的连续切片，并在二甲苯(xylene)中进行三次处理以去除石蜡后，用95％、90％、70％乙醇进行分阶段冲洗。在0.5％过氧化氢中去除内源性过氧化酶(endogenous peroxidase)之后，使用正常羊血清(goat serum)进行30分钟的处理，并按照制造公司的指示在包含3％BSA(bovine serum albumin)的PBS(phosphatebuffer saline)中稀释一级抗体后使其反应1小时。对在上述研究中呈现出表达差异的基因进行针对表达蛋白的一级抗体反应之后，用TBS(Tris-buffer saline)清洗三次，并且使其在被3％BSA稀释的5μg/ml生物素化抗小鼠/抗小兔IgG(biotinylated anti-mouse/anti-rabbit IgG)中反应30分钟之后，用TBS清洗三次。在3μg/ml的HRP(horseradishperoxidase)链霉亲和素(streptoavidin)中放置30分钟，并利用DAB和过氧化氢进行显色之后，在Meyer's苏木精(hematoxylin)或1％甲基绿(methyl green)中进行对照染色。
因抗癌剂而导致的粘膜炎使舌和口腔粘膜的表皮层萎缩，显现出炎症细胞及坏死细胞的浸润。此外，诱发肠出血及肠组织的绒毛损伤。从组织学形态上来看，在舌和肠组织的H&E染色(将石蜡包埋组织制作成3μm切片并附着到载片上之后，进行在二甲苯(xylene)中处理两次且每次持续5分钟的脱石蜡过程，然后在100％乙醇中处理两次且每次持续5分钟并分别在90％、80％、70％乙醇中处理5分钟之后，用流动的水进行清洗。在Mayer's苏木精溶液中进行8分钟的染色并用流动的水清洗之后，在70％，80％，90％，100％乙醇中处理，然后在100％乙醇和二甲苯中分别处理两次且每次持续5分钟后进行封入，以在显微镜下观察)的结果，在未进行Necrox-7处理的粘膜炎组中观察到舌和口腔粘膜表皮层萎缩，显现出炎症细胞及坏死细胞的浸润，但在进行Necrox-730mg/kg处理的组中观察到与正常组织形态类似。此外，在未进行Necrox-7处理的粘膜炎组中显现出肠绒毛及粘膜损伤，但在进行Necrox-7处理的组中观察到与正常舌及肠组织形态类似(图8、9)。
实施例8：确认Necrox-7和化学治疗剂的合并给药效果
按各个浓度(5uM、10uM、20uM、40uM)对人类肿瘤细胞进行30分钟的NecroX-7处理，然后更换为包含或不包含化学治疗剂5-FU(fluorouracil)的培养基并铺到96-孔(well)板中，在3日后使用MTS(3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium)分析法来测定存活细胞数。
其结果如图10所示，在单独用Necrox-7处理时，呈现出浓度依赖性的抗癌效果。并且，与单独用5-FU处理的肿瘤细胞株相比，在并用Necrox-7和5-FU进行处理的肿瘤细胞株中呈现出比单独处理更高的细胞杀灭效果。

Claims (3)

1.一种NecroX-7或所述NecroX-7的药学上允许的盐的用途，所述用途是用于制造用于预防或治疗粘膜炎的组合物。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，
所述粘膜炎是由放射线疗法所诱发的。
3.根据权利要求1所述的用途，其中，
所述粘膜炎是由化学疗法所诱发的。
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