JP2020172484A - Hcvを治療するための固体医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】3〜11歳の小児集団のHCV感染を治療する新規薬物を提供すること。【解決手段】本発明は、化合物1及び化合物2を含む固体医薬組成物を特徴とする。一実施形態において、本固体医薬組成物は、(1)50mgの化合物1、及び薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤を含む第1のタイプのフィルムコート顆粒剤であって、これらのすべてがアモルファス固体分散体中に製剤化されている第1のタイプのフィルムコート顆粒剤、並びに(2)20mgの化合物2、及び薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤を含む第2のタイプのフィルムコート顆粒剤であって、これらのすべてがアモルファス固体分散体中に製剤化されている第2のタイプのフィルムコート顆粒剤を含む。【選択図】図1
Description
本発明は、抗HCV化合物を含む固体医薬組成物、及びHCV感染を治療するための固体医薬組成物を使用する方法に関する。
C型肝炎ウイルス(HCV)は、フラビウイルス科(Flaviviridae)ファミリーにおけるヘパシウイルス属(Hepacivirus)に属するRNAウイルスである。エンベロープHCVビリオンは、単一の連続オープンリーディングフレームにおける、既知のウイルス特異的タンパク質のすべてをコードするプラス鎖RNAゲノムを含有する。このオープンリーディングフレームは、約9500のヌクレオチドを含み、約3000のアミノ酸の大きな単一のポリタンパク質をコードする。このポリタンパク質は、コアタンパク質、エンベロープタンパク質E1及びE2、膜結合タンパク質p7、並びに非構造タンパク質NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A及びNS5Bを含む。
慢性HCV感染は、肝硬変及び肝細胞癌を含めた、進行性の肝臓病理に関連する。慢性C型肝炎は、リバビリンと組み合わせたペグインターフェロン−アルファにより治療され得る。多数の使用者が副作用を受けるので、有効性及び耐容性に対する大きな制限が依然としてあり、身体からのウイルスの排除は、不完全となることが多い。同様に、成人及び12〜18歳の小児集団の場合に、市販の治療法が存在するが、3〜11歳の小児集団には、利用可能な選択肢はほとんどない。したがって、このような小児部分集団に対するHCV感染を治療する新規薬物が必要とされている。
(発明の要旨)
本発明は、化合物1及び化合物2を含む固体医薬組成物を特徴とする。一実施形態において、本固体医薬組成物は、(1)50mgの化合物1、及び薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤を含む第1のタイプのフィルムコート顆粒剤であって、これらのすべてがアモルファス固体分散体中に製剤化されている第1のタイプのフィルムコート顆粒剤、並びに(2)20mgの化合物2、及び薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤を含む第2のタイプのフィルムコート顆粒剤であって、これらのすべてがアモルファス固体分散体中に製剤化されている第2のタイプのフィルムコート顆粒剤を含む。
本発明は、化合物1及び化合物2を含む固体医薬組成物を特徴とする。一実施形態において、本固体医薬組成物は、(1)50mgの化合物1、及び薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤を含む第1のタイプのフィルムコート顆粒剤であって、これらのすべてがアモルファス固体分散体中に製剤化されている第1のタイプのフィルムコート顆粒剤、並びに(2)20mgの化合物2、及び薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤を含む第2のタイプのフィルムコート顆粒剤であって、これらのすべてがアモルファス固体分散体中に製剤化されている第2のタイプのフィルムコート顆粒剤を含む。
一実施形態において、本発明は、小児患者において、(1)化合物1、及び(2)化合物2を投与するステップを含む、C型肝炎ウイルス(HCV)感染を治療するための方法であって、(i)該患者が3歳から6歳未満であり、化合物1が、約150mgの用量で投与され、化合物2が、約60mgの用量で投与されるか、(ii)該患者が6歳から9歳未満であり、化合物1が、約200mgの用量で投与され、化合物2が、約80mgの用量で投与される、又は(iii)該患者が9歳から12歳未満であり、化合物1が、約250mgの用量で投与され、化合物2が、約100mgの用量で投与される、方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、小児患者において、50mgの化合物1及び20mgの化合物2を含むフィルムコート顆粒組成物を投与するステップを含む、C型肝炎ウイルス(HCV)感染を治療するための方法であって、フィルムコート顆粒組成物がサシェで供給され、患者が3歳から6歳未満であり、合計で約150mgの化合物1及び約60mgの化合物2を含む3つのサシェが投与され、患者が、治療の約12週間後(SVR12)に持続的ウイルス陰性化を獲得する方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、小児患者において、50mgの化合物1及び20mgの化合物2を含むフィルムコート顆粒組成物を投与するステップを含む、C型肝炎ウイルス(HCV)感染を治療するための方法であって、フィルムコート顆粒組成物がサシェで供給され、患者が6歳から9歳未満であり、合計で約200mgの化合物1及び約80mgの化合物2を含む4つのサシェが投与され、患者が、治療の約12週間後(SVR12)に持続的ウイルス陰性化を獲得する方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、小児患者において、50mgの化合物1及び20mgの化合物2を含むフィルムコート顆粒組成物を投与するステップを含む、C型肝炎ウイルス(HCV)感染を治療するための方法であって、フィルムコート顆粒組成物がサシェで供給され、患者が9歳から12歳未満であり、合計で約250mgの化合物1及び約100mgの化合物2を含む5つのサシェが投与され、患者が、治療の約12週間後(SVR12)に持続的ウイルス陰性化を獲得する方法を提供する。
別の実施形態において、患者は、3歳から6歳未満であり、化合物1は約150mgの用量で投与され、化合物2は約60mgの用量で投与される。
さらに別の実施形態において、患者は、6歳から9歳未満であり、化合物1は約200mgの用量で投与され、化合物2は約80mgの用量で投与される。
別の実施形態において、患者は、9歳から12歳未満であり、化合物1は約250mgの用量で投与され、化合物2は約100mgの用量で投与される。
一実施形態において、化合物1は、(i)化合物1、(ii)コポビドン及び(iii)ビタミンE TPGSを含むアモルファス固体分散体を含む、第1のタイプのフィルムコート顆粒剤から投与される。さらに、第1のタイプの顆粒剤に含まれる化合物1の合計量は、50mgである。
別の実施形態において、化合物2は、(i)化合物2、(ii)コポビドン並びに(iii)ビタミンE TPGS及びモノカプリル酸プロピレングリコールを含むアモルファス固体分散体、を含む第2のタイプのフィルムコート顆粒剤から投与される。さらに、第2のタイプの顆粒剤に含まれる化合物2の合計量は、20mgである。
一実施形態は、(1)50重量%〜80重量%の第1の薬学的に許容されるポリマー及び5重量%〜15重量%の第1の薬学的に許容される界面活性剤をさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化された50mgの化合物1、及び(2)50重量%〜90重量%の第2の薬学的に許容されるポリマー及び5重量%〜15重量%の第2の薬学的に許容される界面活性剤をさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化された20mgの化合物2を含む、固体医薬組成物を提供する。さらに、一実施形態において、本組成物は、(1)前記50mgの化合物1を含む第1のタイプのフィルムコート顆粒剤と(2)前記20mgの化合物2を含む第2のタイプのフィルムコート顆粒剤との混合物である。さらに、一実施形態において、化合物1が製剤化されているアモルファス固体分散体は20重量%の化合物1を含み、化合物2が製剤化されているアモルファス固体分散体は10重量%の化合物2を含む。一実施形態において、本組成物は、(1)前記50mgの化合物1を含む第1のタイプのフィルムコート顆粒剤と(2)前記20mgの化合物2を含む第2のタイプのフィルムコート顆粒剤との混合物である。さらに、前記第1のポリマー及び第2のポリマーはコポビドンであり、前記第1の界面活性剤及び第2の界面活性剤は、ビタミンE TPGSである。一実施形態において、前記第1のポリマー及び第2のポリマーはコポビドンであり、前記第1の界面活性剤は、ビタミンE TPGSであり、前記第2の界面活性剤は、ビタミンE TPGSとモノカプリル酸プロピレングリコールとの組合せである。
別の実施形態は、(1)50重量%〜80重量%の第1の薬学的に許容されるポリマー及び5重量%〜15重量%の第1の薬学的に許容される界面活性剤をさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化された50mgの化合物1、及び(2)50重量%〜90重量%の第2の薬学的に許容されるポリマー及び5重量%〜15重量%の第2の薬学的に許容される界面活性剤をさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化された20mgの化合物2を含む、安定な即時放出性の経口固体医薬組成物であって、該組成物が、サシェ中に提供され、該サシェにおける約24か月の保存可能期間の間、安定である、経口固体医薬組成物を提供する。
一実施形態において、本組成物は、(1)50mgの化合物1を含む第1のタイプのフィルムコート顆粒剤と(2)20mgの化合物2を含む第2のタイプのフィルムコート顆粒剤との混合物である。
一実施形態において、化合物1が製剤化されているアモルファス固体分散体は20重量%の化合物1を含み、化合物2が製剤化されているアモルファス固体分散体は10重量%の化合物2を含む。
一実施形態において、本組成物は、(1)50mgの化合物1を含む第1のタイプのフィルムコート顆粒剤と(2)20mgの化合物2を含む第2のタイプのフィルムコート顆粒剤との混合物である。
一実施形態において、第1のポリマー及び第2のポリマーはコポビドンであり、第1の界面活性剤及び第2の界面活性剤は、ビタミンE TPGSである。
一実施形態において、第1のポリマー及び第2のポリマーはコポビドンであり、第1の界面活性剤は、ビタミンE TPGSであり、第2の界面活性剤は、ビタミンE TPGSとモノカプリル酸プロピレングリコールとの組合せである。
一実施形態において、本組成物は、以下のプロファイルのうちの少なくとも1つにより、インビトロでの放出プロファイルを有する:(i)37℃、75RPMにおいて操作する日本型シンカーを備える標準米国薬局方溶出装置2(パドル)を使用して、本組成物を1000mLの溶出媒体に溶解すると、該組成物中の少なくとも80%の化合物1が、3時間以内に放出され、該組成物中の少なくとも80%の化合物2が、3時間以内に放出され、溶出媒体が1%ポリソルベート80を含む0.1M酢酸緩衝液(pH4.0)である、(ii)37℃、75RPMにおいて操作する日本型シンカーを備える標準米国薬局方溶出装置2(パドル)を使用して、本組成物を1000mLの溶出媒体に溶解すると、該組成物中の少なくとも30%の化合物1が、50分以内に放出され、該組成物中の少なくとも45%の化合物2が、50分以内に放出され、溶出媒体が1%ポリソルベート80を含む0.1M酢酸緩衝液(pH4.0)である、又は(iii)37℃、75RPMにおいて操作する日本型シンカーを備える標準米国薬局方溶出装置2(パドル)を使用して、本組成物を1000mLの溶出媒体に溶解すると、該組成物中の少なくとも5%の化合物1が、25分以内に放出され、該組成物中の少なくとも10%の化合物2が、25分以内に放出され、溶出媒体が1%ポリソルベート80を含む0.1M酢酸緩衝液(pH4.0)である。
一実施形態において、本組成物は、以下のプロファイルのうちの少なくとも1つにより、インビトロでの放出プロファイルを有する:(i)37℃、75RPMにおいて操作する標準米国薬局方溶出装置1(バスケット)を使用して、本組成物を500mLの溶出媒体に溶解すると、該組成物中の少なくとも80%の化合物1が、40分以内に放出され、該組成物中の少なくとも80%の化合物2が、40分以内に放出され、溶出媒体が1%ポリソルベート80を含む0.1M酢酸緩衝液(pH4.0)である、(ii)37℃、75RPMにおいて操作する標準米国薬局方溶出装置1(バスケット)を使用して、本組成物を500mLの溶出媒体に溶解すると、該組成物中の少なくとも30%の化合物1が、20分以内に放出され、該組成物中の少なくとも45%の化合物2が、20分以内に放出され、溶出媒体が1%ポリソルベート80を含む0.1M酢酸緩衝液(pH4.0)である、又は(iii)37℃、75RPMにおいて操作する標準米国薬局方溶出装置1(バスケット)を使用して、本組成物を500mLの溶出媒体に溶解すると、該組成物中の少なくとも5%の化合物1が、10分以内に放出され、該組成物中の少なくとも10%の化合物2が、10分以内に放出され、溶出媒体が1%ポリソルベート80を含む0.1M酢酸緩衝液(pH4.0)である。
一実施形態において、健常な3歳から6歳未満の非絶食患者の集団に投与した単回用量の3つのサシェは、化合物1の場合、約6936ng・時/mL〜約10838ng・時/mLの平均AUC値、及び化合物2の場合、約1840ng・時/mL〜約2875ng・時/mLの平均AUC値をもたらす。
一実施形態において、健常な6歳から9歳未満の非絶食患者の集団に投与した単回用量の4つのサシェは、化合物1の場合、約4776ng・時/mL〜約7463ng・時/mLの平均AUC値、及び化合物2の場合、約1216ng・時/mL〜約1900ng・時/mLの平均AUC値をもたらす。
一実施形態において、健常な9歳から12歳未満の非絶食患者の集団に投与した単回用量の5つのサシェは、化合物1の場合、約5360ng・時/mL〜約8375ng・時/mLの平均AUC値、及び化合物2の場合、約1328ng・時/mL〜約2075ng・時/mLの平均AUC値をもたらす。
別の実施形態は、本明細書に記載される組成物と生物学的に等価な医薬組成物を提供する。
別の実施形態は、それを必要とする患者に、本明細書に記載される固体医薬組成物を投与するステップを含む、C型肝炎ウイルス(HCV)感染を治療する方法であって、患者が、治療の約12週間後(SVR12)に持続的ウイルス陰性化を獲得する、方法を提供する。
別の実施形態は、上記の固体医薬組成物を含む分注容器を提供する。さらに、分注容器は、サシェである。
一実施形態は、それを必要とする患者に上記の固体医薬組成物を投与するステップを含む、C型肝炎ウイルス(HCV)感染を治療する方法を提供する。
さらに別の実施形態は、(1)50重量%〜80重量%の第1の薬学的に許容されるポリマー及び5重量%〜15重量%の第1の薬学的に許容される界面活性剤をさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化された50mgの化合物1、(2)50重量%〜90重量%の第2の薬学的に許容されるポリマー及び5重量%〜15重量%の第2の薬学的に許容される界面活性剤をさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化された20mgの化合物2を含む、固体医薬組成物であって、サシェを含む分注容器中で供給される、固体医薬組成物を提供する。別の実施形態において、本組成物は、(1)前記50mgの化合物1を含む第1のタイプのフィルムコート顆粒剤と(2)前記20mgの化合物2を含む第2のタイプのフィルムコート顆粒剤との混合物を提供する。
本発明の上記の目的は、排他的であることを意図するものでもなく、開示されている正確なものに本発明を限定することを意図するものでもない。本教示に照らし合わせた修正及び変形が可能である、又は本発明の実践から必要となり得る。したがって、本発明の範囲は、特許請求の範囲及びこれらの等価物により定義されることに留意されたい。
本発明は、HCVを治療するために有用な固体医薬組成物を特徴とする。これらの固体医薬組成物は、アモルファス固体分散体中で製剤化された、
化合物1は、強力なHCVプロテアーゼ阻害剤であり、この全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許出願公開第2012/0070416号に記載されている。化合物2は、強力なNS5A阻害剤であり、この全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許出願公開第2012/0220562号に記載されている。一実施形態において、本発明は、以下:
(1)50重量%〜80重量%の第1の薬学的に許容されるポリマー及び5重量%〜15重量%の第1の薬学的に許容される界面活性剤をさらに含む、アモルファス固体分散体に製剤化されている50mgの化合物1、及び
(2)50重量%〜90重量%の第2の薬学的に許容されるポリマー及び5重量%〜15重量%の第2の薬学的に許容される界面活性剤をさらに含む、アモルファス固体分散体に製剤化されている20mgの化合物2
を含む、安定な即時放出性の経口固体医薬組成物であって、
サシェ中に供給され、該サシェ中、約24か月の保存可能期間の間、安定である、固体医薬組成物を提供する。
(1)50重量%〜80重量%の第1の薬学的に許容されるポリマー及び5重量%〜15重量%の第1の薬学的に許容される界面活性剤をさらに含む、アモルファス固体分散体に製剤化されている50mgの化合物1、及び
(2)50重量%〜90重量%の第2の薬学的に許容されるポリマー及び5重量%〜15重量%の第2の薬学的に許容される界面活性剤をさらに含む、アモルファス固体分散体に製剤化されている20mgの化合物2
を含む、安定な即時放出性の経口固体医薬組成物であって、
サシェ中に供給され、該サシェ中、約24か月の保存可能期間の間、安定である、固体医薬組成物を提供する。
一実施形態において、化合物1及び化合物2は、異なるアモルファス固体分散体中に個別に製剤化されている。次に、これらの固体分散体は、他の賦形剤と共にミル粉砕及び/又は混合されて、化合物1と化合物2の両方を含有する固体医薬組成物を形成する。
別の実施形態において、化合物1及び化合物2は、異なるアモルファス固体分散体中に個別に製剤化されている。化合物1を含む固体分散体は、他の賦形剤と共にミル粉砕及び/又は混合され、次に、錠剤の第1の層へと圧縮される。化合物2を含む固体分散体も同様に、他の賦形剤と共にミル粉砕及び/又は混合され、同一錠剤の第2の層へと圧縮される。
別の実施形態において、化合物1及び化合物2は、異なるアモルファス固体分散体中に個別に製剤化されている。化合物1を含む固体分散体は、他の賦形剤と共にミル粉砕及び/又は混合され、次に、小型錠剤に圧縮され、各小型錠剤は、サイズが5mm以下である。同様に、化合物2を含む固体分散体は、他の賦形剤と共にミル粉砕及び/又は混合され、小型錠剤に圧縮され、各小型錠剤は、サイズが5mm以下である。次に、化合物1を含有する小型錠剤は、化合物2を含有する小型錠剤と共に混合されて、化合物1及び化合物2にとって望ましい投与を提供する。
