CN107003296A - 溶血检测方法和系统 - Google Patents

溶血检测方法和系统 Download PDF

Info

Publication number
CN107003296A
CN107003296A CN201480079134.5A CN201480079134A CN107003296A CN 107003296 A CN107003296 A CN 107003296A CN 201480079134 A CN201480079134 A CN 201480079134A CN 107003296 A CN107003296 A CN 107003296A
Authority
CN
China
Prior art keywords
blood
impedance value
electrode
sample
function
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201480079134.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107003296B (zh
Inventor
M·卡弗蒂
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nova Biomedical Corp
Original Assignee
Nova Biomedical Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nova Biomedical Corp filed Critical Nova Biomedical Corp
Publication of CN107003296A publication Critical patent/CN107003296A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107003296B publication Critical patent/CN107003296B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/483—Physical analysis of biological material
    • G01N33/487—Physical analysis of biological material of liquid biological material
    • G01N33/49—Blood
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/02—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating impedance
    • G01N27/04—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating impedance by investigating resistance
    • G01N27/06—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating impedance by investigating resistance of a liquid
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
    • G01N27/28—Electrolytic cell components
    • G01N27/30—Electrodes, e.g. test electrodes; Half-cells
    • G01N27/327—Biochemical electrodes, e.g. electrical or mechanical details for in vitro measurements
    • G01N27/3271—Amperometric enzyme electrodes for analytes in body fluids, e.g. glucose in blood
    • G01N27/3274—Corrective measures, e.g. error detection, compensation for temperature or hematocrit, calibration
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
    • G01R27/00—Arrangements for measuring resistance, reactance, impedance, or electric characteristics derived therefrom

Abstract

本申请公开了溶血检测方法和系统，其包括在正弦波发生器模块提供的多个多重频率AC输入下在样本测试模块中测量血液样本的电导，使用计算机处理模块计算针对从多通道A/D转换器模块接收的多个多重频率AC输入中的每一输入的导抗值，及使计算的每一导抗值经历将导抗值映射到驻留在处理模块中的已溶解血液水平或血细胞比容水平的函数及施加存储器模块中驻留的进一步的处理以产生血液样本的相应已溶解百分比值或血细胞比容值。

