CN107072693A - 用于将治疗剂定向递送至组织的系统 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种将治疗剂递送至靶组织的新型系统。导丝(520)和插管(500)构型使得可快速且重复地治疗靶组织，而无需后续成像。该插管联接到可随后从插管递送至靶组织的超声、辐射、射频能或化学治疗剂的源。该系统可用于治疗较小或不能施行外科手术的肿瘤。此外，该系统可用于治疗可能包含来自肿瘤的转移性肿瘤的淋巴组织。

Description

用于将治疗剂定向递送至组织的系统

技术领域

本发明所属的技术领域为用于递送治疗剂的医疗装置和方法，更具体地为与用于将治疗剂递送至靶组织诸如肿瘤的系统和方法有关的介入肿瘤学。

背景技术

与肿瘤内科和肿瘤外科两者相关联的一个困境是在细胞减灭术或切除外科手术以移除恶性组织之后，需要延迟将辅助治疗诸如化学治疗剂或辐射递送至患者。据信在递送辅助治疗之前延迟将允许患者从外科手术恢复，并且允许吻合部、切除部、筋膜和皮肤在不存在细胞毒素剂的情况下发生愈合。这种做法的后果是存在于手术部位或远离手术部位的部位处的任何残余癌细胞可能再生和转移。因此，外科手术的预期有益效果可能减弱。与介入肿瘤学相关联的另一个困境是需要在外科手术之前递送新辅助治疗，即化学疗法或辐射，不导致在外科手术或术后愈合期间可能影响患者的组织过度破坏或毒性。由于新辅助治疗通常在外科手术之前1—2周停止，因此肿瘤有机会生长，从而可能减弱治疗本身的目的和益处。

与肿瘤内科和肿瘤外科相关联的另一个困境是新辅助治疗剂和辅助治疗剂两者对正常组织的影响。与化学疗法相关联的严重副作用可能限制其潜在的效果，并且在一些情况下，导致患者拒绝治疗转而选择姑息疗法。

内科肿瘤学家和外科肿瘤学家均面临的另一个困境是“无法手术的疾病”问题。在此类情况下，肿瘤可能已经扩散到远离主要组织的部位，并且可能存在太多肿瘤，使得无法进行外科手术。其他“无法手术的”组织可能已侵入或包围重要的结构，诸如主动脉、神经或腔静脉。胰腺肿瘤还向外科医生呈现了挑战性问题，因为肿瘤侵入或邻接许多重要的导管、脉管或其他结构。在一些情况下，肿瘤可能非常靠近主要的血管，并且外科医生可能难以仅仅基于查看部位扫描来确定是否足够安全地切除肿瘤的合理确定性程度。这可能需要另外的步骤，利用腹腔镜式手术来开始手术，以确保可以安全地移除肿瘤，之后继续完整的外科手术。在其他情况下，外科医生可能在外科手术之前开具一个疗程的化学疗法或放化学治疗，以尝试将恶性肿瘤缩小至可施行手术。尽管如此，即使采用这些方法，胰腺癌生存者的预后仍然相当不乐观。胰腺癌(PaCa)是美国癌症相关死亡的第四大主要原因。胰腺癌在诊断时的中值大小为约31mm，并且在过去三十年间，尽管可帮助诊断越来越小肿瘤的成像技术取得重大进步，但该大小并没有显著变化。主要原因在于患者在胰腺癌的过程中直到晚期才出现症状或者具有非特异性症状。临床医生对于胰腺癌的意识增强，以及成像模式方面可用的知识及其在评估疑似胰腺癌患者时的优化利用，有可能帮助诊断更早期的肿瘤。管理胰腺癌患者的另一项重大挑战涉及可靠地确定可切除性。仅约10％的胰腺癌在诊断时是可切除的并且将可能从外科切除术获益。可切除性直到外科切除术过程中的较晚时间才能最终确定。未能在术前识别出不可切除的肿瘤可因不必要的外科手术而导致相当高的发病率和死亡率。

成功治疗癌症患者的能力依赖于经由成像定位肿瘤以及后续通过新辅助治疗、外科手术、辅助治疗或它们的组合治疗的能力。在一些情况下，成像模式诸如计算机断层摄影术(CT)或磁共振成像(MRI)可以检测出无法通过触诊、大体观察或内窥镜可视化检测出的小肿瘤。针对小组织或无法手术的组织的定位技术可分成三大类：影像导航外科手术；通过细针注入液体物质；以及置入经皮线材。

例如，在肺癌外科手术中采用超声(US)导航外科手术可能在手术室中耗时较长，因为肺实质必须完全放气以便于可视化，并且这对于许多肺气肿患者来说可能是不可能的。此外，CT最常识别出的是发展中结节，并且可能难以确定地探知通过术中US所识别出的结节为术前CT扫描中所见到的发展中结节。使用液体物质包括亚甲蓝染料、对比介质和放射性核素进行引导也已经过评估。然而，液体可能扩散远离结节，使得定位与外科手术切除之间需要固定的时间间隔。如果溶液被意外注入到肺静脉系统中，还存在全身性栓塞的潜在风险。

定位线材为熟知的装置，用于标记组织块中的区域，诸如组织，在很多情况下为乳腺组织。通过医学成像技术诸如射线照相术或超声识别出此类组织后，通常希望在该组织附近放置定位线材或其他类型的成像标记，以有利于在后续手术诸如活检或外科手术过程中定位组织。执业医生可随后使用线材作为组织的视觉和触觉引导件而不是仅仅依赖于成像技术，成像技术当前提供良好的2维而非3维图像。在外科手术过程中，外科医生通常优选定位线材来定位组织，因为线材将他们径直导向活检部位。植入定位线材需要在成像系统的引导下将针插入组织块。针通过将其尖端定位在组织的所选位置处或组织附近的所选位置处进行定位。一旦针处于适当位置后，定位线材即延伸穿过针并穿出尖端进入或邻近组织，线材端部上的钩在该处接合组织块。然后，从组织块移除针，并将定位线材保留在组织中。

尽管上述已知肿瘤定位系统足以能够将外科医生引导至靶组织，但它们限于该功能并且缺乏将新辅助治疗或新辅助疗法直接递送至肿瘤或邻近组织的能力。此外，如果癌症已存在足够长的时间，使得一些癌症位于外科手术移除区域外部，则无论外科手术如何彻底或完全，复发都是不可避免的。提供化学疗法、辐射、电穿孔或射频能等给药的治疗医疗装置和方法能够在最有利地影响病程的时间段启用并将这些药剂集中递送至肿瘤或周围组织而无需全身性地递送药剂，该区域存在这一需求并且这对癌症患者将是有利的。如果无需后续成像即可进行快速且重复的多模式肿瘤治疗，这还将帮助患者和临床医生并且推进护理标准。

发明内容

因此，本文公开了用于将治疗剂递送至靶组织部位诸如肿瘤的新型方法和系统。将治疗剂递送至靶组织的方法涉及经由成像模式识别出靶组织以及随后将针的远侧端部靠近靶组织放置的步骤。然后将导丝推进针的管腔，使得导丝的远侧端部靠近靶组织定位。导丝的远侧端部具有锚固装置，这能够将其牢固地附接到组织。然后将针从患者体内移除。然后通过使用一个插管管腔在导丝上方朝向靶组织推进具有近侧端部和远侧端部以及至少两个管腔的插管。插管的远侧端部随后靠近靶组织定位。然后插管的一个管腔联接到随后将被递送至靶组织的治疗剂的源。治疗剂可以包括例如能量源、化学治疗剂等。

