CN107056702B - 一种吖啶酮二醚类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
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Abstract

本发明属于医药技术领域,具体为一种吖啶酮二醚类衍生物及其制备方法和用途。本发明的化合物为吖啶酮二醚类衍生物，还包括其药用盐，其多晶或共晶，其同样生物功能的前体和衍生物。本发明还包括其制备方法，以及含有一个或多个此类化合物的组合物在治疗阿尔茨海默病等相关药物中的应用。药理实验结果表明，该类化合物是一种BACE1抑制剂，具有显著抑制Aß40及Aß42活性，可用于制备治疗和预防阿尔茨海默病药物。

Description

一种吖啶酮二醚类衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属医药技术领域，具体涉及一种吖啶酮二醚类衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD),俗称老年痴呆,是一种进行性发展的中枢神经系统退行性疾病,临床表现为认知障碍和记忆功能不断衰退,最终丧失日常生活自理能力,导致病人死亡。目前，临床上抗AD药物仅有5种:加兰他敏、利斯的明、多奈哌齐、美金刚和他克林,但这些药物只可暂时性缓解AD症状,并不能阻止病情的进行性发展。由于AD治疗用药的巨大市场潜力,世界各大制药公司及研究机构纷纷投入巨资,试图寻找出攻克AD的药物。自2003年以来,全球虽有300多种候选物进入临床不同试验阶段,但大多数由于效果不显著或不良反应严重而被终止开发,10多来没有一个抗AD药物被FDA批准用于临床。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有良好抑制Aβ活性的吖啶酮二醚类衍生物及其制备方法和应用。
本发明提供的吖啶酮二醚类衍生物，具有如下的结构通式(I)、(II)、或(III)，记为化合物I、化合物II、化合物III：
Figure BDA0001316100510000011
其中，R1选自氢，C1～6直链或支链烷基，C3～7环烷基；
n选自0-5；
R2选自C1～6直链或支链烷基，C3～7环烷基；
R3选自(取代的)哌啶环、(取代的)哌嗪环、(取代的)吗啉环，R5NH；
R4选自(取代的)哌啶环、(取代的)哌嗪环、(取代的)吗啉环，R5NH；
R5选自C1～6直链或支链烷基，C3～7环烷基。
本发明还还包括其药用盐，水合物和溶剂化物，其多晶或共晶，其同样生物功能的前体和衍生物。
本发明还提供上述吖啶酮二醚类衍生物的制备方法，其反应路线如下：
Figure BDA0001316100510000021
式中，X＝Cl、Br、I；
制备的具体操作步骤如下：
(1)将2-卤-4-甲氧基苯甲酸甲酯、间氨基苯甲醚、碱，在金属催化剂，以及有机胺或氨基酸或有机膦配体存在下，于有机溶剂中反应，生成中间体1；
(2)将中间体1在碱存在下，于有机溶剂中反应，酸水调pH至2～3，过滤，水洗，得中间体2；
(3)将中间体2在多聚磷酸作用下关环生成中间体3；
(4)中间体3在碱性条件下与卤代烷反应得到中间体4；
(5)中间体4在三溴化硼或三氯化铝条件下脱甲基得中间体5；
(6)中间体5与卤代烷在碱性条件下缩合，得所需化合物I；
(7)中间体5与化合物A在碱性条件下缩合，得所需化合物II；
(8)中间体5与化合物B在碱性条件下缩合，得所需化合物III。
步骤(1)中，所使用的碱为碱金属的碳酸盐：碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，或有机碱：三乙胺、DBU或DIEPA，所使用的金属催化剂为一价铜：CuBr、CuI、Cu2O，或二价钯：Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2，所使用的有机胺或氨基酸：环己二胺、L-脯氨酸、N,N-二甲基甘氨酸，所使用的有机膦：三苯基膦、三环己基磷、BINAP；有机溶剂为甲苯或DMF；反应温度为80～110℃；反应时间为8～24h；
步骤(2)中，所使用的碱为碱土氢氧化物：氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，有机溶剂为甲醇、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO，其中的单一溶剂，或者为其中几种的混合溶剂；反应温度为50～80℃；反应时间为3-8h；
步骤(3)中，反应温度为80～140℃；
步骤(4)中，所使用的碱为钠氢或钾氢，所使用的有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO，其中的单一溶剂，或者为其中几种的混合溶剂；反应温度为0～50℃；反应时间为8-24h；