Description

溶血检测方法和系统
发明背景
1.发明领域
本发明总体上涉及溶血。具体地，本发明涉及血液样本中溶解血液的测量。
2.现有技术描述
测量全血样本的血液气体和电解质参数的分析仪已设计出来一段时间。这些分析仪在测量这些被分析物时经历来自多个不同因素的干扰。可影响测量值的一个因素是一些血细胞已被溶解时。当细胞被溶解时，细胞的内含物溢出到血浆内。细胞分解发生在临床设置中，例如，在血细胞遭受过度机械损伤的情形如抽血时可能发生的情形。同样，血细胞脆性可因个体不同而变化，导致那些具有弱血细胞的人偶尔出现高度分解的细胞水平。
更严重的干扰问题的例子是在正测量血清钾的浓度时。如果测量样本仅具有百分之几的已溶解细胞，血清钾可被不实地提高到超过CLIA'88(Clinical LaboratoryImprovement Amendments of 1988regulations，1988年临床实验室改进修正案)规程允许的误差水平。这在M.Koseoglu等撰写的题为“Effects of hemolysis interferences onroutine biochemistry parameters”的文章中描述，其出自Biochemica Medica,(2011),21(1)第79-85页并通过引用组合于此。溶血干扰也可影响血液分析物氨、碱性磷酸酶、肌氨酸酐、甘油三酸酯、乳酸脱氢酶、磷、血细胞比容、尿酸及其它成分。
检测血清中血色素的存在的光学方法可用于检测溶解的细胞。这是因为血清中通常没有可观的血色素除非血细胞已被溶解。血清中血色素的吸光率和全血细胞内部血色素的吸光率是一样的。因而，上面描述的、检测血清中血色素的存在的技术并非直接方法，除非血清已使用离心机、过滤器(在授予Graham Davis的美国专利5,416,026中描述，其于1995年5月16日登记并转让给I-Stat Corporation)或血液学分析器(在授予Malin等的美国专利6,623,972中描述，其于2003年9月23日登记并转让给Bayer Corporation)与血细胞分离。
美国专利8,478,546(Katsumoto等，2013年)公开了基于介电谱学和基于对电特性如电导率、电容率、介电常数变化和介电松弛表示式进行建模而测量细胞的物理性质值的方法，以获得细胞的膜电容和细胞质电导率值。具体地，Katsumoto等公开了将介电谱学用于具有各向异性形状的细胞的方法，因为介电谱学的标准方法不能应用于具有不同于球形或椭圆形的形状的任何细胞。实际上，在该方法中，对于溶解细胞，未确定展现电特性的物理性质值如细胞质电导率Ki和膜电容Cm。
在一些分析仪中，血液样本的电导抗(即阻抗或导纳)测量结果用于确定血细胞比容。血细胞比容是由完整无缺红血球组成的血液的容积比例。在这些分析仪中，小的血液样本(例如几微升)放在电极之间，以一个或两个频率施加驱动电流或电压。测量响应电流或电压，及导抗可从驱动电流或电压与响应电流或电压的比确定。由于完整无缺的细胞膜是隔离体，在低频率下的电导仅属于血浆。该电导与血细胞比容百分比值逆相关。从这些测量结果可计算血细胞比容值。血细胞比容的更准确的测量可通过结合来自电解质传感器的信号补偿血浆中电解质的浓度而获得，如(1987年授予Young等的)美国专利4686479中所教导的。该测量方法用于血细胞比容(Hct)水平的一个例子是美国马萨诸塞州Waltham的NovaBiomedical Corporation按Ultra商标售卖的分析仪中使用的Hct传感器。该Hct传感器目前在传感器的液体通路中的两个圆柱形电极之间使用1kHz的单一电导率测量，使用Na+传感器提供的电解质浓度补偿值。
发明概要
在此描述的本发明采用导抗传感器测量多个频率下的导抗以获得样本中的溶解血液水平的值而不需要分开血浆，使用该值校正已受血细胞溶解影响的分析物，及获得血细胞比容值而无需单独的传感器测量电解质浓度以对其进行补偿。这些对于没有可用办法有效进行将血浆与血液分开的程序的即时血液分析仪是非常有价值的特征，在前述分析仪中，受血细胞溶解影响的分析物可导致患者误诊，且其中没有单独的电解质浓度传感器可用于补偿血细胞比容值。
在本发明中，溶血传感器属于与刚才描述的血细胞比容传感器类似的类型，除采用多个频率下的导抗测量及使这些导抗经历数学处理而使能计算血液样本的溶血水平之外。
本发明的另一特征在于本发明测得的溶血水平也可用于校正受溶血影响的其它血液分析物值的误差，其通过应用对应于溶血水平从而对应于受影响的特定分析物的校正因子进行。
本发明的另外的特征在于针对溶血在多个频率下测得的导抗还可用于通过应用第二数学处理计算血细胞比容。仅使用一个频率的血细胞比容导抗测量方法需要使用单独的传感器对血液电解质浓度进行校正。通过结合几个不同频率的导抗，进行该样本的另外的独立测量，消除了对使用单独传感器的需要。
本发明的目标在于提供测量血液样本的溶血的系统和方法。
本发明使用用于多频率AC阻抗测量的电导传感器感测阻抗变化，阻抗变化用于测量作为分析物的溶解血液的百分比。这些阻抗测量结果之后进行处理以产生用数字表示的溶解血液量和/或溶解血液百分比值。
这样确定的溶血值随后可用在校正受溶血影响的分析物的值的处理中。已知将受溶血影响的分析物例如为钾、氨、碱性磷酸酶、肌氨酸酐、甘油三酸酯、乳酸脱氢酶、磷、血细胞比容和尿酸等等。对应于溶血水平和受影响分析物的校正因子或函数可提前保存在分析仪处理单元中并用于将受影响的分析物值变回其未受影响的值。此外，分析仪将向用户显示溶血警告并向用户报告用数字表示的溶血值。
