CN107007559A - 一种稳定的口服药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种稳定的口服药物组合物及其制备方法。所述组合物中含有一有效量的结构如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体中包括熔点或玻璃化转变温度或软化温度在180℃以下的聚合物，并且所述聚合物与结构如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐的质量比在1以上。

Description

一种稳定的口服药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域。更具体地涉及7-氯-3-(5-二甲氨基甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂卓-6-酮或其药学上可接受的盐的组合物及其制备方法。

背景技术

失眠是指无法入睡或无法保持睡眠状态，导致睡眠不足，又称入睡和维持睡眠障碍(DlMS)，为各种原因引起入睡困难、睡眠深度或频度过短、早醒及睡眠时间不足或质量差等，是一种常见病。早期类型的失眠药物已知为经典的苯并二氮杂卓的药物。7-氯-3-(5-二甲氨基甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂卓-6-酮(式I化合物)或其药学上可接受的盐是一类新型的对GABA受体复合物变构调节的部分激动剂，其选择性作用于苯二氮卓受体α1亚型，对该受体复合物表现出高的亲和性和中等强度的激动作用。与传统的苯二氮卓类GABA受体完全激动剂类相比，式I化合物在运动障碍、后遗效应、耐受性、乙醇相互作用、身体依赖性、记忆力损伤等不良反应方面具有明显的优势。WO2009024325公开了其在治疗睡眠维持性失眠和/或终期失眠的用途，其能减少睡眠开始后觉醒(WASO)，增加总睡眠时间(TST)，减少总觉醒时间(尤其是在后半夜)，和/或减少晨间觉醒，改善了在老年人的日间机能，同时减少睡眠开始的潜伏期和/或持续睡眠的潜伏期，因此可以有效治疗睡眠障碍等相关疾病。

中国专利CN00807466实施例A公开了含有式I化合物的片剂的组成，然而其中未涉及根据发明制备的产品的质量考察，尤其是稳定性方面如贮存条件下降解产物增长情况的描述。

ICH(人用药品注册技术规定国际协调会议)于1998年发布了关于新药的杂质的指导原则。根据该文献，当化合物的使用日剂量低于10mg，药品安全质量要求其降解产物的阈值为0.5％(以药物所含的降解产物的百分比计)或20ug(以降解产物的日摄取总量计)中较低的一个。因此，一般可以在不需要对降解产物进行结构鉴定和安全认证的情况下确定降解产物的限度，例如，当制剂的药物含量为5mg时，降解产物为0.5％时被认为是安全的。根据WO2009024325中所公开的式Ⅰ化合物的剂量，其药物组合物中活性成分的规格小于10mg，其单个降解产物的水平却大于0.5％。

因此，本领域迫切需要提供一种在加速条件下稳定性表现好的或者至少能够满足上述ICH要求的含有式Ⅰ化合物的口服药物组合物。

发明内容

本发明旨在提供一种具有优良稳定性的含有式Ⅰ化合物的口服药物组合物。

在本发明的第一方面，提供了一种口服药物组合物，含有一有效量的结构如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体中包括熔点或玻璃化转变温度或软化温度在180℃以下的聚合物，并且所述聚合物与结构如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐的质量比在1以上；

在另一优选例中，所述聚合物的熔点或玻璃化转变温度或软化温度在150℃以下。

在另一优选例中，以获得组合物的原料的总重量计，聚合物的用量为1-50％，更优选3-40％，最优选5-30％；所述聚合物与结构如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐的质量比在1-30，更优选在1-20。

在另一优选例中，所述聚合物选自纤维素衍生物、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、N-乙烯基内酰胺的同聚物、N-乙烯基内酰胺的共聚物、高级醇、高级脂肪酸、多元醇脂肪酸酯和多元醇的高级醇醚中的一种或两种以上。

在另一优选例中，所述聚合物选自羟基烷基烷基纤维素、N-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯共聚物和泊洛沙姆中的一种或两种以上。