步骤(5)中，所使用的三溴化硼或三氯化铝当量为：2-10，所使用的有机溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯，其中的单一溶剂，或者为其中几种的混合溶剂；反应温度为-20℃～40℃；反应时间为8-24h；
步骤(6)中，所使用的碱为碱金属的碳酸盐：碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，或有机碱：三乙胺、DBU或DIEPA，所使用的有机溶剂为C1-C4醇、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO，其中的单一溶剂，或者为其中几种的混合溶剂；反应温度为0～50℃；反应时间为8-24h；
步骤(7)中，所使用的碱为碱金属的碳酸盐：碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，或有机碱：三乙胺、DBU或DIEPA，所使用的有机溶剂为C1-C4醇、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO，其中的单一溶剂，或者为其中几种的混合溶剂；反应温度为0～50℃；反应时间为8-24h；
步骤(8)中，所使用的碱为碱金属的碳酸盐：碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，或有机碱：三乙胺、DBU或DIEPA，所使用的有机溶剂为C1-C4醇、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO，其中的单一溶剂，或者为其中几种的混合溶剂；反应温度为0～50℃；反应时间为8-24h。
本发明制备的化合物结构新颖，具有良好的抑制Aβ40和Aβ42活性。
本发明还涉及一种药物组合物，该组合物含有有效剂量的上述化合物及相关的药用载体；本发明还涉及所述化合物或组合物在制备阿尔茨海默病药物中的应用。
附图说明
图1为实施例中化合物IIb对BACE1的抑制活性结果。
具体实施方式
通过下述实施实例可以更好地理解本发明内容，但是不能限制本发明的内容。
实施例1：中间体1的制备
Figure BDA0001316100510000041
2-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯(245mg,1.0mmol)、间氨基苯甲醚(148mg,1.2mmol,1.2equiv)、碳酸铯(456mg，1.4equiv)、BINAP(50mg,0.08equiv)、Pd(OAc)2(11.2mg,0.05equiv)、甲苯20mL,N2保护下，110℃，反应18h，过滤，回收溶剂、柱层析，得固体165mg，收率57％。H1NMR(400MHz,CDCl3)δ9.69(s,1H),7.92-7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.25-7.29(t,J＝8.0Hz,1H),6.90-6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.83-6.86(dd,J＝2.4,11.2Hz,2H),6.66-6.69(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),6.32-6.35(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.82(s,3H),3.76(s,3H)。
实施例2：中间体3的合成
Figure BDA0001316100510000042
将中间体1(500mg，)、20％NaOH(2mL)加入甲醇(8mL)中，于55℃，反应3.5h，减压回收大部分甲醇后，于冰浴下，残余液用10％HCl调pH至2左右。过滤，滤饼水洗至中性，干燥，无需分离纯化得中间体2，直接用于下一步反应。
中间体2(500mg)、多聚磷酸(约5mL)于120℃反应过夜，于冰浴下，滴加冰的80％NaOH水溶液，调节pH至8左右，过滤，滤饼水洗至中性，干燥，乙醇重结晶得中间体3(178mg,30％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.13(s,1H),8.06-8.08(d,J＝8.8Hz,2H),7.00-7.01(d,J＝2.4Hz,2H),6.79-6.82(dd,J＝2.0,8.8Hz,2H),3.86(s,6H)。
Figure BDA0001316100510000043