用于测量溶解血液值的阻抗测量结果可另外用在确定血细胞比容水平的计算中。多个阻抗测量结果的使用补偿电解质浓度对血细胞比容值的干扰影响。从而不需要进行电解质补偿所需要的另外的单独传感器输入(如钠作为具体例子)。从而还消除了分析仪中对单独的血细胞比容传感器的需要。
现在提供本发明方法的一般描述。多个测得的导抗值(其可包括每一导抗的量值和相位中的任一个或两个)和溶解血液量的值之间的数学关系通过分析或者使用已知量的溶解血液的校准数据集以经验为主确定。传统的偏最小二乘、线性回归、线性代数、神经网络、多元自适应回归样条或者其它机器学习数学与从校准数据集获得的结果一起用于确定导抗值和溶解血液量之间的以实验为依据的关系(或映射函数)。建立的关系之后用在未来的未知样本的导抗测量上以测量溶解血液量。
确定的测得的溶解血液量在本发明中另外用作另外的数学函数的输入，其产生将用于警告用户潜在的干扰、校正血液分析物的值中存在的溶血干扰的输出，血液分析物例如为钾、氨、碱性磷酸酶、肌氨酸酐、甘油三酸酯、乳酸脱氢酶、磷、血细胞比容和尿酸等等。溶血量还将作为溶血分析物值报告给用户。
为获得溶解血液量测得的阻抗值在本发明中还用作另外的产生血细胞比容测量结果的数学函数的输入。多个测得的导抗值(其可包括每一导抗的量值和相位中的任一个或两个)和血液样本的血细胞比容值之间的数学关系通过分析或者使用已知值的血液血细胞比容的校准数据集以经验为主确定。传统的偏最小二乘、线性回归、线性代数、神经网络、多元自适应回归样条或者其它机器学习数学与从校准数据集获得的结果一起用于确定导抗值和血液血细胞比容值之间的以实验为依据的关系(或映射函数)。建立的该关系之后用在未来的未知血液样本的导抗测量上以测量其血细胞比容。
如上所述，本发明使用电导抗计算血液样本中已被溶解和裂开的细胞百分比。破裂的细胞膜不再是屏蔽细胞的内容物在低频率下电导的绝缘体，而是变成一种可由通过破裂细胞膜的电流充电和放电的浮动电容器。通过测量多个(至少三个)频率下的电导抗，本发明测量血液样本的导抗，及测得的值用于量化具有破裂膜的血细胞的百分比。
没有其它现有技术方法已实现这样的测量，其中多个频率下的电导抗测量结果用于确定血液样本的溶血程度。同样，使用导抗谱学确定血液样本的溶血从来未用于警告血液分析仪用户在确定血液中多种类水平时血液分析仪进行的测量潜在的干扰问题。例如，测量血液中的钾水平将严重受溶解的红血细胞影响，因为红血细胞中的钾浓度远远高于血浆中的钾浓度。这还可用于血液中的多种分析物，如氨、碱性磷酸酶、肌氨酸酐、甘油三酸酯、乳酸脱氢酶、磷、血细胞比容和尿酸等等。
此外，非必须地，可包括预定/预设的血细胞比容测量的极限，其将警告血液分析仪的用户血液样本中的分析物的可能不准确的读数。再者，测得的溶解血细胞量的值(即血细胞比容测量结果)还可用于校正受影响的分析物值并降低因溶解的血细胞导致的干扰引起的误差。分析仪配置应能够在其基于血细胞比容测量结果校正分析物读数的测量算法中包括预定校正因子。
本发明通过在本发明的一实施例中提供血液样本中的溶血测量方法而实现这些及其它目标。该方法包括在多个多重频率AC输入下测量血液样本的电导，针对多个多重频率AC输入中的每一个计算导抗值，使每一计算的导抗值经历将导抗映射到溶解血液水平的函数以产生血液样本的已溶解百分比值。
在该方法的另一实施例中，该方法包括使用来自包含已知但变化的已溶解百分比的溶解血细胞及已知量的总血红蛋白的多个血液样本的导抗数据计算将导抗映射到已溶解血液水平的函数。
在该方法的又一实施例中，该方法包括计算导抗-已溶解血液水平映射函数，其通过下述步骤进行：使用包含已知但变化的已溶解百分比的溶解血细胞的多个血液样本在多个预定AC频率下测量预定电导传感器的多个导抗值，及使用线性或非线性函数产生校准数据集以建立包括已溶解血细胞百分比的已知样本特性的第一Y矩阵和在多个预定AC频率下测得的导抗值的第二X矩阵之间的关系，其中该校准数据集和矩阵关系用于确定映射函数。
在该方法的另一实施例中，该方法包括使每一导抗值经历选自下组的线性或非线性映射函数：偏最小二乘、线性回归、线性代数、神经网络、多元自适应回归样条及其它机器学习数学。
在本发明的另一实施例中，公开了一种检测系统，包括：具有彼此间隔开并设置在样本测量室中的一对电极的血液样本测试模块，电连接到血液样本测试模块的多通道A/D转换器模块，具有电连接到所述转换器模块及所述测试模块的所述一对电极之一的第一连接点的电流感测元件，电连接在所述转换器模块的第二连接点和所述一对电极中的另一电极之间的正弦波发生器模块，其中所述发生器模块适于提供多个AC频率，及具有处理器模块、存储器模块和将导抗值映射到存储器模块中的已溶解血液水平的函数的计算机处理模块，其由处理器模块处理并将从所述转换器模块接收的数字信号转换为测得的值，其中所述测得的值与放置在测试模块中并在其中进行测量的样本的溶血水平成正比。
在本发明的又一实施例中，将导抗值映射到已溶解血液的函数从具有已知溶解百分比的样本对于预定配置的电极对和样本测量室的多个导抗值确定。
在本发明的另一实施例中，将导抗值映射到已溶解血液水平的函数基于线性函数。
在本发明的另一实施例中，将导抗值映射到已溶解血液水平的函数基于非线性函数。
在本发明的另一实施例中，在联机配置下按要求进行已溶解血液测量的同时血液连续流过所述样本室。
在本发明的又一实施例中，血液样本测试模块在液体通路中包括两个圆柱形导电电极，圆柱形电极之间具有预定距离。导电电极可由导电材料制成，包括但不限于金、铂、钯、钨、不锈钢、导电合金、碳等。驱动电压施加到测量单元，多通道A/D系统测量测量单元中的血液样本的电压和电流。之后，样本的阻抗或导纳从该信息进行计算。测量在几个频率下进行以扫描血细胞和破裂细胞膜的分散效应。