在另一优选例中，所述羟基烷基烷基纤维素为羟丙甲纤维素；所述泊洛沙姆为其中环氧乙烷的含量大于50％的泊洛沙姆；所述泊洛沙姆更优选型号为188。

在本发明的第二方面，提供了一种如上所述的本发明提供的口服药物组合物的制备方法，所述方法包括热熔制粒或溶剂法的步骤。

据此，本发明提供了一种在加速条件下稳定性表现好的或者至少能够满足上述ICH要求的含有式Ⅰ化合物的口服药物组合物。

具体实施方式

发明人在研发过程中发现，式Ⅰ化合物在固态形式下对湿、热和光照稳定，采用上市包装进行的加速条件(40℃/75％RH)下的稳定性考察也表现良好，具体数据如下：

时间(月)	最大单杂(％)	总杂(％)
			0	0.01	0.06
1	0.02	0.09
			2	0.02	0.07
3	0.03	0.08

然而，当其与其它组分混合制备组合物时，贮存条件下含量有降低的倾向，有关物质增长明显。例如WO2009024325中所公开口服制剂，其中的式Ⅰ化合物贮存稳定性差，难以满足ICH的指导要求。此外，采用湿法制粒工艺等制备的式Ⅰ化合物药物制剂，在经高密度聚乙烯瓶包装后进行的稳定性试验结果显示，加速试验条件(40℃，相对湿度75％)下放置1个月，有关物质增长很快，单个杂质大于0.5％。

根据上表的数据可知，式Ⅰ化合物本身具有良好的稳定性，因此其口服制剂稳定性不理想的问题是现有技术中不曾被了解和涉及的，发明人首次发现，可以使用一些聚合物来增加口服制剂中式Ⅰ化合物的稳定性。在此基础上，完成了本发明。

在本文中，“一有效量(an effective amount)”一词意将对于治疗失眠的目的，此一用量在经过适当的给药期间后，能够达到诱导和保持睡眠的欲求效果。

“化合物(compound)”、“组合物(composition)”、“药剂(agent)”或“药物组合物(pharmaceutical composition)”等词在此可交替使用，且都是指当施用于一个体(人类或动物)时，能够透过局部和/或全身性作用而诱发所亟求的药学和/或生理反应的一种化合物或组合物。

如本文所用，术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在Remington'sPharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。在组合物中药学上可接受的载体可包括液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如崩解剂、润湿剂、乳化剂、pH缓冲物质等。

虽然用以界定本发明较广范围的数值范围与参数皆是约略的数值，此处已尽可能精确地呈现具体实施例中的相关数值。然而，任何数值本质上不可避免地含有因个别测试方法所致的标准偏差。在此处，“约”通常是指实际数值在一特定数值或范围的正负10％、5％、1％或0.5％之内。或者是，“约”一词代表实际数值落在平均值的可接受标准误差之内，视本领域技术人员的考虑而定。除了实验例之外，或除非另有明确的说明，当可理解此处所用的所有范围、数量、数值与百分比(例如用以描述材料用量、时间长短、温度、操作条件、数量比例及其它相似者)均经过“约”的修饰。因此，除非另有相反的说明，本说明书与附随权利要求书所揭示的数值参数皆为约略的数值，且可视需求而更动。至少应将这些数值参数理解为所指出的有效位数与套用一般进位法所得到的数值。

本发明采用高效液相色谱法对式I化合物及其制剂进行稳定性测试，测得的杂质百分比是以所有峰面积之和为计而得；所述高效液相色谱法采用C18柱(十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂)，以醋酸盐缓冲液-水-乙腈(10:85:5)和醋酸盐缓冲液-乙腈(10:90)进行梯度洗脱，其中检测波长为250nm，柱温为20℃。

除非本说明书另有定义，此处所用的科学与技术词汇的含义与本领域技术人员所理解与惯用的意义相同。此外，在不和上下文冲突的情形下，本说明书所用的单数名词涵盖该名词的复数型；而所用的复数名词时亦涵盖该名词的单数型。