将中间体3(470mg,1.84mmol,1.0equiv)溶于干燥的DMF(12mL)，0℃下分批加入钠氢(258mg,60％,3.5equiv)，再加入碘甲烷(1.05g,7.37mmol,4equiv)。加毕，室温反应过夜。低温搅拌下，滴加冰水(4mL)，过滤得中间体4。3,6-dimethoxy-10-methylacridin-9(10H)-one(4a,R1＝Me)：收率85％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49-8.51(d,J＝8.8Hz,2H),6.88-6.90(d,J＝8.8Hz,2H),6.83(s,2H),3.97(s,6H),3.78(s,3H)。10-ethyl-3,6-dimethoxyacridin-9(10H)-one(4b,R1＝Et)：收率83％；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.27-8.25(d,J＝8.6Hz,2H),6.87(s,2H),6.87-6.85(d,J＝8.9Hz,2H),4.36-4.30(q,J＝7.0Hz,2H),3.94(s,6H),1.44-1.41(t,J＝6.7Hz,3H)。
实施例3：中间体5的合成
Figure BDA0001316100510000051
将中间体4(637mg,2.5mmol,1.0equiv)溶于干燥的二氯甲烷(5mL)中，-40℃缓慢滴加BBr3溶液(2M二氯甲烷溶液，6.25mL,12.5mmol,5equiv)，室温反应过夜。加入15mL二氯甲烷稀释，低温下依次缓慢滴加5％HCl(10mL)、水(10mL),过滤，二氯甲烷洗涤，滤液分出有机层，干燥得中间体5。无需分离纯化，直接用于下一步反应。
3,6-dihydroxy-10-methylacridin-9(10H)-one(5a,R1＝Me)：收率87％；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.35-8.33(d,J＝8.9Hz,2H),7.10-7.09(d,J＝2.0Hz,2H),6.94-6.92(dd,J＝9.0,2.0Hz,2H),3.92(s,3H)。3,6-dihydroxy-10-methylacridin-9(10H)-one(5b,R1＝Et)：收率80％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52-8.50(d,J＝8.9Hz,2H),6.95-6.94(d,J＝1.9Hz,2H),6.84-6.82(dd,J＝8.9,1.9Hz,2H),4.33-4.27(q,J＝7.2Hz,2H),1.26(m,3H)。
Figure BDA0001316100510000052
将中间体5a(1.0mmol)、1-溴正己烷(2.05mmol)、无水碳酸钾(5.0mmol)，加入DMF(10mL)中，于90℃搅拌过夜，冷却后，倒入冰水中，过滤，乙酸乙酯/石油醚柱层析纯化，得终产物Ia。收率：75％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41-8.43(d,J＝8.8Hz,2H),6.80-6.82(dd,J＝2.0,8.8Hz,2H),6.71-6.72(d,J＝2.0Hz,2H),4.02-4.06(t,J＝6.4Hz,4H),3.66(s,3H),1.81-1.87(m,4H),1.48-1.52(m,4H),1.36-1.39(m,8H),0.91-0.95(t,J＝7.2Hz,6H)。LC-MS:410[M+1]。
Figure BDA0001316100510000061
将中间体5b(1.0mmol)、N-(2-氯乙基)吗啉(2.05mmol)、无水碳酸铯(5.0mmol)，加入DMF(10mL)中，于90℃搅拌过夜，冷却后，倒入冰水中，过滤，乙酸乙酯/石油醚柱层析纯化，得终产物IIa。收率：65％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46-8.48(d,J＝8.8Hz,2H),6.85-6.87(m,4H),4.26-4.30(q,J＝7.2Hz,2H),4.23-4.26(t,J＝4.8Hz,4H),3.75-.3.78(m,8H),2.86-2.89(t,J＝5.6Hz,4H),2.61-2.63(m,8H),1.49-1.52(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS:482[M+1]。
Figure BDA0001316100510000062
将中间体5a(1.0mmol)、N-(2-氯乙基)吗啉(2.05mmol)、无水碳酸铯(5.0mmol)，加入DMF(10mL)中，于90℃搅拌过夜，冷却后，倒入冰水中，过滤，乙酸乙酯/石油醚柱层析纯化，得终产物IIb。收率：68％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41-8.44(d,J＝8.8Hz,2H),6.84-6.82(dd,J＝1.6,8.8Hz,2H),6.77-6.78(d,J＝1.6Hz,2H),4.21-4.23(t,J＝5.6Hz,4H),3.75-.3.77(m,8H),3.70(s,3H),2.84-2.87(t,J＝8.4Hz,4H),2.60-2.62(m,8H)。LC-MS:468[M+1]。