附图说明
图1为本发明一实施例的简化平面图，其示出了包含其间具有预定间距的两个圆柱形电极的流路。
图2为包括图1的两个圆柱形电极的本发明一实施例的示意性图示。
图3为示出溶血测量结果与已知的溶解百分比之间的比较的曲线图。
图4为示出血清钾离子(K+)测量结果与游离血清血红蛋白(Hb)之间的比较的曲线图。
图5为示出血细胞比容测量结果与已知的血细胞比容之间的比较的曲线图。
具体实施方式
本发明在图1-5中示出。图1示出了测量单元10的一实施例。测量单元10形成流路，血液样本提供到该流路内进行测量。测量单元10具有两个管形电极12、14和一管形通道16，在管形电极12、14之间具有预定距离D。每一管形电极12、14的内径和长度基于进行测量需要的血液样本体长限制进行确定。例如，需要来占用两个管形电极12、14及其间的管形通道16形成的空腔的样本总体积越小，前述内径越小。导抗的测量使用至少两个电极，其在该优选实施例中为管形，但其可以是许多不同的形状如环、丝、柱、平版印刷形成的指状部、相间错杂的电极等，这些均不背离本发明的范围。
现在参考图2，其示出了本发明的溶血检测系统100的一实施例的示意图。溶血检测系统100包括：血液样本模块10，其包括一对圆柱形导电电极12、14及电极12、14之间的预定管形空间16；多通道A/D转换器20；正弦波发生器30；电流感测电阻器40；及计算机处理模块60。计算机处理模块60包括处理器模块64、存储器模块68和驻留在存储器模块68或处理器模块64中的将导抗值映射到已溶解血液和血细胞比容(同时校正电解质水平)的函数。
在该实施例中，导抗的测量使用正弦波发生器用于输入，其产生分开的离散频率下的信号，但测量随频率而变的导抗的其它手段也可采用，如施加由多个不同频率的信号或者宽带信号组成的输入、使响应和输入信号数字化、及使用信号的傅里叶变换或其它处理获得随频率而变的导抗谱。
血液样本单元10保持将要测量的血液样本。在这里描述的例子中，血液样本单元10优选包括两个14K金管作为圆柱形电极12、14，其具有约0.71mm的内径(ID)、约1.02mm的外径(OD)和约2.21mm的长度。在电极12、14之间的管形空间16具有约2.54mm的长度且其ID约等于电极12、14的ID。电极12、14安装在具有所述管形空间16的丙烯酸块内。液体通过管形电极12、14引入血液样本单元10和从其除去。盐水冲洗溶液和空气用于在样本之间清洁血液样本单元10以减少样本之间的干扰。
多通道A/D转换器20为Tektronics的TPS2024型示波器，而正弦波发生器30为Tektronics的设定为1V P-P输出的AFG3102型设备。电流感测电阻40为具有12.41K欧姆电阻值的电阻器。示波器使测得的波形(电压正弦波)数字化，及计算机用于计算下述信号的RMS振幅信息：1)跨所述样本单元的电压(Vsense)；2)跨电流感测电阻的电压(Isense)(其与通过所述样本单元的电流成正比)。示波器还计算时域电压乘以电流信号(MVsenseIsense)的DC均值。数据在100kHz、500kHz、1MHz和2MHz的频率下收集。
计算
收集的数据用于确定在多个AC频率下测得的血液样本的导纳值。导纳Y使用下述等式从每一频率(f)下的示波器测量结果进行计算。
Mag(f)＝R1·Vsense(f)/Isense(f) 等式1
Pha(f)＝arccos(MVsenseIsense(f)/Vsense·Isense(f)) 等式2
Y(f)＝1/(Mag(f)·cos(Pha(f))+i·Mag(f)·sin(Pha(f))) 等式3
其中，Y(f)为在给定频率下计算的导纳复值；
Mag(f)为所述样本的阻抗的量值；
Pha(f)为所述样本的阻抗的相位；
R1为感测电阻器值；
Vsense(f)为在给定频率下跨所述单元的电压；
Isense(f)为在给定频率下跨所述感测电阻R1的电压；
MVsenseIsense(f)为在给定频率下计算的电压乘以电流信号的DC平均；
i为-1的平方根的正根。
预测模型
计算的下一步是产生预测模型。使用初始校准数据集，机器学习算法的校准序列在已知样本特性的矩阵(H矩阵)和在几个频率下测得的导纳值及可能其它测得的值的矩阵(X矩阵)之间建立关系。每一频率下的导纳的实部和虚部可被视为独立的值及分开和一起使用。一旦该关系建立，其由分析仪用于从对样本的X的新测量预测未知H值。校准集H矩阵从n个血液样本的校准样本集的已知值按如下建立。
其中，％Lysed是已溶解细胞的百分比；及
％Hct是血细胞比容的百分比容积。
尽管％Hct可省略而不会不利地影响本发明的有效性，应注意，除提取％Lysed值之外，校准集还将构造成从测得的数据提取％Hct。导抗测量非必须地用于同时确定％Hct，提供另外的有用输出。
X矩阵结构如下：
其中f1,f2,f3,f4分别为100kHz、500kHz、1MHz和2MHz；
Imag表示取复导抗的虚部；
Re表示取复导抗的实部。
矩阵X包括导纳在多个不同频率下的实部和虚部的作用。非必须地，除导纳之外的其它测得的值也可包括以减少干扰因素的影响及增加测量准确度。由于总血红蛋白(tHb)水平为潜在的测量干扰因素，其可被包括在该矩阵中，单位为g/dL。在分析仪中，该值通过单独的传感器如血氧计确定，并可使得在测量时可用。本发明的范围包括非必须地将其它测量结果添加到计算中以减少这些干扰因素的影响。提供tHb的值还使能通过数学计算已溶解血液水平的百分比。