別の実施形態において、化合物1及び化合物2は、異なるアモルファス固体分散体中に個別に製剤化されている。化合物1を含む固体分散体は、他の賦形剤と共にミル粉砕及び/又は混合され、次に、小型錠剤に圧縮され、各小型錠剤は、サイズが3mm以下である。同様に、化合物2を含む固体分散体は、他の賦形剤と共にミル粉砕及び/又は混合され、小型錠剤に圧縮され、各小型錠剤は、サイズが3mm以下である。次に、化合物1を含有する小型錠剤は、化合物2を含有する小型錠剤と共に混合されて、化合物1及び化合物2にとって望ましい投与を提供する。
別の実施形態において、化合物1及び化合物2は、異なるアモルファス固体分散体中に個別に製剤化されている。化合物1を含む固体分散体は、他の賦形剤と共にミル粉砕及び/又は混合され、次に、小型錠剤に圧縮され、各小型錠剤は、サイズが2mm以下である。同様に、化合物2を含む固体分散体は、他の賦形剤と共にミル粉砕及び/又は混合され、小型錠剤に圧縮され、各小型錠剤は、サイズが2mm以下である。次に、化合物1を含有する小型錠剤は、化合物2を含有する小型錠剤と共に混合されて、化合物1及び化合物2にとって望ましい投与を提供する。
別の実施形態において、化合物1及び化合物2は、異なるアモルファス固体分散体中に個別に製剤化されている。化合物1を含む固体分散体は、他の賦形剤と共にミル粉砕及び/又は混合されて、次に、圧縮されて顆粒剤を形成する。次に、化合物1を含有する顆粒剤は、非機能性フィルムコーティング剤によりコーティングされる。化合物2を含む固体分散体も同様に、他の賦形剤と共にミル粉砕及び/又は混合されて、次に、圧縮されて顆粒剤を形成する。次に、化合物2を含有する顆粒剤は、非機能性フィルムコーティング剤によりコーティングされる。次に、化合物1を含有するフィルムコート顆粒剤は、化合物2を含有するフィルムコート顆粒剤と共に混合されて(例えば、サシェなどの分注容器において)、化合物1及び化合物2にとって望ましい投与を提供する。
さらに別の実施形態は、(1)50重量%〜80重量%の第1の薬学的に許容されるポリマー及び5重量%〜15重量%の第1の薬学的に許容される界面活性剤をさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化された50mgの化合物1、(2)50重量%〜90重量%の第2の薬学的に許容されるポリマー及び5重量%〜15重量%の第2の薬学的に許容される界面活性剤をさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化された20mgの化合物2を含む、固体医薬組成物であって、サシェを含む分注容器において供給される、固体医薬組成物を提供する。別の実施形態において、本組成物は、(1)前記50mgの化合物1を含む第1のタイプのフィルムコート顆粒剤と(2)前記20mgの化合物2を含む第2のタイプのフィルムコート顆粒剤との混合物を提供する。
さらに別の実施形態において、化合物1及び化合物2は、同一のアモルファス固体分散体中に個別に製剤化されている。本固体分散体は、他の賦形剤と共にミル粉砕及び/又は混合されて、化合物1と化合物2の両方を含有する固体医薬剤形をもたらす。
さらに別の実施形態において、化合物1及び化合物2は、同一のアモルファス固体分散体中に製剤化されている。固体分散体は、他の賦形剤と共にミル粉砕及び/又は混合されて、次に、錠剤に圧縮される。
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下:
(1)薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤をさらに含む第1のアモルファス固体分散体に製剤化されている、化合物1又は薬学的に許容されるこの塩、及び
(2)薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤をさらに含む第2のアモルファス固体分散体に製剤化されている、化合物2又は薬学的に許容されるこの塩
を含む。
(1)薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤をさらに含む第1のアモルファス固体分散体に製剤化されている、化合物1又は薬学的に許容されるこの塩、及び
(2)薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤をさらに含む第2のアモルファス固体分散体に製剤化されている、化合物2又は薬学的に許容されるこの塩
を含む。
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下:
(1)第1のアモルファス固体分散体を含む第1の層であって、第1のアモルファス固体分散体が、(i)化合物1又は薬学的に許容されるこの塩、(ii)薬学的に許容される親水性ポリマー及び(iii)薬学的に許容される界面活性剤を含む、第1の層、及び
(2)第2のアモルファス固体分散体を含む第2の層であって、第2のアモルファス固体分散体が、(i)化合物2又は薬学的に許容されるこの塩、(ii)薬学的に許容される親水性ポリマー及び(iii)薬学的に許容される界面活性剤を含む、第2の層
を含む錠剤である。
(1)第1のアモルファス固体分散体を含む第1の層であって、第1のアモルファス固体分散体が、(i)化合物1又は薬学的に許容されるこの塩、(ii)薬学的に許容される親水性ポリマー及び(iii)薬学的に許容される界面活性剤を含む、第1の層、及び
(2)第2のアモルファス固体分散体を含む第2の層であって、第2のアモルファス固体分散体が、(i)化合物2又は薬学的に許容されるこの塩、(ii)薬学的に許容される親水性ポリマー及び(iii)薬学的に許容される界面活性剤を含む、第2の層
を含む錠剤である。
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下:
(1)薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤をさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化されている100mgの化合物1、及び
(2)薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤をさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化されている40mgの化合物2
を含む。
(1)薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤をさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化されている100mgの化合物1、及び
(2)薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤をさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化されている40mgの化合物2
を含む。
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下:
(1)コポビドン及びビタミンEポリエチレングリコールスクシネート(ビタミンE TPGS)をさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化されている100mgの化合物1、及び
(2)コポビドン及びビタミンE TPGSをさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化されている40mgの化合物2
を含む。
(1)コポビドン及びビタミンEポリエチレングリコールスクシネート(ビタミンE TPGS)をさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化されている100mgの化合物1、及び
(2)コポビドン及びビタミンE TPGSをさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化されている40mgの化合物2
を含む。
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下を含む:
(1)コポビドン及びビタミンE TPGSをさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化されている100mgの化合物1、及び
(2)コポビドン、ビタミンE TPGS及びモノカプリル酸プロピレングリコールをさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化されている40mgの化合物2
を含む。
(1)コポビドン及びビタミンE TPGSをさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化されている100mgの化合物1、及び
(2)コポビドン、ビタミンE TPGS及びモノカプリル酸プロピレングリコールをさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化されている40mgの化合物2
を含む。
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下:
(1)薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤をさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化されている50mgの化合物1、及び
(2)薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤をさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化されている20mgの化合物2
を含む。
(1)薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤をさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化されている50mgの化合物1、及び
(2)薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤をさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化されている20mgの化合物2
を含む。
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下:
(1)コポビドン及びビタミンEポリエチレングリコールスクシネート(ビタミンE TPGS)をさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化されている50mgの化合物1、及び
(2)コポビドン及びビタミンE TPGSをさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化されている20mgの化合物2
を含む。
(1)コポビドン及びビタミンEポリエチレングリコールスクシネート(ビタミンE TPGS)をさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化されている50mgの化合物1、及び
(2)コポビドン及びビタミンE TPGSをさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化されている20mgの化合物2
を含む。
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下:
(1)コポビドン及びビタミンE TPGSをさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化されている50mgの化合物1、及び
(2)コポビドン、ビタミンE TPGS及びモノカプリル酸プロピレングリコールをさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化されている20mgの化合物2
を含む。
(1)コポビドン及びビタミンE TPGSをさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化されている50mgの化合物1、及び
(2)コポビドン、ビタミンE TPGS及びモノカプリル酸プロピレングリコールをさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化されている20mgの化合物2
を含む。
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下:
(1)100mgの化合物1、及び薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤を含む第1の層であって、これらのすべてがアモルファス固体分散体中に製剤化されている第1の層、及び
(2)40mgの化合物2、及び薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤を含む第2の層であって、これらのすべてがアモルファス固体分散体中に製剤化されている第2の層
を含む錠剤である。
(1)100mgの化合物1、及び薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤を含む第1の層であって、これらのすべてがアモルファス固体分散体中に製剤化されている第1の層、及び
(2)40mgの化合物2、及び薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤を含む第2の層であって、これらのすべてがアモルファス固体分散体中に製剤化されている第2の層
を含む錠剤である。
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下:
(1)100mgの化合物1、及びコポビドン及びビタミンE TPGSを含む第1の層であって、これらのすべてがアモルファス固体分散体中に製剤化されている第1の層、及び
(2)40mgの化合物2、及びコポビドン及びビタミンE TPGSを含む第2の層であって、これらのすべてがアモルファス固体分散体中に製剤化されている第1の層
を含む錠剤である。
(1)100mgの化合物1、及びコポビドン及びビタミンE TPGSを含む第1の層であって、これらのすべてがアモルファス固体分散体中に製剤化されている第1の層、及び
(2)40mgの化合物2、及びコポビドン及びビタミンE TPGSを含む第2の層であって、これらのすべてがアモルファス固体分散体中に製剤化されている第1の層
を含む錠剤である。
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下:
(1)100mgの化合物1、及びコポビドン及びビタミンE TPGSを含む第1の層であって、これらのすべてがアモルファス固体分散体中に製剤化されている第1の層、及び
(2)40mgの化合物2、及びコポビドン、ビタミンE TPGS及びモノカプリル酸プロピレングリコールを含む第2の層であって、これらのすべてがアモルファス固体分散体中に製剤化されている第2の層
を含む錠剤である。
(1)100mgの化合物1、及びコポビドン及びビタミンE TPGSを含む第1の層であって、これらのすべてがアモルファス固体分散体中に製剤化されている第1の層、及び
(2)40mgの化合物2、及びコポビドン、ビタミンE TPGS及びモノカプリル酸プロピレングリコールを含む第2の層であって、これらのすべてがアモルファス固体分散体中に製剤化されている第2の層
を含む錠剤である。
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下:
(1)この各々のサイズが5mm以下であり、(i)化合物1又は薬学的に許容されるこの塩、(ii)薬学的に許容される親水性ポリマー及び(iii)薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む、第1のタイプの小型錠剤、及び
(2)この各々のサイズが5mm以下であり、(i)化合物2又は薬学的に許容されるこの塩、(ii)薬学的に許容される親水性ポリマー及び(iii)薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む、第2のタイプの小型錠剤
を含む。
(1)この各々のサイズが5mm以下であり、(i)化合物1又は薬学的に許容されるこの塩、(ii)薬学的に許容される親水性ポリマー及び(iii)薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む、第1のタイプの小型錠剤、及び
(2)この各々のサイズが5mm以下であり、(i)化合物2又は薬学的に許容されるこの塩、(ii)薬学的に許容される親水性ポリマー及び(iii)薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む、第2のタイプの小型錠剤
を含む。
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下:
(1)この各々のサイズが3mm以下であり、(i)化合物1又は薬学的に許容されるこの塩、(ii)薬学的に許容される親水性ポリマー及び(iii)薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む、第1のタイプの小型錠剤
(2)この各々のサイズが3mm以下であり、(i)化合物2又は薬学的に許容されるこの塩、(ii)薬学的に許容される親水性ポリマー及び(iii)薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む、第2のタイプの小型錠剤
を含む。
(1)この各々のサイズが3mm以下であり、(i)化合物1又は薬学的に許容されるこの塩、(ii)薬学的に許容される親水性ポリマー及び(iii)薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む、第1のタイプの小型錠剤
(2)この各々のサイズが3mm以下であり、(i)化合物2又は薬学的に許容されるこの塩、(ii)薬学的に許容される親水性ポリマー及び(iii)薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む、第2のタイプの小型錠剤
を含む。
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下:
(1)この各々のサイズが2mm以下であり、(i)化合物1又は薬学的に許容されるこの塩、(ii)薬学的に許容される親水性ポリマー及び(iii)薬学的に許容される界面活性剤を含む、アモルファス固体分散体を含む、第1のタイプの小型錠剤、及び
(2)この各々のサイズが2mm以下であり、(i)化合物2又は薬学的に許容されるこの塩、(ii)薬学的に許容される親水性ポリマー及び(iii)薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む、第2のタイプの小型錠剤
を含む。
(1)この各々のサイズが2mm以下であり、(i)化合物1又は薬学的に許容されるこの塩、(ii)薬学的に許容される親水性ポリマー及び(iii)薬学的に許容される界面活性剤を含む、アモルファス固体分散体を含む、第1のタイプの小型錠剤、及び
(2)この各々のサイズが2mm以下であり、(i)化合物2又は薬学的に許容されるこの塩、(ii)薬学的に許容される親水性ポリマー及び(iii)薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む、第2のタイプの小型錠剤
を含む。
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下:
(1)この各々のサイズが5mm以下であり、(i)化合物1、(ii)薬学的に許容される親水性ポリマー及び(iii)薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む、第1のタイプの小型錠剤であって、第1のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物1の合計量が100mgである、第1のタイプの小型錠剤、及び
(2)この各々のサイズが5mm以下であり、(i)化合物2、(ii)薬学的に許容される親水性ポリマー及び(iii)薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む、第2のタイプの小型錠剤であって、第2のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物2の合計量が40mgである、第2のタイプの小型錠剤
を含む。
(1)この各々のサイズが5mm以下であり、(i)化合物1、(ii)薬学的に許容される親水性ポリマー及び(iii)薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む、第1のタイプの小型錠剤であって、第1のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物1の合計量が100mgである、第1のタイプの小型錠剤、及び
(2)この各々のサイズが5mm以下であり、(i)化合物2、(ii)薬学的に許容される親水性ポリマー及び(iii)薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む、第2のタイプの小型錠剤であって、第2のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物2の合計量が40mgである、第2のタイプの小型錠剤
を含む。
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下:
(1)この各々のサイズが3mm以下であり、(i)化合物1、(ii)薬学的に許容される親水性ポリマー及び(iii)薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む、第1のタイプの小型錠剤であって、第1のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物1の合計量が100mgである、第1のタイプの小型錠剤、及び
(2)この各々のサイズが3mm以下であり、(i)化合物2、(ii)薬学的に許容される親水性ポリマー及び(iii)薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む、第2のタイプの小型錠剤であって、第2のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物2の合計量が40mgである、第2のタイプの小型錠剤
を含む。
(1)この各々のサイズが3mm以下であり、(i)化合物1、(ii)薬学的に許容される親水性ポリマー及び(iii)薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む、第1のタイプの小型錠剤であって、第1のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物1の合計量が100mgである、第1のタイプの小型錠剤、及び
(2)この各々のサイズが3mm以下であり、(i)化合物2、(ii)薬学的に許容される親水性ポリマー及び(iii)薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む、第2のタイプの小型錠剤であって、第2のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物2の合計量が40mgである、第2のタイプの小型錠剤
を含む。
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下:
(1)この各々のサイズが2mm以下であり、(i)化合物1、(ii)薬学的に許容される親水性ポリマー及び(iii)薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む、第1のタイプの小型錠剤であって、第1のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物1の合計量が100mgである、第1のタイプの小型錠剤、及び
(2)この各々のサイズが2mm以下であり、(i)化合物2、(ii)薬学的に許容される親水性ポリマー及び(iii)薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む、第2のタイプの小型錠剤であって、第2のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物2の合計量が40mgである、第2のタイプの小型錠剤
を含む。
(1)この各々のサイズが2mm以下であり、(i)化合物1、(ii)薬学的に許容される親水性ポリマー及び(iii)薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む、第1のタイプの小型錠剤であって、第1のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物1の合計量が100mgである、第1のタイプの小型錠剤、及び
(2)この各々のサイズが2mm以下であり、(i)化合物2、(ii)薬学的に許容される親水性ポリマー及び(iii)薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む、第2のタイプの小型錠剤であって、第2のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物2の合計量が40mgである、第2のタイプの小型錠剤
を含む。
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下:
(1)この各々のサイズが5mm以下であり、(i)化合物1、(ii)コポビドン及び(iii)ビタミンE TPGSを含むアモルファス固体分散体を含む、第1のタイプの小型錠剤であって、第1のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物1の合計量が100mgである、第1のタイプの小型錠剤、及び
(2)この各々のサイズが5mm以下であり、(i)化合物2、(ii)コポビドン及び(iii)ビタミンE TPGSを含むアモルファス固体分散体を含む、第2のタイプの小型錠剤であって、第2のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物2の合計量が40mgである、第2のタイプの小型錠剤
を含む。
(1)この各々のサイズが5mm以下であり、(i)化合物1、(ii)コポビドン及び(iii)ビタミンE TPGSを含むアモルファス固体分散体を含む、第1のタイプの小型錠剤であって、第1のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物1の合計量が100mgである、第1のタイプの小型錠剤、及び
(2)この各々のサイズが5mm以下であり、(i)化合物2、(ii)コポビドン及び(iii)ビタミンE TPGSを含むアモルファス固体分散体を含む、第2のタイプの小型錠剤であって、第2のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物2の合計量が40mgである、第2のタイプの小型錠剤
を含む。
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下を含む:
(1)この各々のサイズが3mm以下であり、(i)化合物1、(ii)コポビドン及び(iii)ビタミンE TPGSを含むアモルファス固体分散体を含む、第1のタイプの小型錠剤であって、第1のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物1の合計量が100mgである、第1のタイプの小型錠剤、及び
(2)この各々のサイズが3mm以下であり、(i)化合物2、(ii)コポビドン及び(iii)ビタミンE TPGSを含むアモルファス固体分散体を含む、第2のタイプの小型錠剤であって、第2のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物2の合計量が40mgである、第2のタイプの小型錠剤
を含む。
(1)この各々のサイズが3mm以下であり、(i)化合物1、(ii)コポビドン及び(iii)ビタミンE TPGSを含むアモルファス固体分散体を含む、第1のタイプの小型錠剤であって、第1のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物1の合計量が100mgである、第1のタイプの小型錠剤、及び
(2)この各々のサイズが3mm以下であり、(i)化合物2、(ii)コポビドン及び(iii)ビタミンE TPGSを含むアモルファス固体分散体を含む、第2のタイプの小型錠剤であって、第2のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物2の合計量が40mgである、第2のタイプの小型錠剤
を含む。
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下:
(1)この各々のサイズが2mm以下であり、(i)化合物1、(ii)コポビドン及び(iii)ビタミンE TPGSを含むアモルファス固体分散体を含む、第1のタイプの小型錠剤であって、第1のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物1の合計量が100mgである、第1のタイプの小型錠剤、及び
(2)この各々のサイズが2mm以下であり、(i)化合物2、(ii)コポビドン及び(iii)ビタミンE TPGSを含むアモルファス固体分散体を含む、第2のタイプの小型錠剤であって、第2のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物2の合計量が40mgである、第2のタイプの小型錠剤
を含む。
(1)この各々のサイズが2mm以下であり、(i)化合物1、(ii)コポビドン及び(iii)ビタミンE TPGSを含むアモルファス固体分散体を含む、第1のタイプの小型錠剤であって、第1のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物1の合計量が100mgである、第1のタイプの小型錠剤、及び
(2)この各々のサイズが2mm以下であり、(i)化合物2、(ii)コポビドン及び(iii)ビタミンE TPGSを含むアモルファス固体分散体を含む、第2のタイプの小型錠剤であって、第2のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物2の合計量が40mgである、第2のタイプの小型錠剤
を含む。
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下:
(1)この各々のサイズが5mm以下であり、(i)化合物1、(ii)コポビドン及び(iii)ビタミンE TPGSを含むアモルファス固体分散体を含む、第1のタイプの小型錠剤であって、第1のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物1の合計量が100mgである、第1のタイプの小型錠剤、及び
(2)この各々のサイズが5mm以下であり、(i)化合物2、(ii)コポビドン及び(iii)ビタミンE TPGS及びモノカプリル酸プロピレングリコールを含むアモルファス固体分散体を含む、第2のタイプの小型錠剤であって、第2のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物2の合計量が40mgである、第2のタイプの小型錠剤
を含む。
(1)この各々のサイズが5mm以下であり、(i)化合物1、(ii)コポビドン及び(iii)ビタミンE TPGSを含むアモルファス固体分散体を含む、第1のタイプの小型錠剤であって、第1のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物1の合計量が100mgである、第1のタイプの小型錠剤、及び
(2)この各々のサイズが5mm以下であり、(i)化合物2、(ii)コポビドン及び(iii)ビタミンE TPGS及びモノカプリル酸プロピレングリコールを含むアモルファス固体分散体を含む、第2のタイプの小型錠剤であって、第2のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物2の合計量が40mgである、第2のタイプの小型錠剤
を含む。
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下:
(1)この各々のサイズが3mm以下であり、(i)化合物1、(ii)コポビドン及び(iii)ビタミンE TPGSを含むアモルファス固体分散体を含む、第1のタイプの小型錠剤であって、第1のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物1の合計量が100mgである、第1のタイプの小型錠剤、及び
(2)この各々のサイズが3mm以下であり、(i)化合物2、(ii)コポビドン及び(iii)ビタミンE TPGS及びモノカプリル酸プロピレングリコールを含むアモルファス固体分散体を含む、第2のタイプの小型錠剤であって、第2のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物2の合計量が40mgである、第2のタイプの小型錠剤
を含む。
(1)この各々のサイズが3mm以下であり、(i)化合物1、(ii)コポビドン及び(iii)ビタミンE TPGSを含むアモルファス固体分散体を含む、第1のタイプの小型錠剤であって、第1のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物1の合計量が100mgである、第1のタイプの小型錠剤、及び
(2)この各々のサイズが3mm以下であり、(i)化合物2、(ii)コポビドン及び(iii)ビタミンE TPGS及びモノカプリル酸プロピレングリコールを含むアモルファス固体分散体を含む、第2のタイプの小型錠剤であって、第2のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物2の合計量が40mgである、第2のタイプの小型錠剤
を含む。
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下:
(1)この各々のサイズが2mm以下であり、(i)化合物1、(ii)コポビドン及び(iii)ビタミンE TPGSを含む、アモルファス固体分散体を含む、第1のタイプの小型錠剤であって、第1のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物1の合計量が100mgである、第1のタイプの小型錠剤、及び
(2)この各々のサイズが2mm以下であり、(i)化合物2、(ii)コポビドン及び(iii)ビタミンE TPGS及びモノカプリル酸プロピレングリコールを含むアモルファス固体分散体を含む、第2のタイプの小型錠剤であって、第2のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物2の合計量が40mgである、第2のタイプの小型錠剤
を含む。
(1)この各々のサイズが2mm以下であり、(i)化合物1、(ii)コポビドン及び(iii)ビタミンE TPGSを含む、アモルファス固体分散体を含む、第1のタイプの小型錠剤であって、第1のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物1の合計量が100mgである、第1のタイプの小型錠剤、及び
(2)この各々のサイズが2mm以下であり、(i)化合物2、(ii)コポビドン及び(iii)ビタミンE TPGS及びモノカプリル酸プロピレングリコールを含むアモルファス固体分散体を含む、第2のタイプの小型錠剤であって、第2のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物2の合計量が40mgである、第2のタイプの小型錠剤
を含む。
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下:
(1)(i)化合物1、(ii)コポビドン及び(iii)ビタミンE TPGSを含むアモルファス固体分散体を含む第1のタイプのフィルムコート顆粒剤であって、第1のタイプの顆粒剤中に含まれる化合物1の合計量が50mgである、第1のタイプのフィルムコート顆粒、及び
(2)(i)化合物2、(ii)コポビドン及び(iii)ビタミンE TPGS及びモノカプリル酸プロピレングリコールを含むアモルファス固体分散体を含む、第2のタイプのフィルムコート顆粒剤であって、第2のタイプの顆粒剤中に含まれる化合物2の合計量が20mgである、第2のタイプのフィルムコート顆粒を含む。一部のこのような実施形態において、第1のタイプのフィルムコート顆粒剤及び/又は第2のタイプのフィルムコート顆粒剤は、サシェなどの分注容器に含まれている。
(1)(i)化合物1、(ii)コポビドン及び(iii)ビタミンE TPGSを含むアモルファス固体分散体を含む第1のタイプのフィルムコート顆粒剤であって、第1のタイプの顆粒剤中に含まれる化合物1の合計量が50mgである、第1のタイプのフィルムコート顆粒、及び
(2)(i)化合物2、(ii)コポビドン及び(iii)ビタミンE TPGS及びモノカプリル酸プロピレングリコールを含むアモルファス固体分散体を含む、第2のタイプのフィルムコート顆粒剤であって、第2のタイプの顆粒剤中に含まれる化合物2の合計量が20mgである、第2のタイプのフィルムコート顆粒を含む。一部のこのような実施形態において、第1のタイプのフィルムコート顆粒剤及び/又は第2のタイプのフィルムコート顆粒剤は、サシェなどの分注容器に含まれている。
好ましくは、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、アモルファス固体分散体中の化合物1の総重量は、アモルファス固体分散体の総重量に対して、10重量%〜40重量%の範囲である。より好ましくは、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、アモルファス固体分散体中の化合物1の総重量は、アモルファス固体分散体の総重量に対して、15重量%〜30重量%の範囲である。非常に好ましくは、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、アモルファス固体分散体中の化合物1の総重量は、アモルファス固体分散体の総重量に対して20重量%である。
好ましくは、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、アモルファス固体分散体中の化合物2の総重量は、アモルファス固体分散体の総重量に対して、5重量%〜20重量%の範囲である。より好ましくは、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、アモルファス固体分散体中の化合物2の総重量は、アモルファス固体分散体の総重量に対して10重量%である。
