CN107056803A - 合成普拉格雷的中间体及其制备方法和合成普拉格雷的方法 - Google Patents

合成普拉格雷的中间体及其制备方法和合成普拉格雷的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成普拉格雷的中间体，及其制备方法，和利用该中间体合成普拉格雷的方法。本发明通过在氧化剂的作用下，环丙基‑2‑氟苄基酮与不同的氯源化合物反应得到中间体，与2‑氧代‑2,4,5,6,7,7a‑六氢噻吩并[3,2‑c]吡啶盐酸盐缩合再通过乙酰化生成普拉格雷，合成路线简单、成本低廉、操作方便。

Description

合成普拉格雷的中间体及其制备方法和合成普拉格雷的方法
技术领域
本发明涉及药物技术领域，尤其是一种合成普拉格雷的中间体，及其制备方法，利用该中间体合成普拉格雷的方法。
背景技术
普拉格雷(Prasugal)，其中文的化学名为2-[2-(乙酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，CAS号为150322-43-3。普拉格雷是新一代强效噻蒽并吡啶类抗血小板药，其结构式为：
目前的合成路线包括以环丙基-2-氟苄基酮为原料，与液溴反应得到α-环丙羰基-2-氟苄溴，再与2-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐或对甲苯磺酸盐反应，生成5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶后，再经乙酸酐乙酰化可制得。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提出一种合成普拉格雷的中间体，使得普拉格雷的合成成本更低廉，操作更方便，更符合绿色化学的要求。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：一种合成普拉格雷的中间体，该中间体的化学结构式为：
一种如上所述合成普拉格雷的中间体制备方法，包括以下过程：在氧化剂的作用下，环丙基-2-氟苄基酮与不同的氯源化合物反应。
进一步地，所述氯源化合物为氯化铁、氯化锌、氯化铝、氯化镁、氯化锡、六水合三氯化铁或氯化亚铁。
进一步地，所述氧化剂为二醋酸碘苯、二三氟醋酸碘苯、高碘酸钠或间氯过氧苯甲酸。
一种采用如上所述中间体来合成普拉格雷的方法，包括以下步骤：
⑴、在碱和添加剂的作用下，将该中间体与2-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐反应转化成
⑵、在碱的作用下，步骤⑴制得的产品与乙酸酐反应生成普拉格雷。
进一步地，步骤⑴中，所述碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、吡啶、吡啶衍生物、二异丙基乙二胺、磷酸钾、氢氧化钾或氢氧化钠。
进一步地，步骤⑴中，所述添加剂为分子筛或无水硫酸钠。
进一步地，所述分子筛包括和分子筛。
进一步地，步骤⑵中，所述碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、吡啶、吡啶衍生物、二异丙基乙二胺、磷酸钾、氢氧化钾或氢氧化钠。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：通过在氧化剂的作用下，环丙基-2-氟苄基酮与不同的氯源反应得到结构中间体，再与2-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐缩合再通过乙酰化生成普拉格雷，合成路线简单、成本低廉、操作方便。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细描述，本部分的描述仅是示范性和解释性，不应对本发明的保护范围有任何的限制作用。
一种合成普拉格雷的方法，包括如下步骤：
(a)、在氧化剂的作用下，不同的氯源化合物与环丙基-2-氟苄基酮反应，反应温度的区间为0℃到100℃，生成一种合成普瑞格雷的中间体化合物：
其中，氧化剂为二醋酸碘苯、二三氟醋酸碘苯、高碘酸钠、间氯过氧苯甲酸等；氯源化合物为氯化铁、氯化锌、氯化铝、氯化镁、氯化锡、六水合三氯化铁、氯化亚铁等；
上述反应是在溶剂中进行，所使用的溶剂为乙腈、乙酸乙酯、醋酸等以及提及溶剂的混合物(如乙酸乙酯与醋酸混合溶剂或乙酸乙酯与乙腈混合溶剂等)。
(2)、在碱和添加剂的作用下，将上述的中间体化合物与2-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐发生取代反应，反应温度为0℃到100℃，生成
其中，该取代反应采用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二甲亚砜、甲苯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇等；
添加剂为不同规格的分子筛(包括但不限于分子筛等)以及无水硫酸钠等；
所使用的碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、吡啶、吡啶衍生物、二异丙基乙二胺、磷酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠等。
(3)、与乙酸酐反应，反应温度为0℃到100℃，得到普拉格雷。
其中，该步骤中所采用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、氯仿、二氯甲烷等。所使用的碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、吡啶、吡啶衍生物、二异丙基乙二胺、磷酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠等。
实施例1
氩气保护下，向100mL圆底烧瓶中加入AcOH(60mL)以及环丙基-2-氟苄基酮化合物A(12mmol,2.14g),FeCl3·6H2O(24mmol,6.4g)，PhI(OAc)2，(14.4mmol,，4.64g)，40℃加热反应12h。乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗2遍，饱和食盐水洗2遍，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后层析柱纯化得产物B：α-环丙羰基-2-氟苄氯(黄色透明液体,2.02g,79％)。
产物B的检测结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.46-7.42(m,1H),7.37-7.34(m,1H),7.22-7.17(m,1H),7.14-7.09(m,1H),5.88(s,1H),2.14-2.07(m,1H),1.20-1.09(m,2H),1.02-0.88(m,2H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):201.4,160.1(d,J＝248Hz),131.1(d,J＝9Hz),125.0(d,J＝4Hz),123.6(d,J＝13Hz),116.0(d,J＝22Hz),59.4(d,J＝3Hz),18.59,12.7(d,J＝5Hz)；MS(EI)m/z(％):212(1),143(11),107(12),69(100).
2.取反应管，转子，导气头于烘箱充分烘干，干燥器中冷却。于氩气保护下将CH3CN(1mL)与分子筛室温下搅拌10min。于氩气保护下依次加入物质C：(0.14mmol,27.5mmol),Na2CO3(0.29mmol,31.0mg),最后缓慢加入α-环丙羰基-2-氟苄氯(0.117mmol,25.0mg,20ul),60℃加热反应12h(回流冷凝管)。将溶剂旋干后直接层析柱，得到白色固体产物D(20.2mg，产率52％。)
产物D的检测结果为：
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.41-7.29(m,2H),7.23-7.13(m,2H),6.06-6.04(d,1H),4.88-4.85(d,1H),4.13-4.06(m,1H),3.99-3.90(m,1H),3.14-3.05(m,1H),2.87-2.83(d,1H),2.57-2.49(m,1H),2.41-2.31(m,1H),2.15-2.05(m,1H),1.98-1.87(m,1H),1.06-1.05(m,2H),0.93-0.83(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):207.0,206.8,198.7,198.6,167.8,167.5,161.3(d,J＝246Hz),130.8,130.8,130.4,(t,J＝8Hz),126.6,126.5,124.5,MS(EI)m/z(％):331(1),262(100),109(71).
3.氩气保护下，将产物D(0.226mmol,75mg),乙酸酐(0.34mmol,34.7mg)溶于DMF(2.0mL)溶液中，冷却至0℃，缓慢加入三乙胺，室温反应1h，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗2遍，饱和食盐水洗2遍，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂后层析柱提纯得到普瑞格雷(白色固体，59.2mg,产率70％)。
对产物普瑞格雷(Prasugal)进行检测，结果如下：
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.50-7.44(m,1H),7.36-7.28(m,1H),7.19-7.08(m,2H),6.26(s,1H),4.83(s,1H),3.58-3.45(m,2H),2.92-2.87(1H),2.81-2.73(m,3H),2.26(1H),1.07-1.00(m,2H),0.88-0.81(m,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):207.8,167.9,161.4(d,J＝245Hz),149.6,130.7(d,J＝3Hz),130.0(d,J＝8.3Hz),129.5,125.9,124.5,(d,J＝3.8Hz),122.1(d,J＝14.3Hz),116.0(d,J＝22.5Hz),112.1,71.7,50.6,48.6,25.1,20.8,18.5,12.2,11.6；MS(EI)m/z(％):373(1),304(100),109(51)。
实施例2
氩气保护下，向10mL圆底烧瓶中加入醋酸(1mL)以及环丙基-2-氟苄基酮化合物A(0.2mmol,35.6mg),FeCl3·6H2O(0.4mmol,108mg)，二醋酸碘苯(简称为PhI(OAc)2，PIDA)(0.24mmol,77.3mg)，室温反应12h。乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗3遍，饱和食盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后层析柱纯化得产物B：α-环丙羰基-2-氟苄氯(黄色透明液体,32.7g,77％)。
产物B的检测结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.46-7.42(m,1H),7.37-7.34(m,1H),7.22-7.17(m,1H),7.14-7.09(m,1H),5.88(s,1H),2.14-2.07(m,1H),1.20-1.09(m,2H),1.02-0.88(m,2H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):201.4,160.1(d,J＝248Hz),131.1(d,J＝9Hz),125.0(d,J＝4Hz),123.6(d,J＝13Hz),116.0(d,J＝22Hz),59.4(d,J＝3Hz),18.59,12.7(d,J＝5Hz)；MS(EI)m/z(％):212(1),143(11),107(12),69(100).
实施例3
氩气保护下，向10mL圆底烧瓶中加入乙酸乙酯(1mL)以及环丙基-2-氟苄基酮化合物A(0.2mmol,35.6mg),FeCl3·6H2O(0.4mmol,108mg)，二醋酸碘苯(简称为PhI(OAc)2，PIDA)(0.22mmol,70.8mg)，室温反应12h。乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗2遍，饱和食盐水洗2遍，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后层析柱纯化得产物B：α-环丙羰基-2-氟苄氯(黄色透明液体,29.8mg,70％)。
产物B的检测结果与实施例2相同。
实施例4
氩气保护下，向10mL圆底烧瓶中加入醋酸/乙酸乙酯(1mL,1:1)以及环丙基-2-氟苄基酮化合物A(0.2mmol,35.6mg),FeCl3·6H2O(0.4mmol,108mg)，二醋酸碘苯(简称为PhI(OAc)2，PIDA)(0.24mmol,77.3mg)，室温反应12h。乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗3遍，饱和食盐水洗2遍，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后层析柱纯化得产物B：α-环丙羰基-2-氟苄氯(黄色透明液体,27.7mg,65％)。
产物B的检测结果与实施例2相同。
实施例5
氩气保护下，向10mL圆底烧瓶中加入AcOH(1mL)以及环丙基-2-氟苄基酮化合物A(0.2mmol,35.6mg),AlCl3(0.4mmol,53.4mg)，二醋酸碘苯(简称为PhI(OAc)2，PIDA)(0.24mmol,103.2mg)，室温反应11h。乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗2遍，饱和食盐水洗3遍，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后层析柱纯化得产物B：α-环丙羰基-2-氟苄氯(黄色透明液体,34.0mg,80％)。
产物B的检测结果与实施例2相同。
实施例6
氩气保护下，向10mL圆底烧瓶中加入AcOH(1mL)以及环丙基-2-氟苄基酮化合物A(0.2mmol,35.6mg),FeCl3(0.4mmol,64.9mg)，双(三氟乙酰氧基)碘苯(简称为PhI(OTf)2，PIFA)(0.24mmol,103.2mg)，室温反应12h。乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗3遍，饱和食盐水洗2遍，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后层析柱纯化得产物B：α-环丙羰基-2-氟苄氯(黄色透明液体,24.3mg,57％)。
产物B的检测结果与实施例2相同。
实施例7
氩气保护下，向10mL圆底烧瓶中加入AcOH(1mL)以及环丙基-2-氟苄基酮化合物A(0.2mmol,35.6mg),FeCl3·6H2O(0.4mmol,108mg)，双(三氟乙酰氧基)碘苯(简称为PhI(OTf)2，PIFA)(0.24mmol,103.2mg)，室温反应12h。乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗2遍，饱和食盐水洗2遍，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后层析柱纯化得产物B：α-环丙羰基-2-氟苄氯(黄色透明液体,37.3mg,87％)。
产物B的检测结果与实施例2相同。
实施例8
氩气保护下，向10mL圆底烧瓶中加入AcOH(1mL)以及环丙基-2-氟苄基酮化合物A(0.2mmol,35.6mg),FeCl3·6H2O(0.4mmol,108mg)，间氯过氧苯甲酸(简称为m-CPBA)(0.30mmol,96.6mg)，室温反应18h。乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗2遍，饱和食盐水洗2遍，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后层析柱纯化得产物B：α-环丙羰基-2-氟苄氯(黄色透明液体,25.5mg,60％)。
产物B的检测结果与实施例2相同。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种合成普拉格雷的中间体，其特征在于：该中间体的化学结构式为：
2.一种如权利要求1所述合成普拉格雷的中间体制备方法，包括以下过程：在氧化剂的作用下，环丙基-2-氟苄基酮与不同的氯源化合物反应。
3.如权利要求2所述合成普拉格雷的中间体制备方法，其特征在于：所述氯源化合物为氯化铁、氯化锌、氯化铝、氯化镁、氯化锡、六水合三氯化铁或氯化亚铁。
4.如权利要求2所述合成普拉格雷的中间体制备方法，其特征在于：所述氧化剂为二醋酸碘苯、二三氟醋酸碘苯、高碘酸钠或间氯过氧苯甲酸。
5.一种采用如权利要求1所述中间体来合成普拉格雷的方法，包括以下步骤：
⑴、在碱和添加剂的作用下，将该中间体与2-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐反应转化成
⑵、在碱的作用下，步骤⑴制得的产品与乙酸酐反应生成普拉格雷。
6.如权利要求5所述合成普拉格雷的方法，其特征在于：步骤⑴中，所述碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、吡啶、吡啶衍生物、二异丙基乙二胺、磷酸钾、氢氧化钾或氢氧化钠。
7.如权利要求5所述合成普拉格雷的方法，其特征在于：步骤⑴中，所述添加剂为分子筛或无水硫酸钠。
8.如权利要求7所述合成普拉格雷的方法，其特征在于：所述分子筛包括和分子筛。
9.如权利要求5所述合成普拉格雷的方法，其特征在于：步骤⑵中，所述碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、吡啶、吡啶衍生物、二异丙基乙二胺、磷酸钾、氢氧化钾或氢氧化钠。
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