一旦这些矩阵形成，它们用作校准集，及根据所选机器学习算法特定的程序计算映射函数。
如先前所述，传统的偏最小二乘、线性回归、线性代数、神经网络、多元自适应回归样条、核隐变量正交投影或其它机器学习数学与从校准数据集获得的结果一起用于确定导抗值和已溶解血液量之间的以实验为依据的关系(或映射函数)。通常，数学包用于产生这些结果，其中所述数学包通常具有选择本领域技术人员已知的机器学习数学之一的选项。多个不同的数学包存在并包括但不限于：马萨诸塞州Natick的MatWorks的Matlab、可在因特网www.r-project.org上获得的统计计算R项目的“R”、来自Python SoftwareFoundation并可在因特网www.python.org上获得的Python(结合可在因特网orange.biolab.si上获得的来自Orange Bioinformatics的Orange数据挖掘软件)。
核隐变量正交投影(KOPLS)方法可用作产生映射函数的机器学习算法的一种类型。KOPLS的阐释和描述由下述参考文献最佳地例示：Johan Trygg和Svante Wold所写的“Orthogonal projections to latent structures(O-PLS)”，J.Chemometrics 2002；16:119-128；Mattias Rantalainen等所写的“Kernel-based orthogonal projections tolatent structures(K-OPLS)”，J.Chemometrics 2007；21:376-385；及Max 等所写的“K-OPLS package:Kernel-based orthogonal projections to latent structuresfor prediction and interpretation in feature space”，BMC Bioinformatics 2008,9:106；这些文献通过引用组合于此。基于核的数学在系统中处理非线性性态是有用的，其使用核函数将原始数据映射到更高阶的空间。尽管任何先前描述的机器学习数学均可用于使本领域技术人员能实施本发明，KOPLS相较其它计算如传统的偏最小二乘具有另外的优点，因为其不仅能在量化的变化和分析物值之间建立关系，而且能去除原始数据中未用数量表示但一直存在的变化。这些未用数量表示的变化可能因样本特性、分析仪基线变化、漂变等引起。
使用初始训练数据集，KOPLS模型在已知样本特性的矩阵(H矩阵)和在几个频率下测得的导纳值及可能其它测得的值的矩阵(X矩阵)之间建立关系(映射函数)，如通过KOPLS方法规定的核函数处理的。每一频率下的导纳的实部和虚部可视为独立的值及分开和一起使用。一旦该关系的KOPLS系数建立，它们由分析仪与核函数一起用于从样本的X的新测量预测未知的H值。
该例子中使用的核函数为上面列出的Mattias Rantalainen等文献中描述并由下面的等式表示的简单线性核函数：
κ(X,X)＝<X,X>
其中，测得的值的矩阵X被代入核函数并经历上面引用的KOPLS文献(通过引用组合于此)中指定的进一步的处理以产生KOPLS训练系数。
一旦训练系数集或映射函数建立，其用于从将来的测量结果预测血液样本的％Lysed值。从新的测量结果产生单行X矩阵，则来自该单行X矩阵的值被代入核及映射函数以根据先前公开的KOPLS文献中详细描述的KOPLS程序及所使用映射函数必要的程序产生％Lysed值。
从上面描述的血液样本收集的数据在交叉核实过程中代入KOPLS方法。交叉核实是使用数据集测试方法的过程。留出几个数据行，其余数据行用于产生映射函数。留出的值之后用作“新的”测量值及计算它们的H矩阵值。该过程通过留出其它测得的值并计算另一映射函数而重复。通过对血液数据的已知值和计算值进行绘图，本发明方法的有效性可通过观察绘图得以确认。
现在参考图3，其示出了使用KOPLS方法的样本溶血测量(测试)与样本的已知已溶解百分比(参考)的比较结果。血液数据集使用这样的样本：已溶解百分比为0％、50％和100％已溶解的样本。测试还包括具有变化的总血红蛋白量、变化的血细胞比容百分比及变化的电解质水平的样本。使用三个水平的总血红蛋白(tHb)。血红蛋白值为11.6g/dL、15.2g/dL和19g/dL。横轴具有表示参考样本的已溶解百分比的单位，纵轴具有表示测量的测试样本的已溶解百分比的单位。如从图示看出的，确定样本溶血的方法是有效的。
现在参考图4，其示出了样本的过多血清钾测量和样本的按游离血清血红蛋白表示的已知已溶解血液量的比较结果。因溶血引起的对分析物的干扰作用正比于已溶解血细胞释放的血红蛋白量。一旦游离血清血红蛋白的量已知，通过已溶解血液百分比的测量结果乘以总血红蛋白，可从图4中的数据确定超过正常水平(游离血清血红蛋白为零)的钾量，所述确定遵循超过正常水平的增加是游离血清血红蛋白的函数的趋势。该超过的水平被从针对样本测得的未校正的钾水平减去，然后将校正的钾值报告给用户。
现在参考图5，其示出了样本的测得的％Hct(血细胞比容)(测试)与样本的已知％Hct(参考)的比较结果。如图中所示，确定样本的％Hct的方法是有效的。
尽管本发明的优选实施方式已在此进行描述，但上面的描述仅是说明性的。相应技术领域的技术人员可对在此公开的发明进行进一步修改，所有这些修改均视为在所附权利要求限定的发明范围内。