本发明的另一个方面是用于将治疗剂递送至靶组织的系统。该系统具有针和管腔，针具有远侧端部和近侧端部，管腔在近侧端部和远侧端部之间连通。该系统另外包括具有近侧端部和远侧端部的导丝，导丝的直径小于针管腔的直径。导丝在其远侧端部上具有锚固装置。该系统还包括具有两个或更多个管腔的插管；至少一个管腔的直径大于导丝的直径。该系统还具有治疗剂诸如能量或化学治疗剂的源。

本发明的另一个方面为利用本发明的新型系统治疗淋巴组织和淋巴系统中肿瘤细胞的方法。

通过以下具体实施方式和附图，本发明的这些方面和其他方面以及优点将变得更加显而易见。

附图说明

图1为本发明系统的针的图示，该针穿过体壁并进入靶组织诸如肿瘤；体壁和肿瘤以横截面示出。

图2为朝向针的远侧端部穿过图1的针的管腔的导丝的图示，针已放置在靶组织附近。

图3为在穿过针之后锚固在靶组织中的图2导丝的图示。

图4A—I示出在本发明系统中可用的各种导丝锚固构型。

图5A示出具有导丝管腔和治疗剂管腔的本发明系统的插管；

图5B示出图5B的插管，其中治疗剂的源被附接，并且导丝被放置成穿过插管；

图5C示出穿过体壁在导丝上方朝向靶组织推进的插管，其中靶组织为肿瘤，体壁和靶组织以横截面示出；并且，

图5D示出穿过插管被递送至靶组织的治疗剂。

图6A示出具有用于导丝的小直径管腔和用于放射性植入物的较大直径管腔的插管的透视图；以及能够围绕导丝旋转以便通过放射性植入物治疗靶组织诸如肿瘤的插管的示意图，体壁和靶组织以横截面示出；

图6B为图6A的插管的局部透视图，示出从远侧端部射出放射性植入物；并且；

图6C为图6A的插管的剖视图。

图7A示出利用本发明的系统将放射性植入物放置在靶组织诸如肿瘤内或附近，体壁和肿瘤以横截面示出；

图7B为图7A的插管的远侧端部的局部放大透视图。

图8为示出用于增强药物至靶组织递送的可逆电穿孔的示意图。

图9A-D为示出本发明系统的另选实施方案的局部透视图，该系统包括具有用于导丝的管腔和用于电穿孔或双极射频消融的电极的插管。

图10为本发明系统的图示，其在具有能量源和治疗剂源的插管上的两个电极之间具有可逆电穿孔；体壁和靶组织以横截面示出。

图11A-B为用于本发明系统中射频消融或电穿孔的插管上电极的单极构型的局部透视图；靶组织以横截面示出。

图12A-12E为各种插管构造的局部透视图，这些构造具有可用于本发明系统的导丝管腔并且插管上具有外部标记。

图13A—B为可用于本发明系统的导丝的图示，其具有用于将外科医生引导至靶组织部位的方向和深度标记；体壁和靶组织以横截面示出。

图14为可用于本发明系统的插管的局部透视图，其具有导丝管腔、光源、相机以及另一个用于将治疗剂导向至靶组织的管腔。

图15示出在本发明的系统中穿过插管递送射频能，插管已在锚固到靶组织的导丝上方推进；体壁和靶组织以横截面示出。

具体实施方式

本文所述的发明包括将治疗剂递送至靶组织的新型方法和系统。如本文所用的术语靶组织的定义意指其中已知或怀疑含有良性、癌前或恶性肿瘤细胞的任何组织。该方法包括如下步骤：首先经由常规成像模式诸如计算机断层摄影术或磁共振成像或者直接或间接可视化识别出靶组织；靠近靶组织插入针；插入导丝穿过针的管腔并将其推进，使得导丝的远侧端部靠近靶组织定位；从患者中移除针；在导丝上方推进插管，以便将导丝的远侧端部靠近靶组织放置；将插管联接到治疗剂诸如能量的源或化学治疗剂的容器；以及从插管的远侧端部或穿过插管的远侧端部递送能量或化学治疗剂。出于本公开的目的，术语靠近意指在靶组织内或在其足够有效的距离(例如，靶组织任一边缘的5cm)内。在该方法中，常规成像模式及其等同模式，诸如计算机化断层摄影术、磁共振成像、正电子发射断层显像、荧光照相、超声、放射免疫闪烁法、在开放性外科手术过程中直接观察或直接内窥镜观察、或射线照相术均为可用的。本发明的新型系统和方法可用于治疗多种疾病状态，包括癌症。

在一个实施方案中，该系统用于治疗涉及胆管、胆管、乳房、胰腺、子宫颈、子宫内膜、肺、前列腺或直肠的实体瘤。系统由以下各项组成：刺透组织的针，该针具有管腔；能够推进穿过管腔并在其远侧端部上具有锚固装置的导丝；具有两个或更多个管腔的插管，该两个或更多个管腔中的至少一个管腔能够与导丝可滑动地接合；以及常规治疗剂诸如能量或化学治疗剂的源。以举例的方式并且不作为限制，合适的化学治疗剂为：硼替佐米(万珂)；铂，诸如顺铂(顺氯氨铂)、奥沙利铂(乐沙定)和卡铂(卡波铂)；紫杉烷，诸如多西他赛(Docefrez或Toxotere)、紫杉醇(紫杉酚)和萨力多胺(昔诺韦或反应停)；以及长春花生物碱，诸如长春新碱(Vicasar)、长春瑞滨(诺维本)和长春花碱(长春碱)。其他化学治疗剂也可单独使用或与其他治疗剂搭配使用，这取决于肿瘤的类型、分期和等级。患者并存疾病和所用药剂的毒性也可能影响所选择的药剂的类型和剂量。

在一个实施方案中，治疗剂选自化学治疗剂、生物制剂(诸如血管内皮细胞生长因子(VEGF)抑制剂或单克隆抗体)、或至少两种治疗剂及其等同物的混合物。生物疗法涉及使用活生物体、来自活生物体的物质或在实验室制得的型式的此类物质来治疗疾病。针对癌症的一些生物疗法使用疫苗或细菌来刺激人体免疫系统对癌细胞作出反应。这些类型的生物疗法有时被统称为“免疫疗法”或“生物学应答改性剂疗法”，它们不直接以癌细胞为靶。其他生物疗法诸如遗传物质(RNA或DNA)的抗体或片段直接以癌细胞为靶。妨碍涉及肿瘤生长和进展的特异性分子的生物疗法也被认为是靶向的。

一些单克隆抗体(MAb)刺激破坏癌细胞的免疫应答。类似于由B细胞自然生成的抗体，这些MAb“涂覆”癌细胞表面，从而由免疫系统触发其破坏。此类单克隆抗体包括：利妥昔单抗，其以在非霍奇金淋巴瘤细胞中发现的CD20抗原为靶；以及阿伦单抗，其以在B细胞慢性淋巴球白血病(CLL)细胞中发现的CD52抗原为靶。其他组的MAb通过结合到免疫细胞表面上的受体以及抑制阻止免疫细胞攻击人体自身组织包括癌细胞的信号来刺激抗癌免疫应答。伊匹单抗为一种用于治疗转移性黑素瘤的此类MAb。其他MAb妨碍肿瘤生长所必需的蛋白质的活动。例如，贝伐单抗以血管内皮生长因子(VEGF)为靶，VEGF为由肿瘤细胞和促进肿瘤血管发育的肿瘤微环境中的其他细胞分泌的蛋白质。VEGF在结合到贝伐单抗后无法与其细胞受体相互作用，从而阻止导致新血管生长的信号。