より好ましくは、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、アモルファス固体分散体中の化合物1の総重量は、アモルファス固体分散体の総重量に対して、15重量%〜30重量%の範囲である。アモルファス固体分散体中の化合物2の総重量は、アモルファス固体分散体の総重量に対して、5重量%〜15重量%の範囲である。
非常に好ましくは、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、アモルファス固体分散体中の化合物1の総重量は、アモルファス固体分散体の総重量に対して20重量%である。アモルファス固体分散体中の化合物2の総重量は、アモルファス固体分散体の総重量に対して、10重量%である。
好ましくは、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、アモルファス固体分散体は、アモルファス固体分散体の総重量に対して、50重量%〜80重量%の薬学的に許容される親水性ポリマー、及びアモルファス固体分散体の総重量に対して5重量%〜15重量%の薬学的に許容される界面活性剤を含むことができる。
好ましくは、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、アモルファス固体分散体は、アモルファス固体分散体の総重量に対して、50重量%〜90重量%の薬学的に許容される親水性ポリマー、及びアモルファス固体分散体の総重量に対して5重量%〜15重量%の薬学的に許容される界面活性剤を含むことができる。
同様に、好ましくは、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、アモルファス固体分散体は、アモルファス固体分散体の総重量に対して、60重量%〜80重量%の薬学的に許容される親水性ポリマー、及びアモルファス固体分散体の総重量に対して10重量%の薬学的に許容される界面活性剤を含むことができる。
本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、薬学的に許容される親水性ポリマーは、少なくとも50℃のTgを有することができる。好ましくは薬学的に許容される親水性ポリマーは、少なくとも80℃のTgを有する。より好ましくは、薬学的に許容される親水性ポリマーは、少なくとも100℃のTgを有する。例えば、薬学的に許容される親水性ポリマーは、80℃〜180℃、又は100℃〜150℃のTgを有することができる。
好ましくは、本発明において使用される薬学的に許容される親水性ポリマーは、水溶性である。本発明の固体医薬組成物はまた、架橋ポリマーなどの、水溶性に乏しいポリマー又は水不溶性ポリマーを含むことができる。本発明の固体医薬組成物に含まれる薬学的に許容される親水性ポリマーは、水溶液中、20℃において溶解すると、2%(w/v)において、1〜5000mPa・s、より好ましくは1〜700mPa・s及び最も好ましくは5〜100mPa・sのみかけ粘度を有することが好ましい。
本発明の任意の態様、実施形態、例及び組成物において、薬学的に許容される親水性ポリマーは、N−ビニルラクタム、N−ビニルラクタムのコポリマー、セルロースエステル、セルロースエーテル、ポリアルキレンオキシド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルポリマー、オリゴ糖、多糖又はこれらの組合せからなるコポリマーから選択され得る。好適な親水性ポリマーの非限定例には、N−ビニルピロリドンのホモポリマー、N−ビニルピロリドンのコポリマー、N−ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー、N−ビニルピロリドンとプロピオン酸ビニルとのコポリマー、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸セルロース、コハク酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー、メタクリル酸/アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸/メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸ブチル/メタクリル酸2−ジメチルアミノエチルコポリマー、ポリ(ヒドロキシアルキルアクリレート)、ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリレート)、酢酸ビニルとクロトン酸とのコポリマー、部分加水分解ポリ酢酸ビニル、カラゲナン、ガラクトマンナン、キサンタンガム又はこれらの組合せが含まれる。
好ましくは、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、ポリマーはコポビドンである。
本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、薬学的に許容される界面活性剤は、少なくとも10のHLB値を有することができる。10未満のHLB値を有する界面活性剤も、使用され得る。
本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、薬学的に許容される界面活性剤は、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタンのモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、アルキレングリコール脂肪酸モノエステル、スクロース脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸モノエステル又はこれらの組合せから選択され得る。好適な界面活性剤の非限定例には、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート又はポリオキシル35ヒマシ油(Cremophor(登録商標)EL;BASF Corp.)又はポリエチレングリコール40水素化ヒマシ油(ポリオキシル40水素化ヒマシ油若しくはマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートとしても知られている、Cremophor(登録商標)RH40)などのポリオキシエチレングリセロールオキシステアレート、又はポリエチレングリコール60水素化ヒマシ油(Cremophor(登録商標)RH60)、例えばポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(Tween(登録商標)80)、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート(Tween(登録商標)60)、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート(Tween(登録商標)40)又はポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート(Tween(登録商標)20)などのポリオキシエチレンソルビタン(20)のモノ脂肪酸エステル、、ポリオキシエチレン(3)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(5)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(2)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(5)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(2)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(3)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(4)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(3)オクチルフェニルエーテル、モノラウリン酸PEG−200、ジラウリン酸PEG−200、ジラウリン酸PEG−300、ジラウリン酸PEG−400、ジステアリン酸PEG−300、ジオレイン酸PEG−300、モノラウリン酸プロピレングリコール(例えば、ラウログリコール)、モノステアリン酸、ジステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、ソルビタンモノパルミテート(monopalnitate)、ステアリン酸ソルビタン又はこれらの組合せが含まれる。
好ましくは、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、薬学的に許容される界面活性剤は、D−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート(ビタミンE TPGS)である、又はこれを含む。
同様に、好ましくは、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、化合物2を含むアモルファス固体分散体において使用される薬学的に許容される界面活性剤は、ビタミンE TPGSとモノカプリル酸プロピレングリコールとの組合せである、又はこれを含む。
非常に好ましくは、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、薬学的に許容される親水性ポリマーは、コポビドンであり、薬学的に許容される界面活性剤は、ビタミンE TPGSである、又はこれを含む。
本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、アモルファス固体分散体は、化合物1又は化合物2が、薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤を含有するマトリックスにアモルファスとして分散されている、単一相(熱力学において定義される)を好ましくは含む又はこれからなる。示差走査熱量測定(DSC)を使用するアモルファス固体分散体の熱分析は、通常、1つのTgしか示さず、アモルファス固体分散体は、通常、X腺粉末回折分光法によって測定すると、検出可能な任意の結晶性化合物を通常、含有しない。
本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、本発明の固体医薬組成物は、錠剤とすることができる。
本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、本発明の固体医薬組成物は、小型錠剤の混合物とすることができる。
本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、本発明の固体医薬組成物は、顆粒剤の混合物とすることができ、この顆粒剤の混合物は、パケット又はサシェなどの分注容器に含まれてもよい。
本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、本発明の固体医薬組成物は、カプセル剤、ドラジェ剤、顆粒剤又は散剤などの、他の好適な剤形に調製され得る。
本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、本発明の固体医薬組成物は、HCVを治療するために、食物と共にHCV患者に投与される。食物との投与は、本発明の固体医薬組成物を使用して送達されると、化合物1及び化合物2の患者における生体利用率をかなり改善することができる。
本発明の固体医薬組成物は、別の抗HCV剤、例えば、HCVヘリカーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCV NS5A阻害剤、CD81阻害剤、シクロフィリン阻害剤又は内部リボソーム進入部位(IRES)阻害剤から選択される薬剤をさらに含むことができる。
一実施形態において、本発明は、以下:
(1)(i)50mgの化合物1、(ii)50重量%〜80重量%の第1の薬学的に許容されるポリマー及び(iii)5重量%〜15重量%の第1の薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む、第1のタイプのフィルムコート顆粒剤、及び
(2)(i)20mgの化合物2、(ii)50重量%〜90重量%の第2の薬学的に許容されるポリマー及び(iii)5重量%〜15重量%の第2の薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む第2のタイプのフィルムコート顆粒剤
を含む安定な即時放出性の経口固体医薬組成物を提供する。
(1)(i)50mgの化合物1、(ii)50重量%〜80重量%の第1の薬学的に許容されるポリマー及び(iii)5重量%〜15重量%の第1の薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む、第1のタイプのフィルムコート顆粒剤、及び
(2)(i)20mgの化合物2、(ii)50重量%〜90重量%の第2の薬学的に許容されるポリマー及び(iii)5重量%〜15重量%の第2の薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む第2のタイプのフィルムコート顆粒剤
を含む安定な即時放出性の経口固体医薬組成物を提供する。
一実施形態において、本発明は、以下:
(1)(i)50mgの化合物1、(ii)50重量%〜80重量%のコポビドン及び(iii)5重量%〜15重量%のビタミンE TPGSを含むアモルファス固体分散体を含む、第1のタイプのフィルムコート顆粒剤、及び
(2)(i)20mgの化合物2、(ii)50重量%〜90重量%のコポビドン並びに(iii)5重量%〜15重量%のビタミンE TPGS及びモノカプリル酸プロピレングリコールを含むアモルファス固体分散体を含む、第2のタイプのフィルムコート顆粒剤
を含む安定な即時放出性の経口固体医薬組成物を提供する。
(1)(i)50mgの化合物1、(ii)50重量%〜80重量%のコポビドン及び(iii)5重量%〜15重量%のビタミンE TPGSを含むアモルファス固体分散体を含む、第1のタイプのフィルムコート顆粒剤、及び
(2)(i)20mgの化合物2、(ii)50重量%〜90重量%のコポビドン並びに(iii)5重量%〜15重量%のビタミンE TPGS及びモノカプリル酸プロピレングリコールを含むアモルファス固体分散体を含む、第2のタイプのフィルムコート顆粒剤
を含む安定な即時放出性の経口固体医薬組成物を提供する。
一実施形態において、本発明は、以下:
(1)(i)50mgの化合物1、(ii)50重量%〜80重量%の第1の薬学的に許容されるポリマー及び(iii)5重量%〜15重量%の第1の薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む、第1のタイプのフィルムコート顆粒剤、及び
(2)(i)20mgの化合物2、(ii)50重量%〜90重量%の第2の薬学的に許容されるポリマー及び(iii)5重量%〜15重量%の第2の薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む、第2のタイプのフィルムコート顆粒剤
を含む安定な即時放出性の経口固体医薬組成物であって、
サシェ中に供給され、該サシェ中、約24か月の保存可能期間の間、安定である、固体医薬組成物を提供する。
(1)(i)50mgの化合物1、(ii)50重量%〜80重量%の第1の薬学的に許容されるポリマー及び(iii)5重量%〜15重量%の第1の薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む、第1のタイプのフィルムコート顆粒剤、及び
(2)(i)20mgの化合物2、(ii)50重量%〜90重量%の第2の薬学的に許容されるポリマー及び(iii)5重量%〜15重量%の第2の薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む、第2のタイプのフィルムコート顆粒剤
を含む安定な即時放出性の経口固体医薬組成物であって、
サシェ中に供給され、該サシェ中、約24か月の保存可能期間の間、安定である、固体医薬組成物を提供する。
一実施形態において、本発明は、以下:
(1)(i)50mgの化合物1、(ii)50重量%〜80重量%のコポビドン及び(iii)5重量%〜15重量%のビタミンE TPGSを含むアモルファス固体分散体を含む、第1のタイプのフィルムコート顆粒剤、及び
(2)(i)20mgの化合物2、(ii)50重量%〜90重量%のコポビドン並びに(iii)5重量%〜15重量%のビタミンE TPGS及びモノカプリル酸プロピレングリコールを含む、アモルファス固体分散体を含む第2のタイプのフィルムコート顆粒剤
を含む安定な即時放出性の経口固体医薬組成物であって、
サシェ中に供給され、該サシェ中、約24か月の保存可能期間の間、安定である、固体医薬組成物を提供する。
(1)(i)50mgの化合物1、(ii)50重量%〜80重量%のコポビドン及び(iii)5重量%〜15重量%のビタミンE TPGSを含むアモルファス固体分散体を含む、第1のタイプのフィルムコート顆粒剤、及び
(2)(i)20mgの化合物2、(ii)50重量%〜90重量%のコポビドン並びに(iii)5重量%〜15重量%のビタミンE TPGS及びモノカプリル酸プロピレングリコールを含む、アモルファス固体分散体を含む第2のタイプのフィルムコート顆粒剤
を含む安定な即時放出性の経口固体医薬組成物であって、
サシェ中に供給され、該サシェ中、約24か月の保存可能期間の間、安定である、固体医薬組成物を提供する。
一実施形態において、本発明は、以下:
(1)(i)50mgの化合物1、(ii)約172.5mgのコポビドン及び(iii)約25mgのビタミンE TPGSを含むアモルファス固体分散体を含む、第1のタイプのフィルムコート顆粒剤、及び
(2)(i)20mgの化合物2、(ii)約158.0mgのコポビドン並びに(iii)約16.0mgのビタミンE TPGS及び約4.0mg又はモノカプリル酸プロピレングリコールを含むアモルファス固体分散体を含む、第2のタイプのフィルムコート顆粒剤
を含む安定な即時放出性の経口固体医薬組成物を提供する。
(1)(i)50mgの化合物1、(ii)約172.5mgのコポビドン及び(iii)約25mgのビタミンE TPGSを含むアモルファス固体分散体を含む、第1のタイプのフィルムコート顆粒剤、及び
(2)(i)20mgの化合物2、(ii)約158.0mgのコポビドン並びに(iii)約16.0mgのビタミンE TPGS及び約4.0mg又はモノカプリル酸プロピレングリコールを含むアモルファス固体分散体を含む、第2のタイプのフィルムコート顆粒剤
を含む安定な即時放出性の経口固体医薬組成物を提供する。
一実施形態において、本発明は、以下:
(1)(i)50mgの化合物1、(ii)約172.5mgのコポビドン及び(iii)約25mgのビタミンE TPGSを含むアモルファス固体分散体を含む、第1のタイプのフィルムコート顆粒剤、及び
(2)(i)20mgの化合物2、(ii)約158.0mgのコポビドン並びに(iii)約16.0mgのビタミンE TPGS及び約4.0mg又はモノカプリル酸プロピレングリコールを含むアモルファス固体分散体を含む、第2のタイプのフィルムコート顆粒剤
を含む安定な即時放出性の経口固体医薬組成物であって、
サシェ中に供給され、該サシェ中、約24か月の保存可能期間の間、安定である、固体医薬組成物を提供する。
(1)(i)50mgの化合物1、(ii)約172.5mgのコポビドン及び(iii)約25mgのビタミンE TPGSを含むアモルファス固体分散体を含む、第1のタイプのフィルムコート顆粒剤、及び
(2)(i)20mgの化合物2、(ii)約158.0mgのコポビドン並びに(iii)約16.0mgのビタミンE TPGS及び約4.0mg又はモノカプリル酸プロピレングリコールを含むアモルファス固体分散体を含む、第2のタイプのフィルムコート顆粒剤
を含む安定な即時放出性の経口固体医薬組成物であって、
サシェ中に供給され、該サシェ中、約24か月の保存可能期間の間、安定である、固体医薬組成物を提供する。
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物(例えば、実施例1及び2に記載される組成物)は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する:37℃、75RPMにおいて操作する、日本型シンカーを備える標準米国薬局方溶出装置2(パドル)を使用して1000mLの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の少なくとも80%の化合物1が3時間以内に放出され、該組成物中の少なくとも80%の化合物2が、3時間以内に放出され、溶出媒体が、1%ポリソルベート80を含む0.1M酢酸緩衝液(pH4.0)である。
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物(例えば、実施例1及び2に記載される組成物)は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する:該組成物が、37℃、75RPMにおいて操作する、標準米国薬局方溶出装置1(バスケット)を使用して500mLの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の少なくとも80%の化合物1が40分以内に放出され、該組成物中の少なくとも80%の化合物2が、40分以内に放出され、溶出媒体が、1%ポリソルベート80を含む0.1M酢酸緩衝液(pH4.0)である。
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物(例えば、実施例1及び2に記載される組成物)は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する:37℃、75RPMにおいて操作する、日本型シンカーを備える標準米国薬局方溶出装置2(パドル)を使用して1000mLの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の少なくとも90%の化合物1が3時間以内に放出され、該組成物中の少なくとも90%の化合物2が、3時間以内に放出され、溶出媒体が、1%ポリソルベート80を含む0.1M酢酸緩衝液(pH4.0)である。
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物(例えば、実施例1及び2に記載される組成物)は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する:37℃、75RPMにおいて操作する、日本型シンカーを備える標準米国薬局方溶出装置2(パドル)を使用して1000mLの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の少なくとも75%の化合物1が105分以内に放出され、該組成物中の少なくとも80%の化合物2が、105分以内に放出され、溶出媒体が、1%ポリソルベート80を含む0.1M酢酸緩衝液(pH4.0)である。
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物(例えば、実施例1及び2に記載される組成物)は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する:37℃、75RPMにおいて操作する、日本型シンカーを備える標準米国薬局方溶出装置2(パドル)を使用して1000mLの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の少なくとも80%の化合物1が100分以内に放出され、該組成物中の少なくとも80%の化合物2が、100分以内に放出され、溶出媒体が、1%ポリソルベート80を含む0.1M酢酸緩衝液(pH4.0)である。
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物(例えば、実施例1及び2に記載される組成物)は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する:37℃、75RPMにおいて操作する、日本型シンカーを備える標準米国薬局方溶出装置2(パドル)を使用して1000mLの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の少なくとも40%の化合物1が50分以内に放出され、該組成物中の少なくとも50%の化合物2が、50分以内に放出され、溶出媒体が、1%ポリソルベート80を含む0.1M酢酸緩衝液(pH4.0)である。
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物(例えば、実施例1及び2に記載される組成物)は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する:37℃、75RPMにおいて操作する、日本型シンカーを備える標準米国薬局方溶出装置2(パドル)を使用して1000mLの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の少なくとも30%の化合物1が50分以内に放出され、該組成物中の少なくとも45%の化合物2が、50分以内に放出され、溶出媒体が、1%ポリソルベート80を含む0.1M酢酸緩衝液(pH4.0)である。
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物(例えば、実施例1及び2に記載される組成物)は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する:該組成物が、37℃、75RPMにおいて操作する、標準米国薬局方溶出装置1(バスケット)を使用して500mLの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の少なくとも30%の化合物1が20分以内に放出され、該組成物中の少なくとも45%の化合物2が、20分以内に放出され、溶出媒体が、1%ポリソルベート80を含む0.1M酢酸緩衝液(pH4.0)である。
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物(例えば、実施例1及び2に記載される組成物)は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する:37℃、75RPMにおいて操作する、日本型シンカーを備える標準米国薬局方溶出装置2(パドル)を使用して1000mLの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の少なくとも10%の化合物1が25分以内に放出され、該組成物中の少なくとも20%の化合物2が、25分以内に放出され、溶出媒体が、1%ポリソルベート80を含む0.1M酢酸緩衝液(pH4.0)である。
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物(例えば、実施例1及び2に記載される組成物)は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する:37℃、75RPMにおいて操作する、日本型シンカーを備える標準米国薬局方溶出装置2(パドル)を使用して1000mLの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の少なくとも5%の化合物1が25分以内に放出され、該組成物中の少なくとも10%の化合物2が、25分以内に放出され、溶出媒体が、1%ポリソルベート80を含む0.1M酢酸緩衝液(pH4.0)である。
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物(例えば、実施例1及び2に記載される組成物)は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する:該組成物が、37℃、75RPMにおいて操作する、標準米国薬局方溶出装置1(バスケット)を使用して500mLの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の少なくとも5%の化合物1が10分以内に放出され、該組成物中の少なくとも10%の化合物2が、10分以内に放出され、溶出媒体が、1%ポリソルベート80を含む0.1M酢酸緩衝液(pH4.0)である。
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物(例えば、実施例1及び2に記載される組成物)は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する:37℃、75RPMにおいて操作する、日本型シンカーを備える標準米国薬局方溶出装置2(パドル)を使用して1000mLの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の80〜100%の化合物1が3時間以内に放出され、該組成物中の少なくとも80〜100%の化合物2が、3時間以内に放出され、溶出媒体が、1%ポリソルベート80を含む0.1M酢酸緩衝液(pH4.0)である。
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物(例えば、実施例1及び2に記載される組成物)は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する:37℃、75RPMにおいて操作する、日本型シンカーを備える標準米国薬局方溶出装置2(パドル)を使用して1000mLの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の90〜100%の化合物1が3時間以内に放出され、該組成物中の少なくとも90〜100%の化合物2が、3時間以内に放出され、溶出媒体が、1%ポリソルベート80を含む0.1M酢酸緩衝液(pH4.0)である。
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物(例えば、実施例1及び2に記載される組成物)は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する:37℃、75RPMにおいて操作する、日本型シンカーを備える標準米国薬局方溶出装置2(パドル)を使用して1000mLの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の75〜100%の化合物1が105分以内に放出され、該組成物中の80〜100%の化合物2が105分以内に放出され、溶出媒体が、1%ポリソルベート80を含む0.1M酢酸緩衝液(pH4.0)である。
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物(例えば、実施例1及び2に記載される組成物)は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する:37℃、75RPMにおいて操作する、日本型シンカーを備える標準米国薬局方溶出装置2(パドル)を使用して1000mLの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の80〜100%の化合物1が100分以内に放出され、該組成物中の85〜100%の化合物2が100分以内に放出され、溶出媒体が、1%ポリソルベート80を含む0.1M酢酸緩衝液(pH4.0)である。
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物(例えば、実施例1及び2に記載される組成物)は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する:37℃、75RPMにおいて操作する、日本型シンカーを備える標準米国薬局方溶出装置2(パドル)を使用して1000mLの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の40〜60%の化合物1が50分以内に放出され、該組成物中の50〜80%の化合物2が50分以内に放出され、溶出媒体が、1%ポリソルベート80を含む0.1M酢酸緩衝液(pH4.0)である。
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物(例えば、実施例1及び2に記載される組成物)は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する:37℃、75RPMにおいて操作する、日本型シンカーを備える標準米国薬局方溶出装置2(パドル)を使用して1000mLの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の30〜60%の化合物1が50分以内に放出され、該組成物中の45〜80%の化合物2が50分以内に放出され、溶出媒体が、1%ポリソルベート80を含む0.1M酢酸緩衝液(pH4.0)である。
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物(例えば、実施例1及び2に記載される組成物)は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する:37℃、75RPMにおいて操作する、日本型シンカーを備える標準米国薬局方溶出装置2(パドル)を使用して1000mLの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の10〜30%の化合物1が25分以内に放出され、該組成物中の20〜40%の化合物2が25分以内に放出され、溶出媒体が、1%ポリソルベート80を含む0.1M酢酸緩衝液(pH4.0)である。
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物(例えば、実施例1及び2に記載される組成物)は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する:37℃、75RPMにおいて操作する、日本型シンカーを備える標準米国薬局方溶出装置2(パドル)を使用して1000mLの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の5〜30%の化合物1が25分以内に放出され、該組成物中の10〜40%の化合物2が25分以内に放出され、溶出媒体が、1%ポリソルベート80を含む0.1M酢酸緩衝液(pH4.0)である。
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物(例えば、実施例1及び2に記載される組成物)は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する:37℃、75RPMにおいて操作する、日本型シンカーを備える標準米国薬局方溶出装置2(パドル)を使用して1000mLの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の10〜30%の化合物1が25分以内に放出され、該組成物中の20〜40%の化合物2が25分以内に放出される、該組成物中の40〜60%の化合物1が50分以内に放出され、該組成物中の50〜80%の化合物2が50分以内に放出される、該組成物中の80〜100%の化合物1が100分以内に放出され、該組成物中の85〜100%の化合物2が100分以内に放出され、溶出媒体が、1%ポリソルベート80を含む0.1M酢酸緩衝液(pH4.0)である。
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物(例えば、実施例1及び2に記載される組成物)は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する:37℃、75RPMにおいて操作する、日本型シンカーを備える標準米国薬局方溶出装置2(パドル)を使用して1000mLの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の5〜30%の化合物1が25分以内に放出され、該組成物中の10〜40%の化合物2が25分以内に放出される、該組成物中の30〜60%の化合物1が50分以内に放出され、該組成物中の45〜80%の化合物2が50分以内に放出される、該組成物中の75〜100%の化合物1が105分以内に放出され、該組成物中の80〜100%の化合物2が105分以内に放出され、溶出媒体が、1%ポリソルベート80を含む0.1M酢酸緩衝液(pH4.0)である。
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物(例えば、実施例1及び2に記載される組成物)は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する:該組成物が、37℃、75RPMにおいて操作する、標準米国薬局方溶出装置1(バスケット)を使用して500mLの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の80〜100%の化合物1が40分以内に放出され、該組成物中の80〜100%の化合物2が、40分以内に放出され、溶出媒体が、1%ポリソルベート80を含む0.1M酢酸緩衝液(pH4.0)である。
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物(例えば、実施例1及び2に記載される組成物)は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する:該組成物が、37℃、75RPMにおいて操作する、標準米国薬局方溶出装置1(バスケット)を使用して500mLの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の30〜60%の化合物1が20分以内に放出され、該組成物中の45〜80%の化合物2が、20分以内に放出され、溶出媒体が、1%ポリソルベート80を含む0.1M酢酸緩衝液(pH4.0)である。
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物(例えば、実施例1及び2に記載される組成物)は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する:該組成物が、37℃、75RPMにおいて操作する、標準米国薬局方溶出装置1(バスケット)を使用して500mLの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の5〜25%の化合物1が10分以内に放出され、該組成物中の10〜30%の化合物2が、10分以内に放出され、溶出媒体が、1%ポリソルベート80を含む0.1M酢酸緩衝液(pH4.0)である。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載される固体医薬組成物に生物学的に等価な組成物を提供する。一部の実施形態において、本組成物は、この溶出プロファイルにより、生物学的に等価である。一部の実施形態において、本組成物は、この生体利用率プロファイルにより生物学的に等価である。例えば、生物学的に等価な組成物は、本明細書に記載される固体医薬組成物のAUC値の約80%〜約125%となる、AUC値を有することができる。他の例において、生物学的に等価な組成物は、本明細書に記載される固体医薬組成物のCmax値の約80%〜約125%となる、Cmax値を有することができる。
別の態様において、本明細書に記載される固体医薬組成物は、この保存可能期間の間、安定である。一部の実施形態において、本組成物は、サシェ中で約24か月間の保存可能期間を有する。一部の実施形態において、本組成物は、サシェ中で約12か月間の保存可能期間を有する。一部の実施形態において、本組成物は、サシェ中で約36か月間の保存可能期間を有する。一部の実施形態において、本組成物は、サシェ中で約18か月間の保存可能期間を有する。一部の実施形態において、本組成物は、サシェ中で約6か月間の保存可能期間を有する。一部の実施形態において、本組成物は、サシェ中で約6か月間〜約36か月間の保存可能期間を有する。一部の実施形態において、本組成物は、サシェ中で約6か月間〜約30か月間の保存可能期間を有する。一部の実施形態において、本組成物は、サシェに約6か月間〜約24か月間の保存可能期間を有する。一部の実施形態において、本組成物は、サシェ中で約6か月間〜約18か月間の保存可能期間を有する。一部の実施形態において、本組成物は、サシェ中で約6か月間〜約12か月間の保存可能期間を有する。一部の実施形態において、本組成物は、サシェ中で最大約6か月間の保存可能期間を有する。一部の実施形態において、本組成物は、サシェ中で最大約12か月間の保存可能期間を有する。一部の実施形態において、本組成物は、サシェ中で最大約18か月間の保存可能期間を有する。一部の実施形態において、本組成物は、サシェ中で最大約24か月間の保存可能期間を有する。一部の実施形態において、本組成物は、サシェ中で最大約30か月間の保存可能期間を有する。一部の実施形態において、本組成物は、サシェ中で最大約36か月間の保存可能期間を有する。
別の態様において、本発明は、本発明の固体医薬組成物を作製するプロセスを特徴とする。このプロセスは、(1)目的の化合物、薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤を含む溶融物を調製するステップ、及び(2)前記溶融物を固化するステップを含む。固化した溶融物は、本明細書において記載されている又は企図されている任意のアモルファス固体分散体を含むことができる。本明細書において使用する場合、「目的の化合物」とは、化合物1若しくは薬学的に許容されるこの塩、又は化合物2若しくは薬学的に許容されるこの塩を指す。このプロセスは、固化した溶融物をミル粉砕するステップ、次いで、ミル粉砕した生成物を1種以上の他の賦形剤又は成分と共に圧縮して(例えば、ミル粉砕した生成物を1種以上の他の賦形剤又は成分とブレンドし、次いで、このブレンド混合物を圧縮して)、錠剤、小型錠剤又は錠剤中の層を形成するステップをさらに含むことができる。これらの他の賦形剤又は成分は、例えば、着色剤、着香剤、滑沢剤又は保存剤を含むことができる。こうして調製した錠剤又は小型錠剤に、フィルムコーティングが追加され得る。
一実施形態において、溶融物は、150〜180℃の温度において形成される。別の実施形態において、溶融物は、150〜170℃の温度において形成される。さらに別の実施形態において、溶融物は、150〜160℃の温度において形成される。さらに別の実施形態において、溶融物は、160〜170℃の温度において形成される。
本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、記載されている又は企図される任意のアモルファス固体分散体を含めた、本明細書において記載されている又は企図される任意のアモルファス固体分散体は、本明細書において記載されている又は企図されている任意のプロセスに従って調製され得る。
さらに別の態様において、本発明は、本発明のプロセスに従って調製された固体医薬組成物を特徴とする。本明細書において記載されている又は企図される任意のプロセスは、目的の化合物、薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤を含む固体医薬組成物を調製するために使用され得る。
本発明は、HCV感染を治療するために、本発明の固体医薬組成物を使用する方法をさらに特徴とする。本方法は、それを必要とする患者に本発明の固体医薬組成物を投与するステップを含む。患者は、HCV遺伝子型1、2、3、4、5又は6に感染した状態にあり得る。
本発明に使用されるアモルファス固体分散体は、非限定的に、溶融押出成形、噴霧乾燥、共沈殿、凍結乾燥又は他の溶媒蒸発技法などの、多様な技法によって調製され得、溶融押出成形及び噴霧乾燥が好ましい。溶融押出プロセスは、通常、活性成分、薬学的に許容される親水性ポリマー、及び好ましくは薬学的に許容される界面活性剤を含む溶融物を調製するステップ、及びこの溶融物が固化するまで冷却するステップを含む。「溶融すること」は、1つの構成成分が、他の構成成分(単数又は複数)中に、埋め込まれた状態になる、好ましくは均質に埋め込まれた状態になることが可能な、液体又はゴム状態への遷移を意味する。多くの例において、ポリマー構成成分は溶融し、活性成分及び界面活性剤を含めた他の構成成分が溶融物に溶解し、これにより、溶液を形成する。溶融は、通常、ポリマーの軟化点より高く加熱することを伴う。溶融物の調製は、多様な方法において行われ得る。構成成分の混合は、溶融物の形成前、この最中又はこの後に行うことができる。例えば、構成成分は、最初に混合されて、次に、溶融され得る、又は混合と溶融が同時に行われ得る。活性成分を効率的に分散させるために、溶融物はまた、均質化され得る。さらに、ポリマーを最初に溶融し、次に、活性成分に混合して、これらを均質化するのが好都合なことがある。一例において、薬学的に許容される界面活性剤が外部で溶融されて、押出成形の間にポンプ注入されると同時に、界面活性剤を除く物質のすべてをブレンドして押出成形器に供給される。
溶融押出成形プロセスを開始するため、固体形態の活性成分(例えば、化合物1又は化合物2)、例えばこれらの対応する結晶形態が使用され得る。活性成分はまた、アルコール、脂肪族炭化水素、エステル、又は一部の場合、液体二酸化炭素などの好適な液体溶媒中の溶液又は分散液として使用され得る。溶媒は、例えば、溶融物の調製時に、除去、例えば蒸発させることができる。
様々な添加剤、例えば、流動性調節剤(例えば、コロイド状シリカ)、結合剤、滑沢剤、充填剤、崩壊剤、可塑剤、着色剤又は安定化剤(例えば、抗酸化剤、光安定剤、ラジカル捕捉剤及び微生物の攻撃に対する安定化剤)が溶融物に含まれ得る。
溶融及び/又は混合は、この目的のための慣用的な装置において行うことができる。特に好適なものは、押出成形器又は混錬器である。好適な押出成形器は、単軸押出成形器、噛み合い軸押出成形器又は多軸押出成形器、好ましくは二軸押出成形器を含み、これらの成形器は、同方向の回転式又は反対方向の回転式とすることができ、任意選択的に、混錬用ディスクが装備され得る。作業温度は、押出成形器の種類、又は使用される押出成形器内部の構成の種類によって決定されることが理解される。押出成形器内における構成成分の溶融、混合及び溶解に必要なエネルギーの一部は、要素を加熱することにより供給され得る。しかし、押出成形器内の物質の摩擦及びせん断もまた、上記の混合物にかなりの量のエネルギーを供給することができ、これらの構成成分の均質な溶融物の形成の一助とすることができる
溶融物は、薄いものからペースト状から粘ちょうなものまでの範囲にあることができる。押出成形物の成形は、それらの表面上のくぼみを手動で合わせるタイプの2軸逆回転式ローラーを用いるカレンダー加工により都合よく行われ得る。押出成形物は、冷却されて、固化され得る。押出成形物はまた、固化前(ホットカット)又は固化後(コールドカット)のどちらかで、小片に裁断され得る。
固化した押出成形済み生成物は、さらに、顆粒剤にミル粉砕したり、磨砕したり、又はそれ以外の方法でサイズを小さくしたりすることができる。固化した押出成形物、及び生成した各顆粒剤は、薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤からなるマトリックス中に、活性成分の固体分散体、好ましくは固溶体を含む。押出成形生成物はまた、顆粒剤にミル粉砕又は磨砕される前に、他の活性成分及び/又は添加剤と一緒にブレンドされ得る。顆粒剤は、好適な固体経口剤形にさらに加工され得る。
一例において、コポビドン及び1つ以上の界面活性剤(例えば、ビタミンE TPGS)が混合されて、造粒され、次いで、アエロジル(aerosil)及び目的の化合物が添加される。この混合物はミル粉砕され、次に、押出成形に供される。このように生成した押出成形物は、ミル粉砕され、さらに加工してカプセル剤又は錠剤又は小型錠剤を作製するために、ふるいにかけられ得る。この例において使用される界面活性剤は、例えば、押出成形の間に、液体投入により添加され得る。
好ましくは、化合物1及び化合物2が錠剤中の個別の層に含まれる、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、化合物1は、155〜180℃の温度において溶融押出成形され、化合物2は、150〜195℃の温度において溶融押出成形される。これらの例の場合、化合物2はまた、150℃〜222℃未満の温度において溶融押出成形され得る。
許容されるアモルファス化合物2の押出成形物の生成は困難であることがわかった。例えば、押出成形に使用される結晶性化合物2の粒子サイズ分布(PSD)は、押出成形物の外観に著しく影響を及ぼすことが示された:粒子が大きくなるほど、結晶性が残る濁った押出成形物を得るリスクが高まる。したがって、好ましくは、化合物1及び化合物2が錠剤中の個別の層に含まれる、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、溶融押出成形前に、結晶性化合物2は、15μm以下の中央値の粒子サイズ(D50)を有する粒子へとミル粉砕される。より好ましくは、化合物1及び化合物2が錠剤中の個別の層に含まれる、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、溶融押出成形前に、結晶性化合物2は、10μm以下の中央値の粒子サイズ(D50)を有する粒子へとミル粉砕される。非常に好ましくは、化合物1及び化合物2が錠剤中の個別の層に含まれる、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、溶融押出成形前に、結晶性化合物2は、9μm以下の中央値の粒子サイズを有する粒子へとミル粉砕される。
同様に、好ましくは、化合物1及び化合物2が錠剤中の個別の層に含まれる、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、溶融押出成形前に、結晶性化合物2は、100μm以下のD90を有する粒子へとミル粉砕される。より好ましくは、化合物1及び化合物2が錠剤中の個別の層に含まれる、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、溶融押出成形前に、結晶性化合物2は、80μm以下のD90を有する粒子へとミル粉砕される。非常に好ましくは、化合物1及び化合物2が錠剤中の個別の層に含まれる、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、溶融押出成形前に、結晶性化合物2は、60μm以下のD90を有する粒子へとミル粉砕される。
好ましくは、化合物1及び化合物2が錠剤中の個別の層に含まれる、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、溶融押出成形前に、結晶性化合物2は、15μm以下のD50及び100μm以下のD90を有する粒子へとミル粉砕される。より好ましくは、化合物1及び化合物2が錠剤中の個別の層に含まれる、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、溶融押出成形前に、結晶性化合物2は、10μm以下のD50及び80μm以下のD90を有する粒子へとミル粉砕される。非常に好ましくは、化合物1及び化合物2が錠剤中の個別の層に含まれる、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、溶融押出成形前に、結晶性化合物2は、9μm以下のD50及び60μm以下のD90を有する粒子へとミル粉砕される。
本明細書において使用する場合、粒子サイズは、Mastersizerを用いるレーザー回折によって測定される。D90とは、粒子サイズであって、粒子の90%がこの粒子サイズ未満で存在する、粒子サイズを指す。
噴霧乾燥による、溶媒蒸発の手法は、必要な場合、より低い温度での加工性を可能にするという利点をもたらし、粉末特性をさらに改善するため、プロセスに他の改変を行うことが可能である。噴霧乾燥粉末は、次に、必要な場合、さらに製剤化され得、最終薬物製品は、カプセル剤、錠剤、小型錠剤又は任意の他の固形剤形が望ましいかどうかに関して適応性がある。
例示的な噴霧乾燥プロセス及び噴霧乾燥装置は、K.Masters、SPRAY DRYING HANDBOOK(Halstead Press、New York、第4版、1985年)に記載されている。本発明に好適な噴霧乾燥装置の非限定例には、Niro Inc.又はGEA Process Engineering Inc.、Buchi Labortechnik AG及びSpray Drying Systems,Incによって製造されている噴霧乾燥器が含まれる。噴霧乾燥プロセスは、一般に、液状混合物を破壊して小液滴にすること、及びこの液滴から溶媒を蒸発させる強力な推進力の存在する容器(噴霧乾燥装置)において、液滴から溶媒を迅速に除去することを伴う。噴霧化技法は、例えば、二液ノズル若しくは加圧ノズル、又は回転式噴霧器を含む。溶媒蒸発のための強力な推進力は、例えば、液滴が乾燥する温度において、溶媒の部分圧を、溶媒の蒸気圧より十分に低い噴霧乾燥装置に維持することにより提供され得る。これは、(1)噴霧乾燥装置中の圧力を部分真空に維持する、(2)液状液滴を温かい乾燥ガス(例えば、加熱窒素)と混合する、又は(3)これらの両方のいずれかにより行われ得る。
乾燥ガスの温度及び流速、並びに噴霧乾燥器の設計は、液滴が、装置の壁に到達する時間までに十分乾燥するように選択され得る。これは、乾燥した液滴が実質的に固体となり、微粉末を形成することができ、装置壁に付着しないのを確実にする一助となる。噴霧乾燥した生成物は、手作業により、空気圧により、機械によってこれらの物質を除去することにより、又は他の好適な手段により収集され得る。乾燥の好ましいレベルを達成する実際の時間の長さは、液滴サイズ、製剤及び噴霧乾燥器の操作に依存する。固化後、固体粉末を噴霧乾燥チャンバに追加時間(例えば、5〜60秒)、留まらせ、固体粉末から溶媒をさらに蒸発させることができる。乾燥器を出る固体分散体中の最終溶媒含有率は、最終生成物の安定性を改善する程、十分に低いレベルにあることが好ましい。例えば、噴霧乾燥粉末の残留溶媒の含有率は、2重量%未満とすることができる。非常に好ましくは、残留溶媒の含有率は、医薬品規制調和国際会議(ICH)ガイドラインに記載される範囲内にある。さらに、噴霧乾燥した組成物をさらなる乾燥を施し、さらにより低いレベルまで残留溶媒を低下させることが有用となり得る。さらに一層低い溶媒レベルにする方法は、以下に限定されないが、流動床乾燥、赤外線乾燥、回転乾燥、真空乾燥、並びにこれら及び他のプロセスの組合せを含む。
上記の固体押出成形物と同様に、噴霧乾燥生成物は、薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤からなるマトリックス中に、活性成分の固体分散体、好ましくは固溶体を含む。
噴霧乾燥器に供給する前に、活性成分(例えば、化合物1又は化合物2)、薬学的に許容される親水性ポリマー、並びに薬学的に許容される界面活性剤などの他の賦形剤を溶媒に溶解させることができる。好適な溶媒には、以下に限定されないが、アルカノール(例えば、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール又はこれらの混合物)、アセトン、アセトン/水、アルカノール/水混合物(例えば、エタノール/水混合物)又はこれらの組合せが含まれる。溶液はまた、噴霧乾燥器に供給される前に、予め加熱され得る。
溶融押出成形、噴霧乾燥又は他の技法により生成する固体分散体は、任意の好適な固体経口剤形に調製され得る。一実施形態において、溶融押出成形、噴霧乾燥又は他の技法により調製された固体分散体(例えば、押出成形物又は噴霧乾燥粉末)は、錠剤又は小型錠剤に圧縮され得る。固体分散体は、圧縮前に、顆粒剤又は散剤に、直接圧縮され得る、又はミル粉砕され得る、又は磨砕され得る。圧縮は、2つの移動する穿孔器の間の鋼製ダイ中などの錠剤圧縮器において行われ得る。
流動性調節剤、結合剤、滑沢剤、充填剤、崩壊剤又は可塑剤から選択される、少なくとも1種の添加剤は、固体分散体を圧縮する際に使用されてもよい。これらの添加剤は、圧縮前に、磨砕した又はミル粉砕した固体分散体と混合され得る。崩壊剤は、胃内における圧縮物の迅速な崩壊を促進し、遊離した顆粒剤を互いに分離した状態に維持する。好適な崩壊剤の非限定例は、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム又はクロスカルメロースナトリウムなどの架橋ポリマーである。好適な充填剤(バルク剤とも呼ばれる)は、ラクトース一水和物、リン酸水素カルシウム、マイクロクリスタリンセルロース(例えば、Avicell)、シリケート、特に、二酸化ケイ素、酸化マグネシウム、タルク、バレイショデンプン若しくはトウモロコシデンプン、イソマルト又はポリビニルアルコールである。好適な流動性調節剤の非限定例は、高度に分散したシリカ(例えば、Aerosilなどのコロイド状シリカ)、及び動物性若しくは植物性脂肪又はワックスを含む。好適な滑沢剤の非限定例は、ポリエチレングリコール(例えば、1000〜6000の分子量を有する)、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムなどを含む。
様々な他の添加剤又は成分、例えば、アゾ染料などの色素、酸化アルミニウム若しくは二酸化チタンなどの有機顔料又は無機顔料、又は天然源の染料、抗酸化剤、光安定剤、ラジカル捕捉剤、微生物の攻撃に対する安定化剤などの安定化剤、又は他の活性医療成分も、本発明の固体組成物を調製する際に使用され得る。
固体剤形の摂取を促進するため、剤形を適切な形状にするのが有利である。したがって、快適に飲み込まれ得る大きな錠剤は、形状が丸形をしているよりもむしろ、細長いことが好ましい。
錠剤表面のフィルムコーティングは、容易に飲み込まれ得ることにさらに寄与する。フィルムコーティングは味覚も改善し、洗練された外観をもたらす。フィルムコートは、通常、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びアクリレート又はメタクリレートコポリマーなどのフィルム形成ポリマー材料を含む。フィルム成形性ポリマーの他に、フィルムコーティング剤は、可塑剤、例えばポリエチレングリコール、界面活性剤、例えばポリソルベート、及び任意選択的に、顔料、例えば二酸化チタン又は酸化鉄をさらに含んでもよい。例えば、二酸化チタンは、乳白剤として使用され得、及び/又は酸化鉄レッドは、着色剤として使用され得る。フィルムコーティング剤はまた、充填剤、例えばラクトースを含むことができる。フィルムコーティング剤はまた、抗付着剤としてタルクを含んでもよい。好ましくは、フィルムコーティングは、本発明の医薬組成物の5重量%未満しか占めない。より多くの量のフィルムコーティング剤も使用され得る。
本発明において使用される小型錠剤もすべて、フィルムコーティングされ得る。好ましくは、フィルムコーティングは、各小型錠剤の30重量%以下を占める。より好ましくは、フィルムコーティングは、各小型錠剤の10〜20重量%を占める。
本発明はまた、本明細書に記載される小型錠剤が、同一固体分散製剤中に同量の薬物を含有する標準錠剤の生体利用率に類似した適切な生体利用率をもたらすために、小型錠剤は、食物と一緒に投与される必要があることを予想外なことに見出した。ヒト臨床検討により、食物は、小型錠剤及び固体分散体形態に製剤化された化合物1及び化合物2の生体利用率を有意に向上することができることが示された。例えば、食物なしの場合、化合物1を200mg含有する小型錠剤は、小型錠剤中として、同じ固体分散製剤中に同量の化合物1を含有する2個の標準錠剤によって提供されるものよりも、41%低いAUCをもたらした。比較すると、食物と一緒に投与される場合、小型錠剤は、標準錠剤によって提供されるAUCよりもわずか5%だけ低いAUCを提供した。同様に、食物なしに投与した場合、化合物2を120mg含有する小型錠剤は、小型錠剤中として、同一固体分散製剤中の同量の化合物2を含有する3個の標準錠剤によって提供されるAUCよりも28%低いAUCを提供した。しかし、食物と一緒に投与される場合、小型錠剤は、標準錠剤によって提供されるAUCよりも6%高いAUCを提供した。標準錠剤の基準AUCはすべて、絶食条件において測定された。
したがって、本発明は、HCV感染を治療する方法を特徴とし、この方法は、それを必要とする患者に、小型錠剤を含有する本発明の固体医薬組成物を食物と一緒に投与し、こうして、本固体医薬組成物中として同一固体分散製剤中に同量の化合物1を含む標準錠剤によって提供される化合物1のAUCに対する、本固体医薬組成物により提供される化合物1のAUCの比は、0.8〜1.25となり、本固体医薬組成物中として同一固体分散製剤中に同量の化合物2を含む標準錠剤により提供現される化合物2のAUCに対する、本固体医薬組成物により提供される化合物2のAUCの比は、0.8〜1.25となる。AUCはすべて、ヒトのAUCであり、標準錠剤のAUCはすべて、標準錠剤が絶食状態において投与される場合に測定される。小型錠剤を含有する本明細書に記載される組成物はいずれも、これらの方法に使用され得る。患者は、HCV遺伝子型1、2、3、4、5又は6に感染した状態にあり得る。
別の態様において、本発明は、HCV感染を治療する方法を特徴とし、この方法は、それを必要とする患者に、小型錠剤を含有する本発明の固体医薬組成物を食物と一緒に投与し、こうして、本固体医薬組成物中として同一固体分散製剤中に同量の化合物1(例えば、100mg)を含む標準錠剤によって提供される化合物1のAUCに対する、本固体医薬組成物により提供される化合物1のAUCの比は、0.8〜1.25となり、本固体医薬組成物中として同一固体分散製剤中に同量の化合物2(例えば、40mg)を含む標準錠剤により実現される化合物2のAUCに対する、本固体医薬組成物により提供される化合物2のAUCの比は、0.8〜1.25となる。AUCはすべて、ヒトのAUCであり、標準錠剤のAUCはすべて、標準錠剤が絶食状態において投与される場合に測定される。小型錠剤を含有する本明細書に記載される組成物はいずれも、これらの方法に使用され得る。患者は、HCV遺伝子型1、2、3、4、5又は6に感染した状態にあり得る。
一態様において、この開示は、分注容器中に散剤、ペレット剤及び/又は顆粒剤(例えば、フィルムコート顆粒剤)を含む経口剤形を提供する。ある種の実施形態において、本明細書に記載されるフィルムコート顆粒剤は、分注容器に入れられる。分注容器の例は、チューブ、パケット又はサシェ、並びに個別の包装紙を含む。一部のこのような実施形態において、本明細書に記載されるフィルムコート顆粒剤は、サシェに含有されている。このようなサシェは、通常、紙、ホイル、及び/又はプラスチック製フィルムから製造されている。
一部の実施形態において、経口剤形は、化合物1を含有するフィルムコート顆粒剤及び化合物2を含むフィルムコート顆粒剤を含み、このようなフィルムコート顆粒剤は、分注容器中に、好ましくはサシェ中に一緒に包装される。一部の実施形態において、サシェは、組成物の1回分の単位用量又はこの約数分を含有することができ、例えば、約50mgの化合物1を含有する約319.0mgのフィルムコート顆粒剤及び/又は約20mgの化合物2を含有する約242.4mgのフィルムコート顆粒剤を含むことができる。
ある種の実施形態において、個々の分注容器(例えば、サシェ)は、約40mgの化合物1及び約20mgの化合物2、代替として、約45mgの化合物1及び約20mgの化合物2、代替として、約50mgの化合物1及び約20mgの化合物2、代替として、約55mgの化合物1及び約20mgの化合物2、代替として、約40mgの化合物1及び約15mgの化合物2、代替として、約45mgの化合物1及び約15mgの化合物2、代替として、約50mgの化合物1及び約15mgの化合物2、又は代替として、約55mgの化合物1及び約15mgの化合物2を含む。
ある種の実施形態において、個々の分注容器(例えば、サシェ)は、第1の量の化合物1及び第2の量の化合物2を含み、第1の量及び第2の量は、それぞれ、化合物1及び化合物2の所望の用量のそれぞれの約数となる。
一部のこのような実施形態において、サシェは、第1の量の化合物1を含み、第1の量は、120〜165mg、代替として、130〜165mg、代替として、160〜245mg、代替として、180〜220mg、代替として、210〜285mg、又は代替として、225〜275mgの用量の約数分となる。特定の実施形態において、第1の量は、約150、200及び/又は250mgの用量の約数分である。特定の一実施形態において、第1の量は、約150、200及び200mgの用量の約数分(例えば、5、10、25又は50mg)である。
一部のこのような実施形態において、サシェは、第2の量の化合物2を含み、第2の量は、45〜75mg、代替として、60〜75mg、代替として、60〜90mg、代替として、65〜90mg、代替として、75〜110mg、又は代替として、85〜110mgの用量の約数分となる。特定の実施形態において、第2の量は、約60、80及び/又は100mgの用量の約数である。特定の一実施形態において、第2の量は、約60、80及び100mgの用量の約数分(例えば、4、5、10又は20mg)である。
別の態様において、本開示は、それを必要とする患者に、第1のフィルムコート顆粒剤及び第2のフィルムコート顆粒剤を含む経口剤形を投与するステップを含む、HCV感染を治療する方法であって、第1のフィルムコート顆粒剤は、化合物1を含み、第2のフィルムコート顆粒剤は化合物2を含む、方法を提供する。
ある種の実施形態において、第1のフィルムコート顆粒剤及び第2のフィルムコート顆粒剤は、サシェなどの分注容器に一緒に包装される。
ある種の実施形態において、患者は小児患者である。
顆粒剤を含有する本明細書に記載される組成物はいずれも、これらの方法に使用され得る。患者は、HCV遺伝子型1、2、3、4、5又は6に感染した状態にあり得る。
さらに別の態様において、本開示は、小児患者におけるHCV感染を治療する方法であって、患者に化合物1及び化合物2を投与するステップを含む、方法を提供する。
ある種の実施形態において、小児患者は、3歳から6歳未満であり、化合物1は、約120〜約165mg、好ましくは約135〜約165mgの用量で投与される。ある種の実施形態において、小児患者は、6歳から9歳未満であり、化合物1は、約160〜約220mg、好ましくは約180〜約220mgの用量で投与される。ある種の実施形態において、小児患者は、9歳から12歳未満であり、化合物1は、約210〜約285mg、好ましくは約225〜約275mgの用量で投与される。
ある種の実施形態において、小児患者は、3歳から6歳未満であり、化合物2は、約45〜約75mgの用量で投与される。ある種の実施形態において、小児患者は、6歳から9歳未満であり、化合物2は、約60〜約90mgの用量で投与される。ある種の実施形態において、小児患者は、9歳から12歳未満であり、化合物1は、約75〜約110mgの用量で投与される。
ある種の実施形態において、(i)小児患者は3歳から6歳未満であり、化合物1が、約150mgの用量で投与され、化合物2が、約60mgの用量で投与される、(ii)患者は6歳から9歳未満であり、化合物1が、約200mgの用量で投与され、化合物2が、約80mgの用量で投与される、又は(iii)患者は9歳から12歳未満であり、化合物1が、約250mgの用量で投与され、化合物2が、約100mgの用量で投与される。
ある種の実施形態において、小児患者は3歳から6歳未満であり、化合物1が、約150mgの用量で投与され、化合物2が、約60mgの用量で投与される。ある種の実施形態において、小児患者は6歳から9歳未満であり、化合物1が、約200mgの用量で投与され、化合物2が、約80mgの用量で投与される。ある種の実施形態において、小児患者は、9歳から12歳未満であり、化合物1は約250mgの用量で投与され、化合物2は、約100mgの用量で投与される。
ある種の実施形態において、小児患者は3歳から6歳未満であり、化合物1が、約150mgの用量で投与され、化合物2が、約60mgの用量で投与され、この患者は、治療の約12週間後(SVR12)に持続的ウイルス陰性化を獲得する。ある種の実施形態において、小児患者は6歳から9歳未満であり、化合物1が、約200mgの用量で投与され、化合物2が、約80mgの用量で投与され、この患者は、治療の約12週間後(SVR12)に持続的ウイルス陰性化を獲得する。ある種の実施形態において、小児患者は9歳から12歳未満であり、化合物1が、約250mgの用量で投与され、化合物2が、約100mgの用量で投与され、この患者は、治療の約12週間後(SVR12)に持続的ウイルス陰性化を獲得する。
ある種の実施形態において、化合物1は、(i)化合物1、(ii)コポビドン及び(iii)ビタミンE TPGSを含むアモルファス固体分散体を含む、第1のタイプのフィルムコート顆粒剤から投与される。一部のこのような実施形態において、第1のタイプの顆粒剤に含まれる化合物1の合計量は、50mgである。
ある種の実施形態において、化合物2は、(i)化合物2、(ii)コポビドン並びに(iii)ビタミンE TPGS及びモノカプリル酸プロピレングリコールを含むアモルファス固体分散体を含む、第2のタイプのフィルムコート顆粒剤から投与される。一部のこのような実施形態において、第2のタイプの顆粒剤に含まれる化合物2の合計量は、20mgである。
したがって、本発明は、それを必要とする小児患者に、化合物1を含有する第1のタイプのフィルムコート顆粒剤及び化合物2を含有する第2のタイプのフィルムコート顆粒剤を投与するステップを含む、HCV感染を治療する方法であって、こうして、成人患者への100mgの化合物1を含む錠剤の投与によって提供する化合物1のAUCに対する、第1のタイプのフィルムコート顆粒剤によって提供される化合物1のAUCの比が、0.8〜1.25となり、成人患者への40mgの化合物2を含む錠剤の投与により提供する化合物2のAUCに対する、第2のタイプのフィルムコート顆粒剤によって提供される化合物2のAUCの比が、0.8〜1.25となる方法を特徴とする。AUCはすべて、ヒトのAUCであり、標準錠剤のAUCはすべて、標準錠剤が絶食状態において投与される場合に測定される。
ある種の実施形態において、第1のタイプのフィルムコート顆粒剤の投与は、100mgの化合物1を含む錠剤の投与から生じる化合物1のAUCに生物学的に等価な化合物1のAUCをもたらし、第2のタイプのフィルムコート顆粒剤の投与は、40mgの化合物2を含む錠剤の投与から生じる化合物2のAUCに生物学的に等価な化合物2のAUCをもたらす。AUCはすべて、ヒトのAUCであり、標準錠剤のAUCはすべて、標準錠剤が絶食状態において投与されるときに測定される。
ある種の実施形態において、第1のタイプのフィルムコート顆粒剤によって実現する化合物1のAUCは、約8670±268ng・時/mLである。一部の実施形態において、第1のタイプのフィルムコート顆粒剤によって実現する化合物1のAUCは、約5970±179ng・時/mLである。一部の実施形態において、第1のタイプのフィルムコート顆粒剤によって実現する化合物1のAUCは、約6700±244ng・時/mLである。
ある種の実施形態において、第1のタイプのフィルムコート顆粒剤によって実現する化合物1のAUCは、約8420ng・時/mL〜約8938ng・時/mLである。一部の実施形態において、第1のタイプのフィルムコート顆粒剤によって実現する化合物1のAUCは、約5791ng・時/mL〜約6149ng・時/mLである。一部の実施形態において、第1のタイプのフィルムコート顆粒剤によって実現する化合物1のAUCは、約6456ng・時/mL〜約6944ng・時/mLである。
ある種の実施形態において、第1のタイプのフィルムコート顆粒剤によって提供する化合物1のAUCは、化合物1の幾何平均AUCの約80%〜約125%である。例えば、一部の実施形態において、第1のタイプのフィルムコート顆粒剤によって提供する化合物1のAUCは、約6936ng・時/mL〜約10838ng・時/mLである。一部の実施形態において、第1のタイプのフィルムコート顆粒剤によって提供する化合物1のAUCは、約4776ng・時/mL〜約7463ng・時/mLである。一部の実施形態において、第1のタイプのフィルムコート顆粒剤によって提供する化合物1のAUCは、約5360ng・時/mL〜約8375ng・時/mLである。
ある種の実施形態において、第2のタイプのフィルムコート顆粒剤によって提供する化合物2のAUCは、約2300±114ng・時/mLである。ある種の実施形態において、第2のタイプのフィルムコート顆粒剤によって提供する化合物2のAUCは、約1520±72ng・時/mLである。ある種の実施形態において、第2のタイプのフィルムコート顆粒剤によって提供する化合物2のAUCは、約1660±59ng・時/mLである。
ある種の実施形態において、第2のタイプのフィルムコート顆粒剤によって提供する化合物2のAUCは、約2186ng・時/mL〜約2414ng・時/mLである。ある種の実施形態において、第2のタイプのフィルムコート顆粒剤によって提供する化合物2のAUCは、約1448ng・時/mL〜約1592ng・時/mLである。ある種の実施形態において、第2のタイプのフィルムコート顆粒剤によって提供する化合物2のAUCは、約1601ng・時/mL〜約1719ng・時/mLである。
ある種の実施形態において、第2のタイプのフィルムコート顆粒剤によって提供する化合物2のAUCは、化合物2の幾何平均AUCの約80%〜約125%である。例えば、一部の実施形態において、第2のタイプのフィルムコート顆粒剤によって提供する化合物2のAUCは、約1840ng・時/mL〜約2875ng・時/mLである。一部の実施形態において、第2のタイプのフィルムコート顆粒剤によって提供する化合物2のAUCは、約1216ng・時/mL〜約1900ng・時/mLである。一部の実施形態において、第2のタイプのフィルムコート顆粒剤によって提供する化合物2のAUCは、約1328ng・時/mL〜約2075ng・時/mLである。
ある種の実施形態において、第1のフィルムコート顆粒剤及び第2のフィルムコート顆粒剤は、サシェなどの分注容器に一緒に包装される。
顆粒剤を含有する本明細書に記載される組成物のいずれも、これらの方法に使用され得る。患者は、HCV遺伝子型1、2、3、4、5又は6に感染した状態にあり得る。
本発明の方法の有効性を表すために、様々な尺度が使用され得る。1つのこのような尺度は、SVRであり、これは、本明細書において使用する場合、治療の終了時、及び治療の終了後の少なくとも8週間(SVR8)、ウイルスが検出不可能であり、好ましくは、治療の終了時、及び治療の終了後の少なくとも12週間(SVR12)、ウイルスは検出不可能であり、より好ましくは、治療の終了時、及び治療の終了後の少なくとも16週間(SVR16)、ウイルスは検出不可能であり、非常に好ましくは、治療の終了時、及び治療の終了後の少なくとも24週間(SVR24)、ウイルスは検出不可能であることを意味する。SVR24は、多くの場合、治癒の機能上の定義と見なされ、治療後の24週間未満(例えば、SVR8又はSVR12)におけるSVRの比率が高いことは、SVR24の比率が高いと予測することができる。
好ましくは、本明細書に記載される方法は、少なくとも70%のSVR8を達成する。より好ましくは、本明細書に記載される方法は、少なくとも80%のSVR8を達成する。非常に好ましくは、本明細書に記載される方法は、少なくとも90%のSVR8を達成する。最も好ましくは、本明細書に記載される方法は、少なくとも95%のSVR8を達成する。ある種の実施形態において、本明細書に記載される方法により治療される患者は、治療後の8週間時(SVR8)に、持続的ウイルス陰性化を獲得する。
好ましくは、本明細書に記載される方法は、少なくとも70%のSVR12を達成する。より好ましくは、本明細書に記載される方法は、少なくとも80%のSVR12を達成する。非常に好ましくは、本明細書に記載される方法は、少なくとも90%のSVR12を達成する。最も好ましくは、本明細書に記載される方法は、少なくとも95%のSVR12を達成する。ある種の実施形態において、本明細書に記載される方法により治療される患者は、治療後の12週間時(SVR12)に、持続的ウイルス陰性化を獲得する。
好ましくは、本明細書に記載される方法は、少なくとも70%のSVR16を達成する。より好ましくは、本明細書に記載される方法は、少なくとも80%のSVR16を達成する。非常に好ましくは、本明細書に記載される方法は、少なくとも90%のSVR16を達成する。ある種の実施形態において、本明細書に記載される方法により治療される患者は、治療後の16週間時(SVR16)に、持続的ウイルス陰性化を獲得する。
好ましくは、本明細書に記載される方法は、少なくとも70%のSVR24を達成する。より好ましくは、本明細書に記載される方法は、少なくとも80%のSVR24を提供する。非常に好ましくは、本明細書に記載される方法は、少なくとも90%のSVR24を提供する。ある種の実施形態において、本明細書に記載される方法により治療される患者は、治療後の24週間時(SVR24)に、持続的ウイルス陰性化を獲得する。
上記の実施形態及び以下の実施形態は、限定ではなく、例示として示されていることを理解すべきである。本発明の範囲内の様々な変更及び修正が、当業者に本記載から明白になろう。
[実施例1]
二層フィルムコート錠剤
100mgの化合物1及び40mgの化合物2は、二層フィルムコート錠剤に調製される。二層フィルムコート錠剤の組成は、表1a又は表1bに示されている。錠剤コアは、二層からなり、各々は、それぞれ、化合物1(表2)及び化合物2(表3)を含む押出中間体に基づいている。圧縮錠剤は、非官能性コーティング剤としてヒプロメロースをベースとするコーティング用製剤を用いてフィルムコーティングされている。
二層フィルムコート錠剤
100mgの化合物1及び40mgの化合物2は、二層フィルムコート錠剤に調製される。二層フィルムコート錠剤の組成は、表1a又は表1bに示されている。錠剤コアは、二層からなり、各々は、それぞれ、化合物1(表2)及び化合物2(表3)を含む押出中間体に基づいている。圧縮錠剤は、非官能性コーティング剤としてヒプロメロースをベースとするコーティング用製剤を用いてフィルムコーティングされている。
[実施例2]
小型錠剤
化合物1又は化合物2を含有する小型錠剤は、それぞれ、実施例1の表2及び表3に記載される押出成形物を使用して調製され得る。化合物1の小型錠剤の製造は、以下のステップ:化合物1の押出成形物(例えば、実施例1の表2に記載されるもの)をミル粉砕するステップ、次に、クロスカロメロース、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリルフマル酸ナトリウムと一緒にブレンドするステップ、次いで、19×2mmの打錠道具を使用する、KORSCH XL100回転式圧縮器により打錠するステップを含むことができる。
小型錠剤
化合物1又は化合物2を含有する小型錠剤は、それぞれ、実施例1の表2及び表3に記載される押出成形物を使用して調製され得る。化合物1の小型錠剤の製造は、以下のステップ:化合物1の押出成形物(例えば、実施例1の表2に記載されるもの)をミル粉砕するステップ、次に、クロスカロメロース、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリルフマル酸ナトリウムと一緒にブレンドするステップ、次いで、19×2mmの打錠道具を使用する、KORSCH XL100回転式圧縮器により打錠するステップを含むことができる。
化合物2の小型錠剤の製造は、以下のステップ:化合物2の押出成形物(例えば、実施例1の表3に記載されるもの)をミル粉砕するステップ、次に、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリルフマル酸ナトリウムと一緒にブレンドするステップ、次いで、19×2mmの打錠道具を使用する、KORSCH XL100回転式圧縮器により打錠するステップを含むことができる。
[実施例3]
サシェに入れられるフィルムコート顆粒剤
化合物1又は化合物を含む顆粒剤は、上の実施例1及び実施例2において一般に記載した顆粒外賦形剤と共に押出成形物をブレンドすることにより調製した。化合物1を含むミル粉砕した押出成形物のブレンドを顆粒剤(直径2mm)に圧縮して、非官能性コーティング剤としてヒプロメロースをベースとするコーティング用製剤によりフィルムコーティングした。同様に、化合物2を含むミル粉砕した押出成形物のブレンドを顆粒剤(直径2mm)へと個別に圧縮して、非官能性コーティング剤としてヒプロメロースをベースとするコーティング用製剤により個別にフィルムコーティングした。次に、このフィルムコート顆粒剤を、サシェに入れた。
サシェに入れられるフィルムコート顆粒剤
化合物1又は化合物を含む顆粒剤は、上の実施例1及び実施例2において一般に記載した顆粒外賦形剤と共に押出成形物をブレンドすることにより調製した。化合物1を含むミル粉砕した押出成形物のブレンドを顆粒剤(直径2mm)に圧縮して、非官能性コーティング剤としてヒプロメロースをベースとするコーティング用製剤によりフィルムコーティングした。同様に、化合物2を含むミル粉砕した押出成形物のブレンドを顆粒剤(直径2mm)へと個別に圧縮して、非官能性コーティング剤としてヒプロメロースをベースとするコーティング用製剤により個別にフィルムコーティングした。次に、このフィルムコート顆粒剤を、サシェに入れた。
化合物1を含むフィルムコート顆粒剤の組成が、表4に示されている。
化合物2を含むフィルムコート顆粒剤の組成が、表5に示されている。
表4のフィルムコート顆粒剤を表5のフィルムコート顆粒剤を含むサシェに充填し、50mgの化合物1/20mgの化合物2のサシェを生成した。
[実施例4]
化合物1/化合物2の二層錠剤に関する生体利用率及び食物の影響
第1相の単回用量の4期間の無作為化した完全クロスオーバー臨床試験を行い、化合物1/化合物2の二層のフィルムコート錠剤の生体利用率及び食物の影響を決定した。表1bに記載される錠剤をレジメンA、B及びCに使用し、化合物1又は化合物2のどちらかを含有する個別の錠剤をレジメンDに使用した。
化合物1/化合物2の二層錠剤に関する生体利用率及び食物の影響
第1相の単回用量の4期間の無作為化した完全クロスオーバー臨床試験を行い、化合物1/化合物2の二層のフィルムコート錠剤の生体利用率及び食物の影響を決定した。表1bに記載される錠剤をレジメンA、B及びCに使用し、化合物1又は化合物2のどちらかを含有する個別の錠剤をレジメンDに使用した。
対象は、各期間の1日目に、化合物1/化合物2の単回用量を服用した。投与の間に、4日間のウォッシュアウトを設けた。
i.レジメンA及びD:絶食状態において、検討薬物を服用した。
ii.レジメンB:中脂肪朝食を開始して約30分後に検討薬物を服用した(約30%のカロリーは脂肪に由来)。
iii.レジメンC:高脂肪朝食を開始して約30分後に検討薬物を服用した(50%のカロリーは脂肪に由来)。
検討設計を表6a及び表6bに要約した。レジメンA、B及びCの場合、単回用量は、表1bの3個の錠剤からなり、各錠剤は、100mg/40mgの化合物1/化合物2を含有する。レジメンDの場合、単回用量は、各々が100mgの化合物1を含有する、化合物1の3個の錠剤、及び各々が40mgの化合物2を含有する化合物2の3個の錠剤を含んだ。
表7aは、これらの検討における化合物1の薬物動態プロファイル、及び化合物1の生体利用率に及ぼす食物の影響を示している。表7bは、化合物2の薬物動態プロファイル、及び化合物2の生体利用率に及ぼす食物の影響を示している。
上記の検討は、食物との投与は、化合物1と化合物2の両方の生体利用率を有意に改善し、この改善は、食物中の脂肪含有量に関して達成されたことを示した。フィルムコート二層錠剤と非フィルムコート二層錠剤とを比較する追加検討により、フィルムコーティングは、共製剤化された化合物1及び化合物2の生体利用率に対して最小限の影響しか及ぼさないことが示された。
[実施例5]
化合物1/化合物2の小型錠剤の生体利用率
14名の対象がこの検討に登録され、小型錠剤中に共製剤化された化合物1/化合物2の投与を受けた。この検討設計は、表8a及び表8bに要約されている。1名の対象は、投与期間2の間に、4個の小型錠剤(合計で100〜150錠小型錠剤のうち)をこぼし(レジメンG)、この解析から除外した。小型錠剤は、実施例2に記載されるのと同様のプロセスに従い調製した。
化合物1/化合物2の小型錠剤の生体利用率
14名の対象がこの検討に登録され、小型錠剤中に共製剤化された化合物1/化合物2の投与を受けた。この検討設計は、表8a及び表8bに要約されている。1名の対象は、投与期間2の間に、4個の小型錠剤(合計で100〜150錠小型錠剤のうち)をこぼし(レジメンG)、この解析から除外した。小型錠剤は、実施例2に記載されるのと同様のプロセスに従い調製した。
表9aは、これらの検討における化合物1の薬物動態プロファイル、及び化合物1の生体利用率に及ぼす食物の影響を示している。表9bは、化合物2の薬物動態プロファイル、及び化合物2の生体利用率に及ぼす食物の影響を示している。
上記の検討により、食物との投与により、化合物1及び化合物2はどちらも、共製剤化された小型錠剤中で送達されると、これらの生体利用率が有意に向上することが示された。
[実施例6]
化合物1/化合物2のフィルムコート顆粒剤の生体利用率
この検討は、定常状態のAUCを評価するため、及び年齢群ごとの小児対象における化合物1/化合物2の薬物動態(PK)を評価するために設計した。驚くべきことに、この検討は、化合物1と化合物2との間の薬物−薬物相互作用、検討した年齢群における化合物1及び化合物2の非線形薬物動態プロファイル、及び予期不能な変数のために簡単ではなかった。
化合物1/化合物2のフィルムコート顆粒剤の生体利用率
この検討は、定常状態のAUCを評価するため、及び年齢群ごとの小児対象における化合物1/化合物2の薬物動態(PK)を評価するために設計した。驚くべきことに、この検討は、化合物1と化合物2との間の薬物−薬物相互作用、検討した年齢群における化合物1及び化合物2の非線形薬物動態プロファイル、及び予期不能な変数のために簡単ではなかった。
複数の対象がこの検討に登録され、上の実施例3に概して記載される化合物1/化合物2を含有するフィルムコート顆粒剤の投与を受けた。検討群が表10に要約されている。
集中的なPK試料の採取を2週目の訪問時に行い、血液試料を投薬直前(0時間)、並びに投薬後、2、4、6及び12時間時に採取した。
事前調整群。
表11aは、事前調整群における化合物1の薬物動態プロファイルを示している。表11bは、事前調整群における化合物2の薬物動態プロファイルを示している。
標的AUCは、化合物1及び化合物2を服用した成人対象の集団からのAUC値の幾何平均から導いた。化合物1に関する標的AUCは、4800時*ng/mLと決定された。化合物2に関する標的AUCは、1430時*ng/mLと決定された。
表11a及び表11bに示されている通り、コホートの各々における平均曝露は、標的としたAUCよりも小さかった。
調整後の群。
事前調整用量(サシェあたり、40mgの化合物1+15mgの化合物)を用いて観察された、予測されるよりも低いAUC値であったことにより、この後の対象において、用量調整した。
表12aは、調整後の群における化合物1の薬物動態プロファイルを示している。表12bは、調整後の群における化合物2の薬物動態プロファイルを示している。
この検討(他の検討週に由来するデータを含む)において収集したすべてのPK情報に基づいた化合物1/化合物2の予測されるPK曝露(「Pop−PK AUC」)が、表13及び表13aに示されている。
小児対象の3つのコホート全体にわたり、AUC/AUCTarg幾何平均比は、化合物1の場合、1.08〜1.31であり、化合物2の場合、1.00〜1.02である。
小児対象の3つのコホート全体にわたり、AUC/AUCTarg幾何平均比は、化合物1の場合、1.07〜1.87であり、化合物2の場合、1.22〜1.64である。
[実施例7]
小児患者の治療
3から12歳未満、及び12kgから45kg未満の子供
代償性肝疾患(肝硬変を有する又は有していない)を有する、HCV遺伝子型1、2、3、4、5又は6感染患者の推奨治療期間が、表14及び表15に提示されている。子供の体重に基づいたサシェの数及び投与量が表16に示されている。サシェは、1日1回、食物と一緒に摂るべきである。
小児患者の治療
3から12歳未満、及び12kgから45kg未満の子供
代償性肝疾患(肝硬変を有する又は有していない)を有する、HCV遺伝子型1、2、3、4、5又は6感染患者の推奨治療期間が、表14及び表15に提示されている。子供の体重に基づいたサシェの数及び投与量が表16に示されている。サシェは、1日1回、食物と一緒に摂るべきである。
45kg以上の子供には、化合物1/化合物2の錠剤の成人用量を使用すべきである。
コート顆粒製剤は、3から12歳未満、又は12kgから45kg未満の子供向けのものである。45kg以上の子供は、この錠剤製剤を使用すべきである。この製剤は異なる薬物動態プロファイルを有するので、錠剤及びコート顆粒剤は、相互交換可能ではない。
投与の方法
経口投与向けのサシェにおけるコート顆粒剤
患者は、食物と共に1日1回、推奨用量を服用するよう指示されるべきである。
経口投与向けのサシェにおけるコート顆粒剤
患者は、食物と共に1日1回、推奨用量を服用するよう指示されるべきである。
さらに、合計の1日分用量分の顆粒剤を、低い水分含量を有しスプーンにくっつく、咀嚼なしに飲み込むことができる柔らかい少量の食物(例えば、ピーナッツバター、チョコレートヘーゼルナッツスプレッド、ソフト/クリームチーズ、濃厚なジャム又はグリークヨーグルト)の上に、ふりかけるべきである。
ぽたぽたと落ちる、又はスプーンを滑り落ちる液体又は食物は、医薬が迅速に溶解し、それほど有効にはならないので、使用すべきではない。
食物及び顆粒剤の混合物は、直ちに飲み込まれるべきである。顆粒剤は、砕く又はかみ砕かれるべきではない。
臨床的有効性及び安全性
DORA(部分2)は、8週間、経口投与するサシェ中の重量に基づくコート顆粒剤を服用した3歳から12歳未満の48名の子供において、安全性及び有効性を評価する非盲検検討であった。18名の対象は、最初により少ない用量を服用し、30名の対象は、最終の推奨用量を服用した。中央値の年齢は7歳(範囲:3〜11)であった。75%が、HCV遺伝子型1を有した。23%が、HCV遺伝子型3を有した。2%が、HCV遺伝子型4を有した。60%が、女性であった。6%が、黒人であった。すべてが、HVC治療を受けていなかった。肝硬変を有するものはいなかった。平均体重は、26kg(範囲:13〜44)であった。推奨用量を服用する対象において、SVR12比率は、100%(30/30)であった。推奨用量を服用した対象は、ウイルス学的失敗を受けなかった。
DORA(部分2)は、8週間、経口投与するサシェ中の重量に基づくコート顆粒剤を服用した3歳から12歳未満の48名の子供において、安全性及び有効性を評価する非盲検検討であった。18名の対象は、最初により少ない用量を服用し、30名の対象は、最終の推奨用量を服用した。中央値の年齢は7歳(範囲:3〜11)であった。75%が、HCV遺伝子型1を有した。23%が、HCV遺伝子型3を有した。2%が、HCV遺伝子型4を有した。60%が、女性であった。6%が、黒人であった。すべてが、HVC治療を受けていなかった。肝硬変を有するものはいなかった。平均体重は、26kg(範囲:13〜44)であった。推奨用量を服用する対象において、SVR12比率は、100%(30/30)であった。推奨用量を服用した対象は、ウイルス学的失敗を受けなかった。
患者の体重による推奨用量において、3歳〜<12歳の子供における化合物1及び化合物2の曝露は、12歳〜<18歳の年齢の青年、における曝露、及び第2/3相検討からの成人における曝露と同等であった。
薬物動態特性
化合物1/化合物2の薬物動態特性が表17に提示されている。
化合物1/化合物2の薬物動態特性が表17に提示されている。
本発明の前述の説明は、例示及び説明を提示するものであるが、網羅的であること、又は本発明を開示されている正確なものに限定することを意図するものではない。上記の教示に照らして修正及び変形が可能である、又は本発明の実践から必要となり得る。したがって、本発明の範囲は、特許請求の範囲及びこれらの等価物により定義されることに留意されたい。
Claims (20)
- 小児患者におけるC型肝炎ウイルス(HCV)感染を治療する方法であって、50mgの化合物1
20mgの化合物2
を含むフィルムコート顆粒組成物を投与するステップを含み、
ここで、前記フィルムコート顆粒組成物が、サシェ中に提供され、
(i)患者は、3歳から6歳未満であり、合計で約150mgの化合物1及び約60mgの化合物2を含む3つのサシェが投与され、患者が、治療の約12週間後(SVR12)に持続的ウイルス陰性化を獲得するか、
(ii)患者は、6歳から9歳未満であり、合計で約200mgの化合物1及び約80mgの化合物2を含む4つのサシェが投与され、患者が、治療の約12週間後(SVR12)に持続的ウイルス陰性化を獲得する、又は
(iii)患者は、9歳から12歳未満であり、合計が約250mgの化合物1及び約100mgの化合物2を含む5つのサシェが投与され、患者が、治療の約12週間後(SVR12)に持続的ウイルス陰性化を獲得する、方法。 - 患者が、3歳から6歳未満であり、合計で約150mgの化合物1及び約60mgの化合物2を含む3つのサシェで、フィルムコート顆粒組成物が投与される、請求項1に記載の方法。
- 患者が、6歳から9歳未満であり、合計で約100mgの化合物1及び約80mgの化合物2を含む4つのサシェで、フィルムコート顆粒組成物が投与される、請求項1に記載の方法。
- 患者が、9歳から12歳未満であり、合計で約250mgの化合物1及び約100mgの化合物2を含む5つのサシェで、フィルムコート顆粒組成物が投与される、請求項1に記載の方法。
- 化合物1が、(i)化合物1、(ii)コポビドン及び(iii)ビタミンE TPGSを含むアモルファス固体分散体を含む、第1のタイプのフィルムコート顆粒剤に存在する、請求項1に記載の方法。
- 第1のタイプの顆粒剤に含まれる化合物1の合計量が、50mgである、請求項5に記載の方法。
- 化合物2が、(i)化合物2、(ii)コポビドン及び(iii)ビタミンE TPGS及びモノカプリル酸プロピレングリコールを含むアモルファス固体分散体を含む、第2のタイプのフィルムコート顆粒剤に存在する、請求項1に記載の方法。
- 第2のタイプの顆粒剤に含まれる化合物2の合計量が、20mgである、請求項7に記載の方法。
- 組成物が、(1)50mgの化合物1を含む第1のタイプのフィルムコート顆粒剤と、(2)20mgの化合物2を含む第2のタイプのフィルムコート顆粒剤との混合物である、請求項9に記載の固体医薬組成物。
- 化合物1が製剤化されているアモルファス固体分散体が、20重量%の化合物1を含み、化合物2が製剤化されているアモルファス固体分散体が、10重量%の化合物2を含む、請求項9に記載の固体医薬組成物。
- 組成物が、(1)50mgの化合物1を含む第1のタイプのフィルムコート顆粒剤と、(2)20mgの化合物2を含む第2のタイプのフィルムコート顆粒剤との混合物である、請求項11に記載の固体医薬組成物。
- 第1のポリマー及び第2のポリマーが、コポビドンであり、第1の界面活性剤及び第2の界面活性剤が、ビタミンE TPGSである、請求項12に記載の固体医薬品。
- 第1のポリマー及び第2のポリマーが、コポビドンであり、第1の界面活性剤が、ビタミンE TPGSであり、第2の界面活性剤が、ビタミンE TPGSとモノカプリル酸プロピレングリコールとの組合せである、請求項12に記載の固体医薬組成物。
- 組成物が、以下のプロファイルのうちの少なくとも1つ:
(i)組成物が、37℃、75RPMにおいて操作する、標準米国薬局方溶出装置1(バスケット)を使用して500mLの溶出媒体中に溶解すると、組成物中の少なくとも80%の化合物1が、40分以内に放出され、組成物中の少なくとも80%の化合物2が、40分以内に放出され、溶出媒体が、1%ポリソルベート80を含む0.1M酢酸緩衝液(pH4.0)である、
(ii)組成物が、37℃、75RPMにおいて操作する、標準米国薬局方溶出装置1(バスケット)を使用して500mLの溶出媒体中に溶解すると、組成物中の少なくとも30%の化合物1が、20分以内に放出され、組成物中の少なくとも45%の化合物2が、20分以内に放出され、溶出媒体が、1%ポリソルベート80を含む0.1M酢酸緩衝液(pH4.0)である、又は
(iii)組成物が、37℃、75RPMにおいて操作する、標準米国薬局方溶出装置1(バスケット)を使用して500mLの溶出媒体中に溶解すると、組成物中の少なくとも5%の化合物1が、10分以内に放出され、組成物中の少なくとも10%の化合物2が、10分以内に放出され、溶出媒体が、1%ポリソルベート80を含む0.1M酢酸緩衝液(pH4.0)である、
によるインビトロでの放出プロファイルを有する、請求項9〜14のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。 - 健常な3歳から6歳未満の非絶食患者の集団に投与した単回用量の3つのサシェが、化合物1の場合、約6936ng・時/mL〜約10838ng・時/mLの平均AUC値、及び化合物2の場合、約1840ng・時/mL〜約2875ng・時/mLの平均AUC値をもたらす、請求項9〜15のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
- 健常な6歳から9歳未満の非絶食患者の集団に投与した単回用量の4つのサシェが、化合物1の場合、約4776ng・時/mL〜約7463ng・時/mLの平均AUC値、及び化合物2の場合、約1216ng・時/mL〜約1900ng・時/mLの平均AUC値をもたらす、請求項9〜15のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
- 健常な9歳から12歳未満の非絶食患者の集団に投与した単回用量の5つのサシェが、化合物1の場合、約5360ng・時/mL〜約8375ng・時/mLの平均AUC値、及び化合物2の場合、約1328ng・時/mL〜約2075ng・時/mLの平均AUC値をもたらす、請求項9〜15のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
- 請求項9〜18のいずれか一項に記載の組成物に生物学的に等価な医薬組成物。
- それを必要とする患者に、請求項9〜19のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、C型肝炎ウイルス(HCV)感染を治療する方法であって、患者が、治療の約12週間後(SVR12)に持続的ウイルス陰性化を獲得する、方法。
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