Claims (36)

1.测量血液样本溶血的方法，所述方法包括：
a、在多个多重频率AC输入下测量血液样本的电导；
b、针对所述多个多重频率AC输入中的每一个计算导抗值；及
c、使步骤b中计算的每一导抗值经历将导抗值映射到已溶解血液水平的函数并确定所述血液样本的已溶解血液水平。
2.根据权利要求1所述的方法，还包括使用包含已知但变化的已溶解血细胞百分比的多个血液样本计算所述将导抗值映射到已溶解血液水平的函数。
3.根据权利要求2所述的方法，其中确定所述将导抗值映射到已溶解血液水平的函数的步骤还包括：
使用包含已知但变化的已溶解血细胞百分比的多个血液样本在多个AC频率下测量预定电导传感器的多个导抗值；及
使用将导抗值映射到已溶解血液水平的函数产生校准数据集以在包括已溶解血细胞百分比的已知样本特性的第一H矩阵和在多个预定AC频率下测得的导抗值的第二X矩阵之间建立关系，其中所述校准数据集和矩阵关系用于所述将导抗值映射到已溶解血液水平的函数的计算。
4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤c包括使每一导抗值经历从预定机器学习数学产生的一映射函数。
5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤c包括使每一导抗值经历选自下组的一映射函数：偏最小二乘、线性回归、线性代数、神经网络、多元自适应回归样条及核隐变量正交投影。
6.根据权利要求1所述的方法，还包括使用所述已溶解血液水平校正溶血对其它血液分析物的干扰的影响。
7.根据权利要求1所述的方法，还包括使用所述已溶解血液水平校正溶血对钾的干扰的影响。
8.根据权利要求1所述的方法，还包括在产生血液样本的血细胞比容水平的计算中使用所述多个导抗值。
9.根据权利要求1所述的方法，还包括使血液流过具有管路构造的样本测量室。
10.一种溶血检测系统，包括：
具有样本测量室和彼此间隔开的多个电极的血液样本测试模块，所述多个电极中的至少一对位于所述样本测量室中，其中所述样本测量室具有入口和出口；
电连接到所述血液样本测试模块的A/D转换器模块；
具有第一连接点和第二连接点的电流感测元件，其中所述第一连接点电连接到所述转换器模块及所述测试模块的所述多个电极的至少一对电极之一；
电连接在所述转换器模块的所述第二连接点和所述多个电极的至少一对电极中的另一电极之间的正弦波发生器模块，其中所述发生器模块适于提供多个AC频率；及
具有处理器模块、存储器模块和将导抗值映射到所述存储器模块中的已溶解血液水平的函数的计算机处理模块，其由所述处理器模块处理并将从所述转换器模块接收的数字信号转换为测得的值，其中所述测得的值与放置在所述测试模块中并在其中进行测量的样本的溶血百分比成正比。
11.根据权利要求10所述的系统，其中将导抗值映射到已溶解血液的函数从具有已知已溶解百分比的样本对于所述至少一对电极和所述样本测量室的预定配置的多个导抗值产生。
12.根据权利要求10所述的系统，其中将导抗值映射到已溶解血液水平的函数基于线性函数。
13.根据权利要求10所述的系统，其中(1)在测量溶血时将导抗值映射到已溶解血液水平或者(2)在补偿电解质水平时将导抗值映射到血细胞比容水平的函数基于非线性函数。
14.根据权利要求10所述的系统，其中所述多个电极中的至少一对电极为管形电极，其形成流通测量室的一部分。
15.根据权利要求10所述的系统，其中所述至少一对电极中的每一电极由选自下组的材料制成：金、铂、钯、钨、不锈钢、导电合金及碳。
16.根据权利要求10所述的系统，其中所述电流感测元件为电阻器。
17.根据权利要求10所述的系统，其中所述电极相间错杂。
18.根据权利要求10所述的系统，其中所述已溶解血液水平在计算中用于去除溶血对其它血液分析物的干扰的影响。
19.根据权利要求10所述的系统，其中所述已溶解血液水平在计算中用于去除溶血对钾的干扰的影响。
20.根据权利要求10所述的系统，其中所述多个导抗值另外在计算中用于产生血液样本的血细胞比容水平。
21.根据权利要求10所述的系统，其中血液流过具有管路构造的样本测量室。
22.测量血液样本中的血细胞比容的方法，所述方法包括：
a、在多个多重频率AC输入下测量血液样本的电导；
b、针对所述多个多重频率AC输入中的每一个计算导抗值；及
c、使步骤b中计算的每一导抗值经历将导抗值映射到血细胞比容水平的函数并确定所述血液样本中的血细胞比容水平同时补偿所述血液样本的电解质水平。
23.根据权利要求21所述的方法，还包括使用包含已知但变化的血细胞比容百分比和变化的电解质水平的多个血液样本计算所述将导抗值映射到血细胞比容水平的函数同时补偿所述血液样本的电解质水平。
24.根据权利要求22所述的方法，其中确定所述将导抗值映射到血细胞比容水平的函数同时补偿所述电解质水平的步骤还包括：
使用包含已知但变化的血细胞比容百分比和变化的电解质水平的多个血液样本在多个AC频率下测量预定电导传感器的多个导抗值；及
使用将导抗值映射到血细胞比容水平的函数产生校准数据集同时补偿电解质水平以在包括血细胞比容百分比的已知样本特性的第一H矩阵和在多个预定AC频率下测得的导抗值的第二X矩阵之间建立关系，其中所述校准数据集和矩阵关系用于在补偿电解质水平的同时将导抗值映射到血细胞比容水平的函数的计算。
25.根据权利要求21所述的方法，其中步骤c包括使每一导抗值经历从预定机器学习数学产生的一映射函数。
26.根据权利要求21所述的方法，其中步骤c包括使每一导抗值经历选自下组的一映射函数：偏最小二乘、线性回归、线性代数、神经网络、多元自适应回归样条及核隐变量正交投影。
27.根据权利要求21所述的方法，还包括使血液流过具有管路构造的样本测量室。
28.一种血细胞比容检测系统，包括：
具有样本测量室和彼此间隔开的多个电极的血液样本测试模块，所述多个电极中的至少一对位于所述样本测量室中，其中所述样本测量室具有入口和出口；
电连接到所述血液样本测试模块的A/D转换器模块；
具有第一连接点和第二连接点的电流感测元件，其中所述第一连接点电连接到所述转换器模块及所述测试模块的所述多个电极的至少一对电极之一；
电连接在所述转换器模块的所述第二连接点和所述多个电极的至少一对电极中的另一电极之间的正弦波发生器模块，其中所述发生器模块适于提供多个AC频率；及
具有处理器模块、存储器模块和在补偿所述存储器模块中的电解质水平的同时将导抗值映射到血细胞比容水平的函数的计算机处理模块，其由所述处理器模块处理并将从所述转换器模块接收的数字信号转换为测得的值，其中所述测得的值与放置在所述测试模块中并在其中进行测量的样本的血细胞比容百分比成正比。
29.根据权利要求27所述的系统，其中在补偿电解质水平的同时将导抗值映射到血细胞比容水平的函数从具有已知但变化的血细胞比容百分比和变化的电解质水平的样本对于所述至少一对电极和所述样本测量室的预定配置的多个导抗值产生。
30.根据权利要求27所述的系统，其中在补偿电解质水平的同时将导抗值映射到血细胞比容水平的函数基于线性函数。
31.根据权利要求27所述的系统，其中在补偿电解质水平的同时将导抗值映射到血细胞比容水平的函数基于非线性函数。
32.根据权利要求27所述的系统，其中所述多个电极中的至少一对电极为管形电极，其形成流通测量室的一部分。
33.根据权利要求27所述的系统，其中所述至少一对电极中的每一电极由选自下组的材料制成：金、铂、钯、钨、不锈钢、导电合金及碳。
34.根据权利要求27所述的系统，其中所述电流感测元件为电阻器。
35.根据权利要求27所述的系统，其中所述电极相间错杂。
36.根据权利要求27所述的系统，其中血液流过具有管路构造的样本测量室。
CN201480079134.5A 2014-05-23 2014-05-23 溶血检测方法和系统 Active CN107003296B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US2014/039261 WO2015178924A1 (en) 2014-05-23 2014-05-23 Hemolysis detection method and system