类似地，西妥昔单抗和帕尼单抗以表皮生长因子受体(EGFR)为靶，并且曲妥单抗以人表皮生长因子受体2(HER-2)为靶。结合到细胞表面生长因子受体的MAb阻止靶向的受体发送其正常生长促进信号。其还可触发细胞凋亡并激活免疫系统，以破坏肿瘤细胞。

另一个组的癌症治疗剂MAb为免疫缀合物。有时被称为免疫毒素或抗体-药物缀合物的这些MAb由附着到细胞杀伤物质诸如植物或细菌毒素的抗体、化学治疗剂或放射性分子组成。抗体在癌细胞表面上闩锁至其特异性抗原上，并且细胞杀伤物质被细胞占据。以这种方式起效的FDA认证缀合MAb包括：⁹⁰Y-替伊莫单抗，其以将放射性钇90递送至B细胞非霍奇金淋巴瘤细胞的CD20抗原为靶；¹³¹I-托西莫单抗，其以将放射性碘131递送至非霍奇金淋巴瘤细胞的CD20抗原为靶；以及ado-曲妥珠单抗，其以将抑制细胞增殖的药物DM1递送至表达转移性乳腺癌细胞的HER-2的HER-2分子为靶。

可在本系统中用作治疗剂的附加生物制剂为细胞因子。细胞因子为由白血细胞生成的信号蛋白质。用于治疗癌症患者的两种类型的细胞因子：干扰素和白介素。被称为生血过程生长因子第三种类型用于抵消某些化学治疗剂的一些副作用。

在一个实施方案中，治疗剂为疫苗。癌症治疗疫苗被设计成治疗已有所进展的癌症而不是在起初预防癌症。癌症治疗疫苗包含癌症相关的抗原，以增强免疫系统对患者肿瘤细胞的应答。癌症相关的抗原可为蛋白质或在癌细胞表面或内部发现的可刺激B细胞或杀伤性T细胞攻击它们的其他类型的分子。

在一个实施方案中，治疗剂为溶瘤病毒。溶瘤病毒疗法为涉及直接破坏癌细胞的生物疗法的实验形式。溶瘤病毒感染癌细胞和正常细胞，但其对正常细胞的影响很小。相比之下，它们易于在癌细胞内复制或再生，并最终导致癌细胞死亡。一些病毒诸如呼肠孤病毒、新城鸡瘟病毒和腮腺炎病毒为天然溶瘤的，而其他病毒包括麻疹病毒、腺病毒和牛痘病毒可经过适应或改性以仅在癌细胞中有效复制。此外，可对溶瘤病毒进行遗传工程，以优先在生成特定癌症相关抗原诸如EGFR或HER-2的癌细胞中感染和复制。

在一个实施方案中，治疗剂为遗传物质，诸如RNA或DNA。研究人员正在研究通过基因疗法治疗癌症的若干个方法。一些方法以癌细胞为靶，以破坏癌细胞或阻止其生长。另一些方法以健康细胞为靶，以增强其抵抗癌症的能力。在一些情况下，研究人员从患者中移除细胞，在实验室中利用载体处理这些细胞，并将这些细胞返回至患者。在另一些情况下，直接向患者给予载体。

在一个实施方案中，治疗剂为受热液体，诸如受热生理盐水。该受热液体使得可进行热疗，并且可通过使用热量损伤癌细胞内的蛋白质和结构来缩小肿瘤。热疗(也称为热疗法或温热疗法)是癌症治疗的一种类型，在该方法中，身体组织暴露在40℃-45℃的温度下。局部热疗(有时称为表面热疗)将较小区域诸如肿瘤暴露在高温下。热疗可与放射治疗、化学疗法和免疫疗法一起使用。在另选的实施方案中，治疗剂为化学治疗剂，诸如液氮或压缩氩气。将靶组织暴露在-20℃附近或低于-20℃的温度下1分钟或更长时间是消融或杀死组织包括肿瘤细胞的已知方法。系统也可用于递送其他治疗剂，诸如抗微生物剂、抗生素、抗炎剂诸如类固醇或NSAIDS、止痛药、鸦片剂、麻醉剂、血管内皮细胞生长因子抑制剂、生长因子、染料、放射增敏剂、或以肿瘤细胞中基因缺陷为靶的药物诸如特罗凯。

在一个实施方案中，系统用于通过促进将常规放射性元件靠近靶组织例如肿瘤放置来递送治疗剂诸如辐射。系统还可用于递送治疗剂诸如射频能以消融组织。在一个实施方案中，系统用于实现可逆电穿孔。在一个实施方案中，系统用于实现不可逆电穿孔。系统还可与其他癌症治疗诸如放射疗法、外科手术或热疗结合使用。具体实施方式为将导丝保留在靶组织中，并从被设计为在导丝上方递送化学治疗剂的一个插管切换到被设计为在导丝上方将近距离放射治疗植入物递送至靶组织的另一个插管。

参见图1，其示出了用于本发明的系统和方法的针105，其刺穿体腔115的壁110，并优选地在放射成像诸如计算机断层摄影术(CT)或荧光镜透视引导下指向器官125中存在的靶组织120。针105具有近侧端部140、远侧端部145以及在两个端部之间连通的管腔150。看到针105的近侧端部140具有用于连接到治疗剂源的毂部155。在一个实施方案中，该毂部为凸的或凹的鲁尔锁型连接部。也可使用其他常规引导系统诸如超声或MRI来放置针105。在开放式或微创外科手术期间，针可经皮或直接放置到靶组织中。针105优选为18-22标准尺寸并且长5cm-20cm，但可使用其他直径和长度。为了向针105提供强度以防止弯曲，针105可在管腔150中具有任选的芯或管心针(未示出)，诸如10cm或15cm长的千叶针(Cook Canada，Stouffville，Ontario，Canada)。一旦将针105放置在靶组织120例如肿瘤内，便可移除任选的芯。在一个实施方案中，针105在针轴135的外表面上具有多个等间距的标记130，以指示穿透深度。

一旦通过图像引导或直接可视化来确认针105的放置靠近靶组织120或位于其内，随后将具有远侧锚固部分210的导丝200装载到针中。该导丝优选地具有常规亲水性涂层，以减小与相邻表面诸如插管内壁的摩擦。此类涂层的示例可包括聚氨酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、透明质酸、聚乙烯醇(PVA)、硅树脂、或聚丙烯酸酯，并且取决于聚合物，这些涂层可通过热量或UV光而被固化到导丝表面上。图2示出导丝200朝向针105的远侧端部145穿过，被放置在可能存在于器官125诸如胰腺中的靶组织120诸如肿瘤附近。在一个实施方案中，导丝200具有锚固部分210和非锚固部分215。在图2中，针105没有完全穿过靶组织120。在一些情况下，外科医生可能想要针105完全穿过靶组织120。因此，针105相对于靶组织120的实际放置由外科医生或放射科医生决定，并且将取决于因素诸如与重要结构诸如主要血管的邻近性。导丝200可由常规生物相容性材料制成，诸如不锈钢、镍钛诺、金、铂、钽或其他已知适用于介入治疗的金属或合金。导丝的直径将足够有效地将插管引导至靶组织，而不会缠结或断裂，但仍然能够为柔性的从而能够便于在导丝上方推进插管，并且可例如在0.05mm-1.0mm的范围内。在一个实施方案中，导丝200由镍钛诺制成，并且导丝200的非锚固部分215的长度为40cm并且直径为0.018英寸。当在针105的管腔150中时，导丝200的锚固部分210为直线或略微弯曲的构型。在针105的管腔150中的弯曲程度将取决于导丝200与针管腔150的内壁之间的空间量。在一个实施方案中，导丝200的锚固部分210可焊接到导丝200的非锚固部分215上。锚固部分210可由或可以不由与导丝200的非锚固部分215相同的材料制成。在一个实施方案中，导丝200的锚固部分210由镍钛诺构成并经过处理，使得其在从针管腔150释放时呈现第二“形状记忆”构型。在一个实施方案中，锚固部分210或非锚固部分215由外科手术级不锈钢构成。