化合物为7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂卓-6-酮或其药用盐，如结构式(I)所示，其在美国专利US6391873中描述，因此将其全部公开内容并入本文作为参考。

口服药物组合物

本发明提供的组合物中含有一有效量的结构如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体；

所述药学上可接受的载体中必须含有聚合物，所述聚合物与结构如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐的质量比在1以上，优选在3以上，例如但不限于在1-30，更优选在1-20，最优选在3-20；所含的聚合物无论是一种还是两种以上，均为熔点或玻璃化转变温度或软化温度在180℃以下(含180℃，下同)的聚合物，优选在150℃以下。

以制备本发明提供的药物组合物的原料的总重量计，所述聚合物的用量为约1wt％至约50wt％，优选为约3wt％至约40wt％,更优选为约5wt％至约30wt％(例如约5wt％至约15wt％)。

以制备本发明提供的药物组合物的原料的总重量计，所述式Ⅰ化合物的投入量为从0.1wt％至10wt％，优选为0.3wt％至5wt％，更优选为0.5wt％至3wt％。

适用于本发明的聚合物的类型包括但不限于水溶性、水溶胀性和水不溶性。所述聚合物的示例包括但不限于以下几类中的一种或两种以上：

①纤维素衍生物如：羟基烷基纤维素(如羟丙纤维素)、羟基烷基烷基纤维素(如羟丙甲纤维素)；

②N-乙烯基内酰胺的同聚物(也称均聚物)和/或共聚物，如聚维酮、N-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯共聚物(又名共聚维酮)；

③环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，如泊洛沙姆；

④氧化烯聚合物；

⑤高级醇；高级脂肪酸；多元醇脂肪酸酯；多元醇的高级醇醚等。

在本发明的一种实施方式中，所述聚合物选自纤维素衍生物，选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮、共聚维酮，以及环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段聚合物(如泊洛沙姆)中的一种或两种以上。

在本发明的一个实施例中，所述聚合物为羟丙甲纤维素，其玻璃化转变温度为170-180℃。

在本发明的一个实施例中，所述聚合物为聚维酮，其常用的K30，平均分子量为6000，软化温度为150℃。

在本发明的一个实施例中，所述聚合物为共聚维酮，其玻璃化转变温度为106℃，可以市售产品，例如但不限于，巴斯夫公司(BASF)的亚什兰公司(Ashland)的等。

在本发明的一个实施例中，所述聚合物为环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，例如但不限于，泊洛沙姆，优选其中环氧乙烷含量大于50％的泊洛沙姆，如泊洛沙姆188，熔点为52-57℃，可以是市售产品，例如但不限于，BASF的F68。

在本发明的一种实施方式中，本发明提供的药物组合物中所含有的药学上可接受的载体还可以包括但不限于，稀释剂、崩解剂、表面活性剂、抗氧剂、助流剂和润滑剂等中的一种或两种以上。

所述稀释剂可基于组合物本身的溶出特性选用，包括但不限于微晶纤维素、乳糖、甘露醇和磷酸氢钙中的一种或两种以上。

所述崩解剂可以内加、外加或者两者兼具，包括但不限于淀粉、藻酸盐、树胶、大豆多糖、瓜尔胶、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和交联羧甲基纤维素钙中的一种或两种以上。

所述润滑剂包括但不限于，硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠和硬脂酰醇富马酸钠中的一种或两种以上。

所述抗氧剂选自焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、没食子酸丙酯、丁羟基茴香醚(BHA)和2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)中的一种或两种以上。

所述助流剂包括但不限于滑石粉和/或胶体二氧化硅。

在本发明的一种实施方式中，所述药学上可接受的载体还包括溶剂，本发明合适的溶剂包含水、醇、醚或酮，如乙醇、异丙醇和丙酮中的一种或两种以上，优选无水乙醇和/或异丙醇。

口服药物组合物制备方法

本发明通过热熔制粒或溶剂法来制备所提供的口服药物组合物。

所述热熔制粒可以是熔融法制粒或溶剂-熔融法制粒。如本领域技术人员所知，根据采用设备的不同，所述热熔制粒可以是混合热熔制粒、流化热熔制粒、热熔挤出制粒或喷雾冷凝制粒等常规的热熔制粒方式。其中，混合热熔制粒是将药物、固体粘合剂和其它辅料置于混合槽内，通过高速搅拌、剪切，使摩擦生热或辅以加热，进而使物料温度达到粘合剂的熔点；或者将熔融的粘合剂滴加入物料中，通过粘结架桥作用，将混合物制成颗粒或小球。通常地，热熔制粒工艺需要在一种带夹层的制粒设备上进行，是通过在夹层中增加热水循环以维持工艺需要的温度。本发明将所述聚合物用作粘合剂，可以稳定活性成分，从而达到延长产品贮存时间的效果。

在本发明的一种实施方式中，所述方法包括步骤：

第一步，将式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐与稀释剂混合，以形成预混合物a；

第二步，将预混合物a加入至夹套容器中，与熔化其中的聚合物混合后搅拌，以获得均匀颗粒，颗粒冷却后筛分；

第三步，将筛分的颗粒与润滑剂混合后充填胶囊或压制成片等。

上述第二步中的聚合物中可添加有其它赋形剂，如表面活性剂、抗氧剂等。

在本发明的另一种实施方式中，所述方法包括步骤：

第一步，将式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐和聚合物在加热容器中熔化得到溶液a＇；

第二步，将溶液a＇和稀释剂混合、搅拌制粒；

第三步，将制得的颗粒经筛分后与润滑剂混合，然后充填胶囊或压片等。

在本发明的一个实施例中，上述第一步中的溶液a＇是将加热熔化的聚合物与式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐混合而得。

上述第一步的溶液a＇中还可以含有其它赋形剂如表面活性剂、抗氧剂等。

上述第二步中的稀释剂中可加入其它赋形剂，如崩解剂等。

在本发明的再一种实施方式中，上述方法包括步骤：

第一步，将式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐和聚合物在合适的溶剂中溶解得到溶液a＂；

第二步，将溶液a＂和稀释剂混合、搅拌制粒；

第三步，将制得的颗粒经筛分后与润滑剂混合，然后充填胶囊或压片等。

在本发明的一个实施例中，上述第一步中的溶液a＂是通过式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、聚合物与合适的溶剂混合而得的。

在本发明的另一个实施例中，上述第一步中的溶液a＂是将含有式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐与合适的溶剂混合而得的溶液，以及加热熔化的聚合物混合而得的。

上述第一步的溶液a＂中还可以含有其它赋形剂如表面活性剂、抗氧剂等。

上述第一步中的合适的溶剂包含水、醇、醚或酮，如乙醇、异丙醇和丙酮中的一种或多种，优选无水乙醇和/或异丙醇。

上述第二步中的稀释剂中可加入其它赋形剂，如崩解剂等。

本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。

本发明的主要优点在于：

1、本发明提供的组合物能够有效抑制活性成分的降解，并长期保持良好的稳定性，因此贮存稳定性好，有效期长，极大地提高了其在睡眠障碍症等方面的用途。

2、本发明提供的组合物的制备方法操作简单，适宜于大规模工业化生产。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

对比例1

处方：

成分	批用量(g)
		化合物Ⅰ	25.0
乳糖	177.5
		玉米淀粉	60
羧甲基纤维素钠	12
		聚维酮K30	15
滑石粉	9
		硬脂酸镁	1.5
总量	300

备注：根据中国专利CN00807466实施例A公开的处方，采用普通的湿法制粒工艺制备样品，作为对照A。

操作步骤：

将化合物Ⅰ、乳糖、玉米淀粉、羧甲基纤维素钠和聚维酮混合，经湿法制粒、干燥得到干颗粒1，将滑石粉、硬脂酸镁和干颗粒2混合，然后压片，片重300mg。

实施例1

处方

操作步骤：

将化合物Ⅰ和共聚维酮在乙醇中溶解得到溶液1，将该溶液加到预胶化淀粉、乳糖和微晶纤维素的混合物中，然后经制粒、干燥得到干颗粒2，将硬脂酸镁和干颗粒2混合，然后灌装胶囊，其中胶囊装量为150mg。

实施例2

处方

操作步骤：

将化合物Ⅰ在乙醇中溶解得到溶液1；另将泊洛沙姆188在70-80℃水浴中加热熔化，得到溶液2；该溶液1加入到溶液2中，搅拌得到溶液3；将溶液3加入到乳糖和微晶纤维素的混合物中，然后经制粒、干燥得到干颗粒4，将硬脂酸镁和干颗粒4混合，然后灌装胶囊，胶囊装量分别为50mg、150mg和300mg。

实施例3

处方

操作步骤：

a、将泊洛沙姆在70-80℃水浴中加热熔化，得到溶液1，加入通式Ⅰ化合物，搅拌溶解得到溶液2；

b、制粒锅体采用50-70℃水浴温控加热，然后依次加入微晶纤维素、乳糖，当物料温度到50-55℃时，加入溶液2制粒，干燥得到干颗粒3；

c、将硬脂酸镁和干颗粒3混合；

d、依次压制50mg、75mg、75mg、130mg、300mg、300mg/片。

实施例4

处方

操作步骤：

将化合物Ⅰ、羟丙甲纤维素在水中溶解得到溶液1，另将BHT溶于乙醇得到溶液2；将溶液2加入至溶液1中，搅拌得到溶液3；将乳糖和预胶化淀粉倒入流化床，将溶液3以一定的加液速率喷液，得到均一的干颗粒3，将硬脂酸镁和干颗粒3混合，然后分别压制150mg片。

实施例5

处方

操作步骤：

将化合物Ⅰ在异丙醇中溶解得到溶液1；另将泊洛沙姆188在70-80℃水浴中加热熔化，得到溶液2；该溶液1加入到溶液2中，搅拌得到溶液3；将溶液3加入到微晶纤维素，然后经制粒、干燥得到干颗粒4，将硬脂酸镁和干颗粒4混合，然后灌装胶囊，胶囊装量依次为80mg、80mg和240mg。

效果实施例

稳定性试验

分别将上述实施例制备的样品采用高密度聚乙烯瓶包装，在加速条件(40℃，75％RH)下放置2个月，采用高效液相色谱法检查样品中单个最大杂质和总杂质的含量变化情况，结果见下表：

结果显示，对照A和对照B的初始0天杂质均偏高，加速条件下放置后，有关物质增长迅速；根据本发明制备的样品初始0天单个最大杂质含量小于0.05％，加速条件下杂质增长缓慢，均未超过0.1％，表现出更优的稳定性。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (10)

1.一种口服药物组合物，含有一有效量的结构如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，其特征在于，所述药学上可接受的载体中包括熔点或玻璃化转变温度或软化温度在180℃以下的聚合物，并且所述聚合物与结构如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐的质量比在1以上；

2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述聚合物的熔点或玻璃化转变温度或软化温度在150℃以下。

3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，以获得组合物的原料的总重量计，聚合物的用量为1-50％，优选3-40％，更优选5-30％。

4.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述聚合物与结构如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐的质量比在1-30，优选在1-20。

5.如权利要求1-4任一项所述的组合物，其特征在于，所述聚合物选自纤维素衍生物、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、N-乙烯基内酰胺的同聚物、N-乙烯基内酰胺的共聚物、高级醇、高级脂肪酸、多元醇脂肪酸酯和多元醇的高级醇醚中的一种或两种以上。

6.如权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述聚合物选自羟基烷基烷基纤维素、N-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯共聚物和泊洛沙姆中的一种或两种以上。

7.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述羟基烷基烷基纤维素为羟丙甲纤维素。

8.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述泊洛沙姆为其中环氧乙烷的含量大于50％的泊洛沙姆。

9.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述泊洛沙姆的型号为188。

10.一种如权利要求1-9任一项所述的口服药物组合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括热熔制粒或溶剂法的步骤。