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107003296A true CN107003296A (zh) 2017-08-01
CN107003296B CN107003296B (zh) 2019-12-03

Family

ID=54554446

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480079134.5A Active CN107003296B (zh) 2014-05-23 2014-05-23 溶血检测方法和系统

Country Status (10)

Country Link
US (1) US10809246B2 (zh)
EP (1) EP3146332B1 (zh)
JP (1) JP6449994B2 (zh)
KR (1) KR102215174B1 (zh)
CN (1) CN107003296B (zh)
CA (1) CA2947000C (zh)
ES (1) ES2910952T3 (zh)
MX (1) MX2016013984A (zh)
RU (1) RU2682324C2 (zh)
WO (1) WO2015178924A1 (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108885166A (zh) * 2016-02-04 2018-11-23 诺尔生物医药有限公司 用于确定全血血红蛋白参数的分析物系统及方法
CN111386464A (zh) * 2017-12-20 2020-07-07 雷迪奥米特医学公司 全血样本中的体外溶血检测和对至少一个血液参数的校正
CN112034009A (zh) * 2020-08-21 2020-12-04 深圳市康立生物医疗有限公司 一种钠离子校正的红细胞压积测试系统及测试方法
CN112384796A (zh) * 2018-07-06 2021-02-19 Qorvo美国公司 包含电导率传感器的流体通道中血细胞比容的测量方法
CN112805046A (zh) * 2018-10-10 2021-05-14 甘布罗伦迪亚股份公司 依赖流速的血液泄漏检测系统和方法
CN113063833A (zh) * 2021-03-12 2021-07-02 三诺生物传感股份有限公司 一种血细胞压积的测量方法

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10942166B2 (en) * 2016-05-11 2021-03-09 Nova Biomedical Corporation Whole blood SO2 sensor
US11131645B2 (en) 2017-05-05 2021-09-28 Trividia Health, Inc. Methods and systems for hematocrit measurement
JP6895876B2 (ja) * 2017-12-13 2021-06-30 アークレイ株式会社 血液中のヘマトクリット値を測定する測定方法および測定装置
US10739256B1 (en) 2019-03-29 2020-08-11 Rockley Photonics Limited Spectroscopy system with beat component
WO2023012267A1 (en) * 2021-08-06 2023-02-09 Osler Diagnostics Limited Haematocrit and haemoglobin detection using capacitance
WO2023156662A1 (en) * 2022-02-18 2023-08-24 National University Of Ireland, Galway A system for in-vitro determination of a parameter of a sample

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5913948A (ja) * 1982-07-15 1984-01-24 Shimadzu Corp 静電容量式ヘマトクリツト測定装置
US4547735A (en) * 1982-01-23 1985-10-15 Holger Kiesewetter Instrument for measuring the hematocrit value of blood
US20040157337A1 (en) * 1997-12-22 2004-08-12 Burke David W. System and method for analyte measurement using AC phase angle measurements
WO2009073861A1 (en) * 2007-12-05 2009-06-11 Hemosense, Inc. Methods and devices for the neutralization of heparin in a sample
CN101738336A (zh) * 2008-11-12 2010-06-16 霍夫曼-拉罗奇有限公司 溶血器
US20110139634A1 (en) * 2009-12-14 2011-06-16 Taidoc Technology Corporation System and method for measuring analyte concentration with interferant correction
CN102687008A (zh) * 2010-01-08 2012-09-19 霍夫曼-拉罗奇有限公司 基于ac测量方法的样本表征
CN102818822A (zh) * 2011-06-09 2012-12-12 五鼎生物技术股份有限公司 利用分析样本中电抗变化以测量凝血酶原时间及血球容积比(hct%)的诊断装置及方法
US8377707B2 (en) * 2003-06-20 2013-02-19 Roche Diagnostics Operations, Inc. System and method for determining an abused sensor during analyte measurement
US20130110405A1 (en) * 2011-10-27 2013-05-02 Gwangju Institute Of Science And Technology Method and apparatus for measuring hematocrit

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3627814A1 (de) * 1986-08-16 1988-02-25 Fresenius Ag Vorrichtung zur bestimmung des haematokrit
CA2160252C (en) * 1993-04-12 2004-06-22 Robert R. Steuer System and method for noninvasive hematocrit monitoring
UA13872A (uk) * 1994-06-22 1997-04-25 Інститут терапії АМН України Пристрій для досліджеhhя агрегації тромбоцитів
WO1996032883A1 (en) 1995-04-20 1996-10-24 Microcor, Inc. Method and apparatus for noninvasively determining hematocrit
US6046051A (en) * 1997-06-27 2000-04-04 Hemosense, Inc. Method and device for measuring blood coagulation or lysis by viscosity changes
US20030072549A1 (en) 2000-10-26 2003-04-17 The Trustees Of Princeton University Method and apparatus for dielectric spectroscopy of biological solutions
US7018843B2 (en) 2001-11-07 2006-03-28 Roche Diagnostics Operations, Inc. Instrument
US20070264721A1 (en) * 2003-10-17 2007-11-15 Buck Harvey B System and method for analyte measurement using a nonlinear sample response
US7356366B2 (en) * 2004-08-02 2008-04-08 Cardiac Pacemakers, Inc. Device for monitoring fluid status
RU63544U1 (ru) * 2006-06-19 2007-05-27 Александр Андреевич Ненашев Устройство для определения функциональной активности эритроцитов
JP2008076143A (ja) * 2006-09-20 2008-04-03 Citizen Holdings Co Ltd ヘモグロビン濃度測定装置
DE102010028902A1 (de) * 2010-05-11 2011-11-17 Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Bestimmung zellulärer und/oder extrazellulärer, insbesondere makromolekularer Anteile von Flüssigkeiten, vorzugsweise von Körperflüssigkeiten von Lebewesen
RU2487356C1 (ru) * 2012-04-19 2013-07-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт общей реаниматологии имени В.А. Неговского" Российской академии медицинских наук Способ выявления повреждения мембран эритроцитов