在一个实施方案中，导丝200的锚固部分210能够在位于针105的管腔150中时以受限状态存在，并且然后在靶组织120中或靠近靶组织处呈现第二构型。图3示出针105外部的锚固部分210，其已由外科医生移除并位于靶组织120诸如肿瘤内。导丝200的锚固部分210处于第二构型诸如半圆形405，该半圆形成基本上垂直于导丝200的非锚固部分215的轴305的平面320。在图3中，针105已从患者体内移除。重要的是导丝200的锚固部分210牢固地接合靠近靶组织120或在靶组织中的组织，而无需损伤该组织。导丝200的锚固部分210具有呈球形或球形端部的任选的无创伤端部410。该无创伤端部410将阻止导丝200意外进入非靶组织中。还重要的是，锚固部分210的结构和构造通过在导丝200的锚固部分210的上方推进针105被可逆地部署回到第一构型，或能够在不损伤组织的情况下自我移除。

参见图4A-4H，其示出了导丝200的锚固部分210可能具有的各种构型。在一个实施方案中，导丝200的锚固部分210可由镍钛诺构成，而导丝的非锚固部分215由不锈钢或铂或钽构成。构型也可以是反向的，即导丝200的非锚固部分215为镍钛诺并且锚固部分210为不锈钢。例如，如从图4A看出，锚固部分210可以具有开环，该开环形成具有基本上垂直于导丝200的非锚固部分215的轴的平面的半圆405。在一个实施方案中，半圆锚固件405的尖端具有设置在其上的无创伤球410。导丝200的锚固部分210的其他构型包括钩415(图4B)、可塌缩的多边形420(图4C)、叉形425(图4D)、拴扣430(图4E)、闭环435(图4F)、箭头440(图4G)、倒钩箭头445(图4H)、或辫子446(图4I)构型。在一个实施方案中，锚固部分210可具有包括常规射线不透性标记的区域，以有利于准确地将导丝放置到组织中以及相对于靶组织120的导丝200位置的后续成像(如果必要的话)。

图13A示出导丝的实施方案，其中导丝200具有位于沿其长度的至少一个点上的定向标记1300。定向标记1300可为位于导丝200的一侧上的彩色标记，使得当以内窥镜方式观察导丝200时外科医生可看到器官125内的靶组织120相对于导丝200位于哪个方向。当结合系统使用的治疗剂为放射性植入物或电穿孔时，此特征结构的重要性将在下文中详细描述。在图13B中所示的另一个实施方案中，导丝200具有沿其长度以等间距间隔定位的射线不可透带1305。带1305如图所示，围绕导丝200的圆周完整延伸，但也可部分延伸。带1305可为固有射线不可透或包含射线不可透物质诸如钡、碘、钛、钨、硫酸钡和氧化锆的聚合物或金属。带1305可以足够有效的间距间隔开，例如沿导丝的非锚固部分215的长度0.1cm-1cm，以有利于确定导丝的空间定位，例如靶组织120相对于患者皮肤表面多深。该导丝优选地涂覆有润滑涂层或含氟聚合物涂层，以防止与插管中的管腔的过度摩擦。

图5A示出具有用于将治疗剂递送至靶组织的管腔505和用于经由此放置导丝的管腔510的插管500。插管可由已知可用于导管或插管构造的常规生物相容性材料制成，并且包括聚合物，诸如聚醚醚酮(PEEK)、聚酰亚胺、聚氯乙烯(PVC)、聚烯烃、含氟聚合物、聚酰胺、硅树脂、乳胶橡胶和聚氨酯、以及它们的组合或等同物。从中看出，插管500具有近侧端部525和远侧端部530。近侧端部具有用于导丝的开口535和用于治疗剂源的附接端口540。

图5B示出具有与治疗剂源(未示出)流体连通的管515的插管500，并且导丝520穿过插管500放置。在管515上存在夹具541，以允许控制经由此流动的流体。

图5C示出插管500在导丝520上方朝向靶组织120诸如患者体内的肿瘤推进。肿瘤可能存在于器官125中，并且在一个实施方案中，器官通过穿过体壁110而被触及。在图5C中，导丝520的锚固部分210已穿过靶组织120例如肿瘤。可使用不要求锚固部分210穿过靶组织120的其他递送方式。例如，锚固部分可被放置在靶组织的周边。在一个实施方案中，插管500的近侧端部525具有鲁尔锁式构型，以有利于快速连接到例如液体化学治疗剂的源。在图5D中，看到插管500已在导丝520上方指向，使得插管500的远侧端部530现在位于靶组织120内。还示出了治疗剂545的源，其通过管515连接到插管500的近侧端部，使得治疗剂545可递送至靶组织120附近。在一个实施方案中，插管530的远侧端部为渐缩的，以具有“弹头”形状，从而有利于更轻松地进入靶组织。

在一个实施方案中，将治疗剂递送至靠近已知实体瘤或最近切除的实体瘤的淋巴血管组织内怀疑具有肿瘤细胞的靶组织。本发明的方法和系统允许将化学治疗剂和其他抗肿瘤药剂递送至怀疑淋巴血管组织或局部淋巴结具有肿瘤浸润的组织。因此，本发明可用于破坏局部淋巴血管组织内的任何肿瘤细胞，因为这些淋巴管将以非常类似于其排出肿瘤和细胞外液周围组织的方式“排出”化学治疗剂，最终通向淋巴结。因此，系统为外科肿瘤学家和其他临床医生将较高浓度的化学治疗剂(无静脉化学治疗中提到的全身性效应)递送至肿瘤或最近切除的肿瘤附近的淋巴组织的有用工具。该较高的浓度减小了肿瘤细胞转移到附近淋巴血管系统、局部淋巴结以及最终转移到循环系统的可能性。

在任一种情况下，一旦治疗已完成，插管500通过将插管500从治疗剂545的源上断开连接并将其滑出导丝520便从患者身上移除。理想的是，导丝210的锚固部分靠近靶组织120固定，以便在治疗过程中不被轻松地分离。导丝520还应在需要时轻松地移除并且不损伤组织。仅在导丝520上方再次滑动针105即可轻松实现这一点，使得锚固部分210现在位于针105的管腔150内。在这种状态下，外科医生只需要来同时移除针105和导丝520。

如果需要带化学疗法的附加治疗，则可将导丝520留在患者体内，直到下一次治疗。在一个实施方案中，将常规阀例如2路、3路或4路活塞型鲁尔锁(未示出)连接到附接端口540，以控制治疗剂进入插管。在一个实施方案中，使用蠕动泵控制流体进入患者体内的速率。导丝520的非锚固部分215可通过具有或不具有抗微生物活性的夹具或条带片而被固定到患者。也可使用其他装置诸如“BioPatch^TM”(Ethicon，Somerville，NJ)，以降低其中导丝520退出患者的部位处被感染的风险。在一个实施方案中，导丝520的至少一部分为产生回波的，以便有利于通过超声成像来监控其在整个治疗过程中相对于靶组织的位置。在一个实施方案中，导丝520的至少一部分为射线不可透的，以便有利于通过放射性成像来监控其在整个治疗过程中相对于靶组织的位置。

图12A-E示出适用于该系统和方法的插管的其他合适的构型。图12A示出具有两个管腔的插管1200的远侧端部。管腔1205用于导丝并且位于插管1200的壁1210内。管腔1215流体联接到用于递送化学治疗剂、生物制剂、放射性植入物以及诸如染料、乙醇和放射增敏剂的药剂的治疗剂源(未示出)。在一个实施方案中，插管1200的远侧端部的侧壁1201标示有等距间隔开的标记1202，以帮助探知插管被放置在患者内或靶组织内的位置有多深。这些标记可为以毫米、厘米或英寸以及它们的一部分计的增量，并且可包括数字信息，以有助于了解已将插管推进到患者体内多远。在一个实施方案中，这些标记为从插管的近侧端部测得的线条。在一个实施方案中，这些标记从插管的远侧端部测得。图12B示出具有与插管1220的较大直径管腔1230略微偏置距离D_L的导丝管腔1225的插管1220的远侧端部。距离D_L可在1mm-20mm的范围内。管腔1230可流体联接到用于递送化学治疗剂、生物制剂、放射性植入物以及诸如乙醇、染料和放射增敏剂的药剂的治疗剂源(未示出)。放射增敏剂是使肿瘤细胞对放射治疗更敏感的药物。放射治疗的一个重要局限是实体瘤的细胞变得缺氧。实体瘤可超出其血液供应，从而导致已知为缺氧的低氧状态。氧气是强效放射增敏剂，从而通过形成破坏DNA的自由基来增强给定剂量辐射的效果。低氧环境中的肿瘤细胞对于辐射破坏的耐受性可能比正常氧气环境中的肿瘤细胞大两至三倍。克服此问题的尝试包括使用高压氧气瓶、携带更多氧气的血液替代品、低氧细胞放射增敏剂诸如米索硝唑和甲硝唑、以及低氧细胞毒素诸如替拉扎明。另一种方法涉及使用氧气扩散增强化合物诸如反式藏红花酸钠，以重新氧化低氧肿瘤组织。在插管1220上具有偏置构型，可实现较大的管腔和较大直径的导丝，而无需厚壁插管。偏置构型的另一个益处是插管可围绕已锚固在靶组织中的导丝的轴旋转。因此，可治疗较大部位或多个部位。图12C示出插管1240的远侧端部，其中导丝管腔1245居中放置在插管1240内。管腔1250，1251和1252可用于将治疗剂递送至靠近靶组织的三个不同部位。在一个实施方案中，可将两种或更多种治疗剂同时递送至靶组织。这可通过将管腔构造成使得每个管腔流体联接到位于插管(未示出)近侧端部处的不同治疗剂源而实现。例如，一个管腔1250可用作递送第一治疗剂的通道，并且管腔1251可用作递送第二治疗剂的通道。第三管腔1252可用于递送放射增敏剂以增强任何后续的放射治疗，或递送射线不可透的流体，以确认插管靠近靶组织的放置。在一个实施方案中，三个管腔可用于其他功能，诸如递送药剂、抽吸流体或活检装置的槽。图12D示出用于从插管的侧壁1270递送化学治疗剂或生物制剂的插管1260。在一个实施方案中，插管1260仅具有用于导丝(未示出)的管腔1265。治疗剂溶液被阻止离开插管的尖端，并且必须通过位于插管1260的远侧部分处的多个小槽或孔1285退出。这些孔或槽与插管(未示出)内的管腔流体连通，插管与位于插管(未示出)近侧端部处的治疗剂源流体连通。图12E示出具有单个用于导丝(未示出)的管腔1291的插管1290。其还包括三个用于递送治疗剂的管腔1292，1293和1294，并且每个管腔与导丝管腔1291偏置不同的距离。

图14示出插管1400的远侧端部，该插管具有用于带锚固装置的导丝的管腔1405、光源1410、相机1415和工作槽1420。这样将光源和相机结合到插管允许胸外科医生或普外科医生实际看到治疗剂至可能无法手术的组织的递送情况，或递送治疗至无法通过直接观察看见或刚刚被摧毁的组织的递送情况。

在一个实施方案中，该系统用于将放射性植入物或源放置在肿瘤本身中或附近，从而向肿瘤给予治疗辐射剂量，同时减少暴露在周围健康组织中的辐射。放射性植入物可为种子或丸粒的形式，并且可选自常规近距放射治疗中使用的典型近距放射治疗源。如图6A所示，插管600具有用于导丝610的小直径管腔605和用于近距放射治疗植入物620的较大直径管腔615，该插管滑动接合已跨患者体腔的体壁625放置的导丝610。在一个实施方案中，插管的近侧端部630具有至管腔615的开口。图6C示出插管600的近侧端部630的剖视图。周边围绕凸缘645定位。在一个实施方案中，至管腔615的开口足够大，以允许轻松放置至少一个放射性植入物620。放射性植入物620一旦位于插管600上的管腔615中，即可朝向插管600的远侧端部635推进并最终进入靶组织。在一个实施方案中，管腔615的直径在0.1mm-10mm之间。放射性植入物620可随后通过尺寸被设定成装配到插管的管腔615中的推杆650推出管腔615。图6B示出本发明的实施方案，其中插管600也可围绕导丝610旋转，从而允许将放射性植入物620放置在靠近靶组织655的不同点和深度。

图7A-B示出使用用于递送放射性植入物705或近距放射治疗的系统和方法。导丝715已跨体壁725放置，使得导丝715的锚固部分730靠近靶组织710。插管700已通过使用导丝管腔740滑动地接合导丝715。如图7A所示，可在插管管腔中放置多个放射性植入物。图7A中还示出了推杆770，该推杆滑动接合插管700的管腔765并且可用于将植入物705推入到靶组织710中。图7B为插管700的近侧端部760的图示。如果需要或必要，近侧端部具有凸缘780以帮助插管700旋转。可使用该系统将放射性植入物705放置在靶组织710的内部或附近。如果一个或多个植入物705留在患者体内，其对于靶组织710的剂量将在较长时间段内扩散，从而有希望优先杀死植入物705附近的任何癌细胞。这就是低剂量近距放射治疗(LDR)。近距放射治疗的剂量率是指递送至周围介质的辐射水平或“强度”，并且以格雷/小时(Gy/h)为单位。低剂量率(LDR)近距放射治疗涉及植入以最高2格雷/小时的速率发射辐射的辐射源。在用于LDR近距放射治疗的植入物中采用的合适同位素为碘(I)-125和钯(Pd)-103。采用LDR近距放射治疗时，辐射在一天至七天内以连续速率递送。将植入物705放置在靶组织710中之后，可随后从患者中移除导丝715和插管700。

除LDR近距放射治疗之外，可使用较高剂量率(HDR)的近距放射治疗。在这种技术中，植入物以高得多的剂量率将辐射递送至靶组织。在高剂量率(HDR)近距放射治疗中，剂量递送的速率通常超过12Gy/hr。用于HDR近距放射治疗的合适同位素为铱(Ir)-192，其提供比碘(I)-125和钯(Pd)-103更高的辐射剂量。在一个实施方案中，系统针对各种持续时间来将Ir-192植入物递送至靶组织内。总辐射时间可能仅为5分钟-10分钟。例如，对于前列腺癌，高剂量近距放射治疗(HDR)通常以810Gy(或更大)分之2(或更大)递送，治疗之间的时间为6-24小时。在本发明的系统采用HDR近距放射治疗的情况下，该插管的近侧端部连接到HDR“后加载机”。该机器在线材的端部处包含单个高度放射性的铱植入物。在计算机控制下来将植入物推入到插管中。该计算机控制植入物在插管内保持多长时间(驻留时间)，以及植入物应沿插管的何处暂停，以释放其辐射(驻留位置)。将所需剂量的辐射递送至靶组织之后，从患者身上移除插管、放射性植入物和导丝。

在一个实施方案中，本发明的系统可用于实现靶组织电穿孔。该术语电穿孔广泛用于代表伴随有电脉冲引起的较大跨膜电压的显著现象。该电穿孔为短时施加至活细胞和组织的受控直流(DC)电脉冲的应用。脉冲引发导致细胞膜可逆分解的跨膜电势。这种动作导致细胞膜渗透或“形成孔”，这允许小分子(诸如染料、寡核苷酸或肽)和大分子(诸如蛋白质、DNA和RNA)被引入到细胞中。在该过程中，该分子的细胞摄取持续直到孔闭合，这可为数毫秒至数分钟。利用超短脉冲但非常强的电场，在形成细胞膜的磷脂双层中诱发出纳米孔。据信随着所施加的电场增强，磷脂头部基团的扰动更大，这继而增大填充有水的孔的数量。

在可逆电穿孔(RE)中，发生由纳米孔诱发的一定程度的损伤并且细胞可存活。可逆电穿孔示于图8中，其中细胞800暴露于可暂时破坏细胞膜805在足够有效时间段内稳定性的电场E。在该时间段内，膜805对于周围介质中存在的外源分子810具有高度可透过性。可随后将分子诸如化学治疗剂或抗肿瘤剂递送到肿瘤细胞中。该过程对于组织培养细胞尤其是哺乳动物细胞中的外来基因的引入也是高度有效的。关闭电场E后，膜805中的孔815重新封闭，从而将药物810包封到内部。电穿孔的医疗应用包括例如局部引入细胞内胞毒药物诸如博莱霉素。电穿孔过程的优化涉及若干个因素。选择波形、确定场强和调整脉冲长度只是几个关键变量。在优化中起着重要作用的其他参数包括细胞直径、DNA浓度、温度和电穿孔缓冲液。

图9A-B示出本发明系统的一个实施方案，其中两个或更多个电极905存在于插管900的远侧端部910上。电极由导电金属诸如医用级不锈钢制成，并且包括导电部分(例如，医用级不锈钢)并且被构造成电联接到能量源。一旦将电极定位到靶组织中或靠近靶组织时，便将激励电势施加至电极以形成电场，靶组织被暴露于该电场。激励电势(以及所得的电场)可通过多个参数来表征，诸如频率、振幅、脉冲宽度(脉冲或脉冲长度的持续时间)和/或极性。取决于诊断或要施用的治疗处理，特定电极可被构造为阳极(+)或阴极(-)或者可包括多个电极，其中至少一个电极被构造为阳极(+)并且至少一个其他电极被构造为阴极(-)。不管初始极性构型如何，电极的极性可通过对能量源输出的极性进行逆转来加以逆转。

在图9A中示出的一个实施方案中，插管910的远侧端部具有两个彼此相距D_e的电极905。电极905之间存在多个孔940，这些孔在插管的内部之间连通并与插管900的主管腔960连通。插管900具有用于导丝950的管腔945和将插管900的近侧端部980与位于电极905之间的孔940连通的主管腔960。导丝管腔945的中心与主管腔的中心隔开距离D_L。在一个实施方案中，在图9B中示出的插管980的近侧端部具有通过至少两条导电线935将位于插管900的远侧端部上的相等数量电极连通至插管900的远侧端部910处的电极905的一条或多条绝缘导电引线930。因此，每个电极905经由引线930连接到能量源诸如DC波形发生器，该发生器能够将电压施加到靠近插管900的远侧端部910的组织。在一个实施方案中，发生器为电穿孔器，诸如方波电穿孔器(BTX，Harvard Apparatus)，以有利于电穿孔。系统还可包括具有激活开关的手件和电联接到激活开关和电极的能量源诸如电波形发生器。治疗采用的电场强度可在0.1kV/cm-50kV/cm内变化，这取决于组织和所涉及的特异性组织的尺寸和几何结构。在一个实施方案中，在电极905之间施加的电压为至少一个持续时间为1微秒(μsec)-10,000微秒(μsec)的脉冲，这取决于组织类型、组织尺寸和几何结构等。如果必要，电场强度可在治疗过程中变化。胞毒剂例如化学治疗剂和其所溶于的缓冲液也可能影响对脉冲宽度的选择和所选择的电压的振幅。电压和脉冲宽度使得系统能够在靶组织附近或内部诱发可逆电穿孔。

图9C示出可用于系统和方法的插管901的一个实施方案，其中多个电极908被设置在插管901的远侧端部921的表面902上。用于导丝的管腔903居中设置在插管901的远侧端部921的尖端处。插管901的近侧端部906示于图9D中并且具有电联接到插管901的远侧端部921处的电极908的至少两条绝缘导电引线911和912。如图9C所示，电极908可为交替带正电和带负电的，从而得到双极构型。在一个实施方案中，也可被称为有源电极的电极908可全部相同，并且存在相反充电的电极作为接地垫或作为位于患者皮肤表面上的返回电极即单极构型。

图10示出本发明的通过使用方法和系统来治疗体腔1075内的靶组织1070的系统的一个实施方案。电极1005(负极)和1006(正极)之间的孔1020的放置对于靶组织1070的可逆电穿孔尤其有用，并且可穿过主管腔1060和已在导丝1025的上方推进的插管1000的孔1020来从治疗剂1090的源递送化学治疗剂。电极经由从电极1005和1006延伸的绝缘线引线1035而被联接到常规能量源，诸如发生器和电穿孔器1095。在本方法的一个实施方案中，在施加电场之前递送流体。在另一个实施方案中，在施加电场时递送流体。在一个实施方案中，在施加电场之后递送流体。可使用各种频率、振幅和波形，以用于优化化学治疗剂或生物制剂的电穿孔。可沿插管的长度放置多个电极，并且插管可为直的、弯曲的或圆形的。

在一个实施方案中，电压和脉冲宽度使得系统能够对靠近插管的远侧端部的组织诱发不可逆电穿孔。不可逆电穿孔(IRE，或非热性不可逆电穿孔NTIRE)使用超短但非常强的电场，以在细胞膜中形成破坏细胞稳态的永久性纳米孔。在不可逆电穿孔(IRE)中，健康细胞和癌细胞两者受到不可逆的损伤。所导致的细胞死亡由细胞凋亡而非坏死引起。这与所有其他基于热或辐射的消融技术不同。尽管IRE消融方法被公认为是细胞凋亡，但一些发现看起来与纯粹的凋亡细胞死亡相矛盾，使得由IRE导致的细胞死亡的确切过程不明确。IRE的主要用途是在其中细胞外基质、血液流动和神经的精度和保留都非常重要的区域中进行肿瘤消融。

IRE治疗场的几何结构是实时计算的，并且可受到用户的影响。根据所用的治疗场和电极数，由IRE启用的非热性消融通常耗时1分钟至10分钟。在各种实施方案中，可根据能量源可能提供的如下参数来表征一系列电脉冲。能量源可被构造成以约1Hz至约10000Hz范围内的频率、约±100伏特至约±3000伏特直流电压(VDC)范围内的振幅和约1μsec至约100毫秒(msec)范围内的脉冲长度(例如，脉冲宽度、脉冲持续时间)来产生直流(DC)电脉冲。联接到电极的电势的极性可在电消融治疗期间反向。例如，直流电脉冲初始可具有正极性和在约+100至约+3000VDC范围内的振幅。随后，DC电脉冲的极性可反向，使得振幅在约-100至约-3000VDC的范围内。在一个实施方案中，可利用约10Hz至约100Hz的频率、约+700至约+1500VDC范围内的振幅和约10μs至约50μs的脉冲长度的适于诱发不可逆电穿孔的DC脉冲来电消融靶组织中的不期望的细胞。基于在治疗的组织和该组织的几何结构来改变这些参数对于电穿孔领域的技术人员是已知的。由该系统提供的非热性消融可治疗先前外科医生认为无法手术的肿瘤床。例如，前列腺癌在很多情况下位于可能因热处理或放射治疗引发永久性损伤的敏感区域附近。外科方法的适用性通常受到可触及性和精度的限制，它们具有较长的愈合时间以及高频率的副作用。使用IRE时，有可能在治疗场中包括尿道、膀胱、直肠和神经血管束并且不引发永久性损伤。此外，本方法和系统可尤其可用于无法手术的胰腺癌的治疗。

图11A和图11B中示出了本发明系统的单极构型。插管在该电极的远侧尖端附近放置单个有源电极1190。在一个实施方案中，有源电极1190为带形并具有延伸至插管近侧端部的导电引线1192，其中该引线可在该处进一步联接到能量源。要接通电路，为接地垫(未示出)形式的返回电极位于患者身体表面上的远侧部位并返回至能量源。在单极构型中，有源电极1190经由插管近侧端部上的电导体1192连接，该插管进一步连接到DC波形发生器诸如电穿孔器。如图11A所示，插管1100在导丝1180上被导向。在导丝上方将插管进一步推进到靶组织中之后，单个电极1190位于靶组织1150的附近，如图11B所示。成像对于放置至关重要，并且可通过超声、磁共振成像或计算机断层摄影术(即CT)实现。单个电极1190可为插管1100上的带型构型或网型构型。在一个实施方案中，插管1100具有多个相同带电的电极，这些电极全部连接到插管近侧端部处的单个毂部。一个或多个电极可卷曲在插管表面上，粘在插管上，或沿插管长度在一个或多个部位处模制到插管上。

当图11A-B中所示的插管联接到电波形发生器诸如电穿孔器时，其可用于可逆或不可逆电穿孔。如果图11A-B中所示的插管另选地联接到能量源诸如射频(RF)发生器，其可用于经由单极射频消融在靶组织中或附近执行组织射频消融。射频消融采用高频交流(在350kHz-500kHz的范围内)产生的热量来消融组织。类似地，如果射频发生器用作能量源，则图9A-D中示出的插管上的电极构型可用于双极射频消融。任一系统还可包括具有激活开关的手件和电联接到激活开关和电极的能量源诸如电波形发生器。图12A—C、图12E或图14中示出的插管的任一主管腔(即，不是由导丝使用的管腔)可用于递送独立联接到射频发生器的直针形电极或“伞形”或分布式电极。

图15示出通过插管1500递送射频能，该插管已使用本发明的系统在已锚固到体壁1520下方的器官1515内的靶组织1510中的导丝1505的上方推进。放置在靶组织内的电极1525为单极性伞形电极，而相反极性的电极作为患者身体1520的表面上的接地垫1530存在。电极1525和1530两者联接到能量源1540，诸如常规射频发生器。因此，系统诸如RF3000^TM(Boston Scientific)包括200W的发生器和直针形或伞形电极的各种构型，可与本文所示的任一射频递送插管一起使用。作为另外一种选择，可使用系统诸如由内部冷却的电极和200W，480kHz的发生器构成的Cool-tip RF系统(Radionics，Burlington，MA)。电极被引入插管1500的近侧端部，然后推进穿过插管1500，直到电极在靶组织内或靠近靶组织。插管1500在已通过本文所公开的导丝和方法方式定位在靶组织上之后能够将电极直接递送至靶组织。

类似地，可将其他基于常规能量的治疗模式引入穿过图12A-C、图12E或图14中所示的插管的管腔。例如，可将微波天线推进穿过图12A-C、图12E或图14中的各种导丝已定位的插管的管腔，以将微波能递送至靶组织。可将微波能递送穿过组织和温度呈现高射频阻抗的组织。这使得微波能较不易受到初始射频阻抗、灌注和温度升高的影响。在一个实施方案中，可将联接到超声发生器的压电换能器推进穿过图12A-C、图12E或图14中的导丝已定位的插管的管腔，以将高强度聚焦超声(HIFU)递送至靶组织。

以下实施例旨在说明本发明的原理和实施，而非限制本发明。

实施例

怀疑患有代谢紊乱的患者由他们的医生指导，对其腹腔进行超声或CT成像。例如，通过使用具有16个检测器的扫描仪(Siemens Sensation；Siemens Medical Systems，Erlangen，Germany)和以下技术参数来获得合适的CT扫描：16区段螺旋采集模式、0.75mm检测器孔、0.5秒旋转时间、3.6厘米/秒的工作台速度、1.5的光束节距、120kVp、以及130mA。在胰腺内发现2cm的可疑块。外科医生认为该肿瘤是不可切除的，并且经确定包括化学疗法和射频消融的新的辅助治疗对于该患者是最佳治疗方案，因为其可缩小肿瘤并消融残余物，从而避免外科手术。外科医生选择使用本发明的系统，而不是将患者暴露于全身性化学治疗中。

外科医生使用CT扫描作为指导，规划进入通道，完成无菌备皮，并在叠置的腹壁中放置局部麻醉剂。根据患者和外科医生的意愿，患者可接受清醒镇静或全身麻醉。植入定位线材需要在成像系统的引导下将针插入组织块中。可使用其他内窥镜式工具以便于露出胰腺。此类工具可包括吹入剂、内窥镜以及各种需要用来切碎可能需要被清理出针路径的任何组织的外科工具。针利用其尖端而被定位在靠近靶组织即肿瘤的所选择的位置处。一旦针保持在适当位置，导丝便延伸穿过针并穿出尖端，使得导丝的锚固部分靠近肿瘤。该锚固步骤辅以术中成像诸如超声，并在看到导丝的锚固部分处于所需部位时被确认。然后，从靶组织移除针，并且锚固导丝保留在肿瘤附近。现在可唤醒患者。

具有用于导丝的管腔和至少一个用于治疗剂的其他管腔的插管的近侧端部随后经由鲁尔锁定配件而被联接到常规化学治疗剂的源，该治疗剂例如选自吉西他滨5-氟尿嘧啶(5-FU)、伊立替康奥沙利铂白蛋白结合型紫杉醇卡培他滨顺铂、紫杉醇和多西他赛治疗剂随后被允许进入插管，直到观察到一些治疗剂离开插管的远侧端部。在该时间点，插管中已装填化学治疗剂，并关掉插管与治疗剂源之间的阀或鲁尔锁定配件。外科医生使用无菌技术在导丝上方推进插管的远侧端部，直到经由成像观察到插管靠近肿瘤。可以通过插管与化学治疗剂源之间的阀或鲁尔锁定配件的方式以预定速率来将化学治疗剂递送至肿瘤和周围组织。该速率可在0.01ml-10ml/小时内变化，这取决于所选择的化学治疗剂、化学治疗剂的浓度、以及外科医生认为最适合患者的速率。如果系统基于无源重力式递送，则调节流速的方式可能涉及调节治疗剂源或阀的高度。作为另外一种选择，外科医生可选择在治疗剂源与插管之间使用常规蠕动泵以精确控制流动。将所需剂量的化学治疗剂递送至患者之后，外科医生可决定是否需要移除导丝或是否将另一个循环的治疗剂递送至靶组织。在任一种情况下，预期一部分治疗剂将被肿瘤细胞吸收，并且一部分治疗剂将被正常细胞吸收，并且一部分治疗剂将被靠近靶组织的淋巴血管组织吸收。该后一种效应即被局部淋巴血管吸收在插管未直接放置在血管或动脉的管腔内的情况下将自发发生，并且可用于杀死已进入局部淋巴血管系统的肿瘤细胞，从而使靶组织以及可能迁移到局部淋巴结的肿瘤细胞流出。作为另外一种选择，外科医生可选择在递送化学治疗剂之后数天利用射频消融来治疗靶组织。在该时间期间，可将导丝的近侧端部用抗微生物的敷料以无菌方式固定到患者皮肤。在两天之后，移除敷料，使得可再次触及导丝。使用本发明的插管，该插管能够经由单极方法来将射频能递送至靶组织，即返回电极位于固定到距离手术部位(例如，患者的大腿)一定距离的患者皮肤的接地垫上。在其远侧端部上具有有源电极的插管随后在仍然位于患者胰腺内适当位置的导丝上方推进。然后将合适剂量的射频能递送至靶组织，并从患者中移除插管和接地垫。外科医生随后使用适当的成像模式以无菌方式推进用于将锚固导丝再次放回导丝上方的针。外科医生随后推进针，直到导丝的锚固部分完全位于针的管腔内。然后通过牵拉导丝穿过针，直到导丝的锚固部分位于针和患者外部，由此从患者中移除导丝。之后缓慢移除针，并清洁患者腹腔上留下的小伤口并用绷带包扎。

本发明的系统和方法具有多个优点和有益效果。优点和有益效果包括但不限于能够将治疗剂直接局部递送至靶组织诸如肿瘤，同时限制治疗剂全身性分布。这使得较高剂量能够被递送至靶组织，同时减少全身性副作用。此外，锚固靶组织中的导丝同时在导丝上方推进或移除插管的能力使得能够在较长时间段内重复施用治疗剂。这样，由于将需要较少的针穿刺而对患者造成较少疼痛，并且由于肿瘤已通过导丝锚固在内而需要较少的成像费用。此外，仅通过更改插管类型例如使用本发明的插管递送化学治疗然后使用本发明的另一个插管将放射性植入物递送至靶组织附近便可将多于一种治疗模式直接施用于靶组织。本发明系统的另一个有益效果是能够将药剂诸如放射增敏剂带至靶组织诸如肿瘤。放射增敏剂增强后续放射治疗的功效。本系统的另一个有效效果是将化学治疗剂或生物制剂递送至肿瘤附近。这些药剂可能被淋巴系统以及肿瘤吸收。因此，提供了杀死淋巴管和淋巴结内肿瘤细胞的方式。

虽然本发明已通过其详细实施方案得到了显示和描述，但本领域的技术人员将会理解，在不脱离受权利要求书保护的本发明的实质和范围的前提下，可以对本发明进行形式上和细节上的各种更改。

Claims (21)

1.一种将治疗剂递送至靶组织的方法，所述方法包括：

经由成像模式来识别靶组织；

提供具有远侧端部和近侧端部以及管腔的针；

将所述针插入到患者体内，使得其远侧端部靠近所述靶组织；

将具有近侧端部和远侧端部的导丝插入穿过所述针的所述管腔；

在所述管腔中推进所述导丝，使得其远侧端部被定位成靠近所述靶组织；

从所述患者体内移除所述针；

提供具有近侧端部和远侧端部以及至少两个管腔的插管；

将所述导丝的所述近侧端部插入到所述插管的所述管腔中的一个管腔中并在所述导丝上推进所述插管，直到所述插管的所述远侧端部靠近所述靶组织；

在所述插管的所述近侧端部上将所述管腔中的一个管腔联接到治疗剂的源；以及，

将所述治疗剂递送至所述靶组织。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述成像模式选自由以下项组成的组：计算机断层摄影术、磁共振成像、正电子发射断层显像、荧光照相、超声、放射免疫闪烁法、射线照相术、间接可视化和直接可视化。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗剂为化学治疗剂、生物制剂、染料、放射性植入物、抗微生物剂、抗生素、类固醇、NSAIDS、止痛药、鸦片剂、麻醉剂、血管内皮细胞生长因子抑制剂、单克隆抗体、生长因子、染料、乙醇、放射增敏剂、或具有高于37℃的温度的流体。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述生物制剂选自由以下项组成的组：单克隆抗体、免疫缀合物、细胞因子、溶瘤病毒、疫苗、或遗传物质。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗剂为选自由以下项组成的组的能量源：射频能、直流能、微波能、和高强度聚焦超声。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述插管还包括被设置在所述插管的所述壁内或所述插管的所述表面上的至少一个电极，所述电极联接到能量源。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述能量源选自由以下项组成的组：单极射频能、双极射频能、直流能、或电穿孔器。

8.根据权利要求1所述的方法，其中所述插管还包括光源和相机。

9.一种将治疗剂递送至靶组织的系统，所述系统包括：

具有远侧端部和近侧端部以及在所述近侧端部和所述远侧端部之间连通的管腔的针；

具有近侧端部和远侧端部并且具有小于所述针管腔的所述直径的直径的导丝，所述导丝还具有位于其远侧端部上的锚固装置；

具有两个或更多个管腔的插管，所述管腔中的至少一个管腔具有大于所述导丝的所述直径的直径；和，

治疗剂的源。

10.根据权利要求9所述的系统，其中所述插管还包括被设置在所述插管的所述壁内或所述插管的所述表面上的至少一个电极，所述电极联接到能量源。

11.根据权利要求10所述的系统，其中所述能量源选自由以下项组成的组：单极射频能、双极射频能、直流能、或电穿孔器。

12.根据权利要求9所述的系统，其中所述插管还包括光源和相机。

13.根据权利要求9所述的系统，其中所述治疗剂为化学治疗剂、生物制剂、染料、乙醇、放射增敏剂、放射性植入物、或具有高于40℃或低于-20℃的温度的流体。

14.根据权利要求13所述的系统，其中所述生物制剂选自由以下项组成的组：单克隆抗体、免疫缀合物、细胞因子、溶瘤病毒、疫苗、或遗传物质。

15.根据权利要求9所述的系统，其中所述治疗剂为选自由以下项组成的组的能量源：射频能、直流能、微波能、和高强度聚焦超声。

16.根据权利要求9所述的系统，其中所述导丝的所述远侧端部由镍钛诺构成。

17.根据权利要求9所述的系统，其中所述导丝的所述远侧端部在位于所述针的所述管腔内时具有第一构型，以及在位于所述针的所述管腔外时具有第二构型。

18.根据权利要求17所述的系统，其中所述第二构型选自由以下项组成的组：环、钩、半圆、多边形、辫子、叉形、拴扣、闭环、箭头、或倒钩箭头。

19.一种治疗淋巴组织中的肿瘤细胞的方法，所述方法包括：

经由成像模式来识别肿瘤；

提供具有远侧端部和近侧端部以及管腔的针；

将所述针插入到患者体内，使得其远侧端部靠近肿瘤；

将具有近侧端部和远侧端部的导丝插入穿过所述针的所述管腔；

在所述管腔中推进所述导丝，使得其远侧端部被定位成靠近所述肿瘤；

从所述患者体内移除所述针；

提供具有近侧端部和远侧端部以及至少两个管腔的插管；

将所述导丝的所述近侧端部插入到所述插管的所述管腔中的一个管腔中并在所述导丝上推进所述插管，直到所述插管的所述远侧端部靠近所述肿瘤但不在血管内；

在所述插管的所述近侧端部上将所述管腔中的一个管腔联接到治疗剂的源；以及，

将所述治疗剂递送至所述靶组织，以便使得局部淋巴管能够吸收所述治疗剂。

20.根据权利要求9所述的系统，还包括蠕动泵。

21.根据权利要求19所述的系统，还包括蠕动泵。