Figure BDA0001316100510000063
将中间体5a(1.0mmol)、2-氯－N-丙基乙酰胺(2.05mmol)、无水碳酸钾(5.0mmol)，加入DMF(10mL)中，于90℃搅拌过夜，冷却后，倒入冰水中，过滤，乙酸乙酯/石油醚柱层析纯化，得终产物IIIa。收率：62％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50-8.52(d,J＝6.8Hz,2H),6.92-6.93(d,J＝1.6Hz,2H),6.89-6.91(dd,J＝1.6,6.8Hz,2H),6.57(brs,2H),4.65(s,4H),3.81(s,3H),3.33-3.37(m,4H),1.60-1.62(m,4H),0.93-0.96(t,J＝7.2Hz,6H)。LC-MS:440[M+1]。
Figure BDA0001316100510000071
将中间体5a(1.0mmol)、B-2(2.05mmol)、无水碳酸钾(5.0mmol)，加入DMF(10mL)中，于90℃搅拌过夜，冷却后，倒入冰水中，过滤，乙酸乙酯/石油醚柱层析纯化，得终产物IIIb。收率：70％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50-8.51(d,J＝6.8Hz,2H),6.92-6.93(d,J＝1.6Hz,2H),6.89-6.91(dd,J＝1.6,5.2Hz,2H),6.60(brs,2H),4.66(s,4H),3.80(s,3H),3.20-3.22(m,4H),1.81-1.86(m,2H),0.92-0.93(t,J＝5.2Hz,6H)。LC-MS:468[M+1]。
Figure BDA0001316100510000072
将中间体5a(1.0mmol)、B-3(2.05mmol)、无水碳酸钾(5.0mmol)，加入DMF(10mL)中，于90℃搅拌过夜，冷却后，倒入冰水中，过滤，乙酸乙酯/石油醚柱层析纯化，得终产物IIIc。收率：72％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45-8.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.05-7.06(d,J＝1.6Hz,2H),6.85-6.88(dd,J＝1.6,7.2Hz,2H),4.84(s,4H),3.78(s,3H),3.51-3.58(m,8H),1.52-1.64(m,12H)。LC-MS:492[M+1]。
Figure BDA0001316100510000073
将中间体5b(1.0mmol)、B-4(2.05mmol)、无水碳酸钾(5.0mmol)，加入DMF(10mL)中，于90℃搅拌过夜，冷却后，倒入冰水中，过滤，乙酸乙酯/石油醚柱层析纯化，得终产物IIId。收率：65％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48-8.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.06-7.07(d,J＝1.6Hz,2H),6.86-6.89(dd,J＝2.0,8.8Hz,2H),4.86(s,4H),4.29-4.35(q,J＝6.8Hz,2H),3.64-3.65(m,8H),2.40-2.41(m,8H),2.28(s,6H),1.51-1.54(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS:536[M+1]。
实施例4：抗Aβ生物活性测试
具体操作如下：分别取各化合物，先加入DMSO溶解，再用培养基稀释，配制浓度分别为1nmol、10nmol、100nmol、1000nmol的梯度浓度。取对数生长期的细胞，0.25％胰酶消化，制成单细胞悬液，用细胞培养液调整细胞数为1×105mL-1。12孔圆底细胞培养板每孔加入细胞悬液1mL。培养24h后，吸出培养液，用DMEM培养液冲洗1次，再加入DMEM培养液1mL及不同浓度的药物各111μL，使各组终质量浓度为0.1nmol、1nmol、10nmol、100nmol。另设对照组和阳性组，每组3个复孔。继续培养24h后，每孔取培养液500μL，离心取上清，依照ELISA试剂盒说明书的步骤测定细胞外Aβ40、Aβ42含量，对照组化合物为AZD3293。实验结果表明，化学结构通式I、II、III中所包含的化合物普遍具有较强的抗Aβ40、Aβ42活性。
部分化合物对Aβ40、Aβ42的抑制活性结果如下：
<u>Cmpd</u> Aβ40IC<sub>50</sub>(μmol) Aβ42IC<sub>50</sub>(μmol)
<u>Ia</u> 27.688±2.442 25.652±3.132
<u>IIb</u> 0.075±0.013 0.048±0.006
<u>IIIa</u> 0.966±0.227 18.749±2.944
IIIc 12.928±1.518 18.097±3.550
<u>IIId</u> 0.020±0.007 0.284±0.045
AZD3293 0.247±0.039 1.549±0.389
化合物IIb对BACE1的抑制活性结果如图1所示。
将上述任何一种化合物和常规药用载体制成药物组合物，可用于治疗和预防阿尔茨海默病。

Claims (7)

1.一种吖啶酮二醚类衍生物的制备方法，其特征在于其合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
X＝Cl、Br、I；
具体操作步骤为：
（1）将2-卤-4-甲氧基苯甲酸甲酯、间氨基苯甲醚、碱，在金属催化剂及有机胺或氨基酸或有机膦配体存在下，于有机溶剂中反应生成中间体1；
（2）将中间体1在碱存在下，于有机溶剂中反应，酸水调pH至2～3，过滤，水洗，得中间体2；
（3）将中间体2在多聚磷酸作用下关环生成中间体3；
（4）中间体3在碱性条件下与卤代烷反应得到中间体4；
（5）中间体4在三溴化硼或三氯化铝条件下脱甲基得中间体5；
（6）中间体5与化合物B在碱性条件下缩合，得化合物III；
所述吖啶酮二醚类衍生物，具有如下结构式（III）：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
其中，R1选自氢，C1～6直链或支链烷基，C3～7环烷基；
n选自0-5；
R4选自取代的哌啶环、取代的哌嗪环、取代的吗啉环，R5NH；
R5选自C1～6直链或支链烷基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所使用的碱为下述碱金属的碳酸盐：碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，或下述有机碱：三乙胺、DBU或DIEPA；所使用的金属催化剂为下述一价铜：CuBr、CuI、Cu2O，或下述二价钯：Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2；所使用的有机胺或氨基酸为：环己二胺、L-脯氨酸或N,N-二甲基甘氨酸；所使用的有机膦为：三苯基膦、三环己基磷或BINAP；有机溶剂为甲苯或DMF；反应温度为80～110℃；反应时间为8～24h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所使用的碱为：氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，有机溶剂为甲醇、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO，其中的单一溶剂，或者为其中几种的混合溶剂；反应温度为50～80℃；反应时间为3～8h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，反应温度为80～140℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，所使用的碱为钠氢或钾氢，所使用的有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO，其中的单一溶剂，或者为其中几种的混合溶剂；反应温度为0～50℃；反应时间为8～24h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（5）中，所使用的三溴化硼或三氯化铝当量为：2～10，所使用的有机溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯，其中的单一溶剂，或者为其中几种的混合溶剂；反应温度为-20℃～40℃；反应时间为8～24h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（6）中，所使用的碱为下述碱金属的碳酸盐：碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，或下述有机碱：三乙胺、DBU或DIEPA，所使用的有机溶剂为C1-C4醇、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO，其中的单一溶剂，或者为其中几种的混合溶剂；反应温度为0～50℃；反应时间为8～24h。
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