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4547735A (en) * 1982-01-23 1985-10-15 Holger Kiesewetter Instrument for measuring the hematocrit value of blood
JPS5913948A (ja) * 1982-07-15 1984-01-24 Shimadzu Corp 静電容量式ヘマトクリツト測定装置
US20040157337A1 (en) * 1997-12-22 2004-08-12 Burke David W. System and method for analyte measurement using AC phase angle measurements
US8377707B2 (en) * 2003-06-20 2013-02-19 Roche Diagnostics Operations, Inc. System and method for determining an abused sensor during analyte measurement
WO2009073861A1 (en) * 2007-12-05 2009-06-11 Hemosense, Inc. Methods and devices for the neutralization of heparin in a sample
CN101738336A (zh) * 2008-11-12 2010-06-16 霍夫曼-拉罗奇有限公司 溶血器
US20110139634A1 (en) * 2009-12-14 2011-06-16 Taidoc Technology Corporation System and method for measuring analyte concentration with interferant correction
CN102687008A (zh) * 2010-01-08 2012-09-19 霍夫曼-拉罗奇有限公司 基于ac测量方法的样本表征
CN102818822A (zh) * 2011-06-09 2012-12-12 五鼎生物技术股份有限公司 利用分析样本中电抗变化以测量凝血酶原时间及血球容积比(hct%)的诊断装置及方法
US20130110405A1 (en) * 2011-10-27 2013-05-02 Gwangju Institute Of Science And Technology Method and apparatus for measuring hematocrit

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KICHUL CHA ET AL.: "An electronic method for rapid measurement of haematocrit in blood samples", 《PHYSICAL MEASUREMENT》 *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108885166A (zh) * 2016-02-04 2018-11-23 诺尔生物医药有限公司 用于确定全血血红蛋白参数的分析物系统及方法
CN108885166B (zh) * 2016-02-04 2022-03-08 诺尔生物医药有限公司 用于确定全血血红蛋白参数的分析物系统及方法
CN111386464A (zh) * 2017-12-20 2020-07-07 雷迪奥米特医学公司 全血样本中的体外溶血检测和对至少一个血液参数的校正
CN111386464B (zh) * 2017-12-20 2023-01-24 雷迪奥米特医学公司 全血样本中的体外溶血检测和对至少一个血液参数的校正
CN112384796A (zh) * 2018-07-06 2021-02-19 Qorvo美国公司 包含电导率传感器的流体通道中血细胞比容的测量方法
CN112805046A (zh) * 2018-10-10 2021-05-14 甘布罗伦迪亚股份公司 依赖流速的血液泄漏检测系统和方法
CN112034009A (zh) * 2020-08-21 2020-12-04 深圳市康立生物医疗有限公司 一种钠离子校正的红细胞压积测试系统及测试方法
CN113063833A (zh) * 2021-03-12 2021-07-02 三诺生物传感股份有限公司 一种血细胞压积的测量方法
CN113063833B (zh) * 2021-03-12 2023-09-08 三诺生物传感股份有限公司 一种血细胞压积的测量方法

Also Published As

Publication number Publication date
MX2016013984A (es) 2017-04-06
EP3146332B1 (en) 2022-03-23
RU2016141161A3 (zh) 2018-09-28
KR102215174B1 (ko) 2021-02-10
KR20170010364A (ko) 2017-01-31
RU2682324C2 (ru) 2019-03-19
JP2017519226A (ja) 2017-07-13
CA2947000A1 (en) 2015-11-26
EP3146332A4 (en) 2017-11-22
ES2910952T3 (es) 2022-05-17
RU2016141161A (ru) 2018-06-25
US10809246B2 (en) 2020-10-20
EP3146332A1 (en) 2017-03-29
JP6449994B2 (ja) 2019-01-09
CA2947000C (en) 2018-12-11
US20170082601A1 (en) 2017-03-23
WO2015178924A1 (en) 2015-11-26
CN107003296B (zh) 2019-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107003296B (zh) 溶血检测方法和系统
JP7103336B2 (ja) 血液状態解析装置、血液状態解析システム、血液状態解析方法、および該方法をコンピューターに実現させるための血液状態解析プログラム
EP2405263B1 (en) Analysis of a dielectric medium
KR101727446B1 (ko) 바이오센서 알고리즘들을 구성하는데 사용된 데이터를 스케일링하는 방법들 뿐만 아니라 이를 통합한 기기들, 장치들 및 시스템들
CN101675338A (zh) 应用非线性样品应答进行分析物测量的系统和方法
CN105784672A (zh) 一种基于双树复小波算法的毒品检测仪标准化方法
Punter-Villagrasa et al. Toward an anemia early detection device based on 50-μL whole blood sample
CN103713018B (zh) 注水肉快速检测方法
CN103115884A (zh) 一种化妆品中对羟基苯甲酸酯的测定方法
Anthony et al. Electronic honey quality analyser
CN112034009A (zh) 一种钠离子校正的红细胞压积测试系统及测试方法
EP3088880A1 (en) Methods for measuring analyte concentration
Banach et al. A method of evaluating apple juice adulteration with sucrose based on its electrical properties and RCC model
Anas et al. Development of a low cost precision blood resistivity measurement device based on Thompson Lampard theorem
Copot et al. Fractional order modeling of diffusion processes: A new approach for glucose concentration estimation
Westenthanner et al. Assessment of suspension medium conductivity by means of micro electrodes
BR112016027392B1 (pt) Método e sistema de detecção de hemólise
RU2752594C1 (ru) Способ классификации биологических объектов на основе многомерного биоимпедансного анализа и устройство для его реализации
Ab Rahim et al. Performance Analysis of Optimized Screen-Printed Electrodes for Electrochemical Sensing
Wang et al. Instrumentation and Data Algorithm for Single Molecule Sensing
SE521208C2 (sv) System och förfarande för blodanalys
Ali et al. Design and Study of Cylindrical Quad Electrode for Testing Water Quality
CN113662528A (zh) 一种量子检测治疗仪及量子共振分析方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant