CN106999650B - 具有药剂预加热的皮肤贴片型大体积推注药物注射器 - Google Patents

Abstract

一种皮肤贴片型大体积药物输送装置(1)包括用来从用户身体/皮肤表面提取热能并且供应所提取的热能以升高药剂的温度的热交换器(24)。附加地或替代地，可以为了相同目的使用帕耳贴元件(35)。该装置包括温度传感器(31)和控制器(16)，用于在热交换器内作为药物温度的函数来改变流速。

Description

具有药剂预加热的皮肤贴片型大体积推注药物注射器

技术领域

本说明书涉及一种用于在药剂被输送到患者之前升高药剂的温度的装置。具体地，但不排他地，本说明书涉及一种装置，其中热交换器从患者身体提取热能并且将热能传递到药剂中，以在药剂被输送到患者之前对药剂进行加热。

背景技术

用于输送药剂注射的称为贴片泵的类型的注射或输注泵是本领域已知的。正受关注的另一种类型的注射泵是推注注射器装置。

一些推注注射器装置旨在与相对大体积的药剂一起使用，通常为至少1ml并且可能为几ml。注射这种大体积的药剂可能需要几分钟甚至几小时。这种高容量推注注射器装置可以称为大体积装置(LVD)。

为了使用贴片泵或推注注射器装置(诸如LVD)，其首先被支撑在患者的合适的注射部位上，并且一旦安装，由患者或另一个人启动注射。该装置通常靠着皮肤穿戴并且使用合适的紧固件保持就位。

这种类型的装置以及它们所输送的药剂在使用前通常在相对低的环境温度下储存。药剂可以例如储存在约4℃的冰箱中。将约4℃的液体药剂注射到体内可能对患者造成不适。

发明内容

根据本发明的方面，提供一种被构造为通过注射将药剂输送给用户的装置，该装置包括热交换器，该热交换器被构造成通过用户的皮肤从用户的身体组织提取热能，并且供应提取的热能以升高药剂的温度。

从用户的身体组织中提取热能允许将所提取的热能用于加热装置中的药剂。这可能意味着可以通过装置中的电池或其他电源的缺失或尺寸减小来减小装置的重量和/或尺寸。还可以降低制造装置的成本。

热交换器可以包括药剂流动路径，该药剂流动路径药剂流动路径在所述装置中在使用时被支撑靠着用户皮肤的患者接触区域中由导热材料形成。

导热材料可以提高热能传递到药剂中的效率。

药剂流动路径可以包括在装置的患者接触区域中的蜿蜒路径。

蜿蜒路径可以增加热交换器的有效表面面积，并且由此允许体热能够转移到药剂中的速率的增加。可以缩短预热药剂所花费的时间。

药剂流动路径可以包括液体不可渗透的膜，以允许气体而不是液体药剂通过膜排出。

该膜可能意味着热交换器不能充满空气。热交换器的启动，例如在运行之前通过泵送空气而启动，是多余的。

热交换器可以包括珀耳帖元件。

珀耳帖元件可以提高能够从身体组织提取热能的速率。这样可以提高药剂可以被加热的速率。可以缩短预热药剂所花费的时间。

药剂可以热耦合到珀耳帖元件，以用作通过珀耳帖元件从用户的身体组织提取的热能的吸热件。

热耦合提高了热能从珀耳帖元件传递到药剂的效率。这样避免了热能的损失并且可以提高珀耳帖元件的效率。

该装置可以包括被构造成感测装置中的药剂的温度的药剂温度传感器。

温度传感器可以使得装置能够主动确定何时最适合释放用于注射的加热的药剂。例如，传感器可以使得装置能够在注射之前将药剂准确地加热到体温。传感器可以在为患者产生一致的药剂温度方面提高装置的可靠性。

该装置可以被构造为响应于温度传感器感测到药剂已经达到预定温度而开始输送药剂。

这样可以使得装置能够在患者可预测和/或预期的温度下持续地输送药剂。

该装置可以包括流动控制设备，该流动控制设备被构造为响应于由温度传感器感测到的药剂的温度来控制药剂的输送速率。

这样可以使得装置能够例如基于横跨热交换器的温差而使注射的药剂的温度合理地保持恒定。这可以导致对患者更一致的体验。

流动控制设备可以被构造成以与药剂的感测温度的升高成比例的方式提高输送速率。

对输送速率的这种控制可以确保在装置中不发生对药剂的过度加热。

流动控制设备可以被构造成以与药剂的感测温度的降低成比例的方式降低输送速率。

对输送速率的这种控制可以确保在装置中不发生欠热。

流动控制设备可以包括位于热交换器中的限流器元件，该限流器元件被构造为改变通过装置的流动路径的尺寸以改变药剂的输送速率。

限流器元件可以使得装置能够改变药剂流速，例如以便在所注射的药剂的温度方面提供一致的患者体验。

流动控制设备可以包括被构造成泵送药剂通过热交换器的药剂泵。

泵可以使得装置能够改变药剂流速，例如以便在所注射的药剂的温度方面提供一致的患者体验。

该装置可以是可穿戴的。

这允许装置在注射期间紧固到患者，并且可以提高从患者身体到药剂的热能传递的一致性和/或效率。

该装置可以包括定时元件以触发用于注射到用户体内的加热的药剂的释放。

这可以允许热交换器在不受诸如微控制器的控制器控制的情况下操作。这可以降低生产装置的成本。

该装置可以是推注注射器装置。

根据本发明的方面，提供了一种系统，该系统包括装置和通过注射输送到用户体内的药剂贮存器。

根据本发明的方面，提供了一种在被构造成通过注射将药剂输送给用户的装置中升高药剂的温度的方法，所述方法包括：使用热交换器从用户的身体组织提取热能，以及供应所提取的热能以升高药剂的温度。

附图说明

仅出于示例的目的，下面参照附图描述实施例，其中：

图1是根据示例性实施例的用于通过注射向用户输送药剂的可佩戴装置的示意图，其中热交换器使用从用户身体提取的热能加热药剂；

图2是根据示例性实施例的用于通过注射向用户输送药剂的可穿戴装置的框图，其中热交换器使用从用户身体提取的热能加热药剂；

图3是根据示例性实施例的用于通过注射向用户输送药剂的可穿戴装置的患者接触区域的示意图，其中热交换器使用从用户身体提取的热能加热药剂；

图4是示出根据示例性实施例的经过用于通过注射将药剂输送给用户的可穿戴装置中的热交换器的药剂的流动路径的示意图；以及

图5是根据示例性实施例的在药剂被输送到患者体内之前加热药剂的方法的流程图。

具体实施方式

下面描述了用于将流体药剂输送到患者的可穿戴流体输送装置。该装置包括用于储存一定量的药剂的贮存器和用于将药剂输送到患者的分配接口。该装置被构造成通过注射从分配接口输送药剂并且在开始注射之前使用从患者的身体提取的热能加热药剂。药剂的加热和注射发生在装置被穿戴靠着患者的皮肤的同时。

下面在推注注射器的背景下描述该装置，但是应当理解，该装置可以替代地是另一种类型的大体积装置(LVD)。参考图1，装置1包括保护性壳体2，其中药剂贮存器3和分配接口4与装置1的其它部件一起定位。壳体2由模制塑料或另一种合适的材料形成。药剂贮存器3设置在胶囊5中，胶囊5可以包含单剂量的药剂。胶囊5由诸如玻璃的惰性材料形成，并且被固定在壳体2的内部空腔内部。胶囊5可以是可更换的，以允许重新使用装置1。或者，胶囊5可以是不可更换的装置1，使得一旦胶囊5的内容物已经耗尽，装置1就不能再用于输送药剂并且必须被丢弃。装置1的这种一次性使用特性促进了简易操作并且通过确保患者不能错误地安装不正确的替换胶囊来提高安全性。

分配接口4包括用于将药剂从装置1注射到患者体内的注射元件。下面在套管6的背景下解释注射元件，如图1所示，但是应当理解，可以替代地使用其他类型的注射元件。下面进一步讨论替代注射元件的示例。

套管6包括远端7，该远端7在使用期间穿过装置1的壳体2突出到患者的身体组织中。套管6还包括近端8，该近端8布置成从上述贮存器3接收药剂。例如，胶囊5中呈出口端口形式的开口9可以允许药剂流出胶囊5，并且最终流入套管6的近端8。胶囊5中的开口9通过流动通道连接到达套管6的近端8，该流动通道至少部分地由连接到开口9和套管6的近端8的导管10提供。这一点将在下面更详细地描述。

套管6可以可控地延伸和/或缩回穿过壳体2的外部，以便允许其在不使用时安全地收纳在壳体2中。装置1可以包含用户可操作的致动器11以促进这一点。致动器11被构造为使套管6相对于装置1的壳体2移动，以便使套管6延伸和/或缩回。一个示例是致动器11，其包括弹力元件12和用于释放弹力元件12的开关13。在通过开关13释放时，弹力元件12可以构造成自动延伸并且由此将套管6部分地驱动出壳体2进入注射位置中。致动器11可以是电动的。例如，用于释放上述弹力元件12的开关13可以是电动的。电功率还可以用于将弹力元件12缩回到其初始的非伸展位置，从而也抽出套管6。为此，致动器11可以包括马达14和联接到弹力元件12的适当的驱动机构。电功率可以由装置1中的电池15或其他电源提供，所述电池15或其他电源可以是可再充电的。

特别地，如果装置1的构造使得药剂的胶囊5是可更换的，则电池15可以是可再充电的。在这种类型的构造中，装置1包括灭菌部分和非灭菌部分。装置1的灭菌部分是可更换的，并且包括可更换的胶囊5。装置1的非灭菌部分是可重复使用的，并且包括装置1的可重复使用的元件。非灭菌部分中的元件可以包括例如可充电电池15。通常，非灭菌部分包括对于装置1的安全操作不需要无菌的元件，并且可以安全地重复使用。然而，应当理解，对不需要无菌的元件不作要求仅限制于装置1的非灭菌部分。例如，电池15可以与装置1的灭菌部分中的其它可更换元件一起被包括。在该构造中，电池15是不可再充电的，因为每次更换胶囊5时更换电池。

如下面将更详细地解释的，装置1可以包括电子控制器16，该电子控制器16被构造为控制致动器11和/或装置1的其他元件的操作。电子控制器16包括处理器和存储器，并且可以例如包括使用系统总线(未示出)通信地耦合到致动器11和/或装置1的其它元件的电子微控制器。开关13、马达14、电池15和控制器16在图2中的装置1的框图中示出，但在图1中未示出。

替代方案是致动器11在诸如机械定时器的定时元件的控制下操作。定时元件可以是倒计时定时器。定时元件的倒计数时段的流逝可以指示事件已经发生，诸如完成了一剂药剂的注射。倒计数时段的流逝可以导致致动器11使套管6或其他注射元件移动，例如通过将套管6撤回到装置1的壳体2中。

套管6的远端7可以被削尖以便于将其插入到患者的身体组织中。或者，分配接口4还可以包括用于帮助将套管6的远端7插入身体组织中的单独的针(未示出)。在这种情况下，套管和针可以一起形成套管针。针可以以与上述套管6类似的方式从装置1的壳体2可控地延伸和/或缩回。针被构造成刺破患者的皮肤，以便允许套管6移动到身体组织中。针可以例如被布置成延伸穿过套管6的中心。一旦皮肤被刺破，装置1被构造为在输送药剂之前将针回缩到壳体2中。在装置1包括上述类型的单独的针的情况下，装置1可以包括类似于先前相对于套管6所讨论的致动器的致动器，以便于针的伸出和缩回。

另一种替代方案是药剂通过针自身输送。在这种情况下，针具有类似于常规注射针的特性。针的近端以与上述套管6相似的方式连接到药剂贮存器3，使得流体药剂可以经针流入患者的身体组织中。如果以这种方式构造装置1，则可以从分配接口4省略套管6。

药剂流入套管6或其它注射元件中由流动控制设备17控制。如图1所示，流动控制设备17可以包括活塞18，该活塞18可通过胶囊5从一端移动到另一端以将药剂从胶囊5经上述开口9驱出。合适的驱动机构(未示出)机械地联接到活塞18，并且可操作以使活塞18移动经过胶囊5。活塞18的移动可以是电动的。例如，马达19可以连接到驱动机构。马达19由装置1中的电源(诸如，先前提及的电池15)供电。

附加地或替代地，流动控制装置17可以包括密封件20，该密封件20位于胶囊5中的开口9处，以防止药剂在期望药剂从胶囊5流出之前从胶囊5流出。密封件20是易破裂的或以某种其它方式可打开的，以允许药剂经由前述的导管10从胶囊5移入到套管6或其它注射元件中。装置1被构造为响应于患者启动的触发器，例如通过破坏密封件20和/或移动活塞18来操作流动控制装置17，如下所述。

参照图3，壳体2的接触区域21布置成在使用装置1期间靠着患者的皮肤穿戴。接触区域21可以例如位于壳体2的底面上。接触区域21具有几何和触觉性质，其被选择为当被穿戴在患者皮肤上时是舒适的。通过壳体2的接触区域21，套管6或其它注射元件在药剂的输送期间突出到患者的身体组织中。接触区域21可以例如包括孔22，套管6在使用装置1期间通过该孔22突出。孔22足够大以容纳上述套管6和/或单独的针，包括在先前描述的扩展和缩回操作期间。

在使用装置1期间，接触区域21通过紧固件保持靠着患者的皮肤。紧固件适于将接触区域21保持在靠着皮肤的稳定位置中持续相当长的时间，例如几个小时，以确保在使用装置1期间注射元件相对于患者的身体始终保持在固定位置。如图1和图3所示，合适的紧固件是用于将接触区域21临时粘附到患者皮肤的粘合层23。粘合层23可以包括标准的生物相容的胶，如在普通的胶粘绷带中所使用的。为了保护粘合层23免于损坏并且为了防止粘合层23在附接到患者的皮肤上之前粘附到不期望的物体上，装置1的接触区域21还包括覆在粘合层23上的保护性覆盖物(未示出)。该保护覆盖物可选择性地从接触区域21移除，以便在使用装置1之前例如通过将覆盖物从粘合层23上剥离而暴露粘合层23。

装置1还包括热交换器24，用于在药剂被输送到患者的身体组织中之前加热装置1中的药剂。热交换器24构造成利用患者身体和胶囊5中的药剂之间的温差，以在装置1中的药剂注射到患者体内之前升高药剂的温度。特别地，热交换器24被构造为从患者的身体提取热能并且使用提取的热能来升高药剂的温度。

例如，热交换器24可以被构造为在药剂通过套管6注射到患者体内之前将药剂加热到体温。这为患者提供了更舒适的注射体验。用于加热热交换器24中的药剂的热能可以完全从患者的身体提取。从患者的身体提取热能而不是通过其它装置产生热能降低了装置1中的功率消耗，并且还降低了电池15或其他电源的必要的存储容量。这又意味着装置1可以比如果使用替代溶液来加热药剂(例如电阻加热元件)更小且更轻。

先前描述的接触区域21和输送接口4可以成形且定尺寸为便于热能在热交换器24和患者身体之间的高效率传递，例如通过高效热接触。

如图1和图3所示，热交换器24位于装置1的接触区域21中，处于与患者的皮肤组织相邻的位置。热交换器24包括导热的患者接口表面25。患者接口表面25的位置和对准使得当装置1以先前所述的方式紧固到患者时其与患者的皮肤组织直接接触。患者接口表面25的表面面积可以较大，并且可以包括接触区域21的总表面面积的至少百分之五十。这有助于通过表面25的大量热能传递。表面的示例是如图1所示。

图4中示出了药剂通过装置1包括经过热交换器24的流动的示意图。从图4可以看出，药剂可以从胶囊5流入热交换器24的入口端口26。例如，上述的流动控制设备17可以被构造为通过活塞18的移动将单剂量的药剂从胶囊5分配到热交换器24中。一定剂量的药剂在被允许从热交换器24的出口端口27流出到套管6中之前，通过已经从患者的身体提取的热能在热交换器中被加热。胶囊5与热交换器24的入口端口26之间的连接由先前提及的第一长度的导管10提供。类似地，热交换器24的出口端口27和套管6的近端8之间的连接由第二长度的导管10提供。

如图3和图4中示意性所示，热交换器24包括药剂流动通道28，通过入口端口26接收的药剂沿着药剂流动通道28流经热交换器24。药剂流动通道28可以例如由管29提供，管29沿着通过热交换器24的路径引导药剂。该路径是间接路径，意思是其不沿着入口端口26和出口端口27之间的最短路径通过。该路径替代地采用经过热交换器24的曲折路径，使得通道28的长度以及因此药剂在通道28中花费的时间比在入口端口26和出口端口27之间直接延伸的路径的情况下更长。管29的底表面可以形成患者接口表面25的全部或部分，使得当将装置1紧固就位以便使用时，其与患者的皮肤直接接触。或者，管29可以位于患者接口表面25的正后方并且与患者接口表面25接触。

应当理解，患者的体温可能高于装置1特别是胶囊5中的药剂已经储存的环境温度。其结果是，装置1中的药剂的温度可能最初低于患者的体温。这使得热能自然地流经管道29的导热壁，从患者的身体流入管道29内，从而升高药剂的温度。该过程将持续，直到管道29的温度等于热交换器24所位于的皮肤组织区域的温度为止。

管29由高导热材料形成，以促进热能经过管29的壁的有效传递。这增加了热能可从患者的皮肤组织流入管29内的药剂的速率，以及因此，增加了药剂在热交换器24中被加热的速率。管29的轮廓可以是基本上平坦的，以便使与患者的皮肤组织直接接触或紧密接近的管29的表面面积最大化。管29的表面可以包括突起或凹陷，例如以凹痕的形式，以增加管29的表面面积，从而促进热能通过管29传递到药剂中。

参考图3，热交换器24可以在入口和出口端口26、27中的每一处包括阀30。这些阀30可以例如在控制器16的控制下选择性地打开和关闭，以控制药剂流入或流出热交换器24的速率。具体地，如果在入口端口26处的阀30关闭，则没有药剂可以经过入口端口26流入或流出热交换器24。这同样适用于出口端口27处的阀30。例如，在热交换器24中的药剂流动通道28可以包括环路，当两个阀30关闭时，药剂在所述环路周围循环。该环路由图3中的虚线示出。

热交换器24还可以包括一个或多个温度传感器31，所述一个或多个温度传感器31被构造为感测热交换器24的流动通道28中的药剂的温度。温度传感器31在图3中示意性地示出，并且可以例如包括一个或更多的热电偶或位于流动通道28中的其它合适的传感器。传感器31被构造为经由热交换器24和控制器16之间的通信耦合将所感测到的药剂温度传送到控制器16。这允许控制器16监测热交换器24中的药剂的温度并且相应地控制阀30的操作。特别地，控制器16可以被构造为在一定剂量的药剂从胶囊5分配到热交换器24中时关闭阀30，并且将药剂保留在热交换器24中，直到温度传感器31指示药剂已经被加热到预定温度为止。该预定温度可以预先存储在控制器16的存储器中，或者可以由患者或医疗专业人员在设备1上使用合适的控制器来设置。这种温度的示例是体温，即大约37℃。

在接收到热交换器24中的所感测到的药剂的温度已经达到预定温度的指示时，控制器16可以被构造为使出口端口27处的阀30打开，使得加热的药剂可以流经第二长度的导管10进入套管6的近端8。在入口端口26处的阀30可以保持关闭以防止任何加热的药剂朝向胶囊5回流。

经由热交换器24和/或从热交换器24经由第二长度的管道10到达套管6的近端8的药剂的流动可以由流动控制设备17的泵32引起。泵32在图2中示意性地示出，并且可以例如包括位于热交换器24中的电泵32。泵32被构造成将液体药剂通过出口端口27泵送出热交换器24并进入套管6。泵32在控制器16的控制下操作。药剂被泵送到套管6中的速率可以预先存储在控制器16中，使得药剂在指定的时间段内以指定的方式被输送。

控制器16可以被构造为根据由出口端口27处的温度传感器31感测到的药剂的温度来改变药剂被泵送或以其他方式释放到套管6的近端8中的速率。例如，如果上面提及的阀30不包括在装置1中，或者两者均打开，则药剂保留在热交换器24中的时间仅为流经入口端口26和出口端口27之间流动通道28所需的时间量。在出口端口27处传递到药剂中的热能量以及因此的药剂的温度取决于药剂在热交换器24中消耗的时间，因此，如果来自出口端口27处的温度传感器31的信号指示药剂的温度低于阈值水平，则控制器16可以被构造为降低经过流动通道28的药剂的流速。这增加了由热交换器24中的药剂花费的时间，从而增加了在药剂到达出口端口27之前传递到药剂中的热能的量。

同样地，如果来自出口端口27处的温度传感器31的信号指示药剂的温度高于阈值水平，则控制器16可以被构造为增加通过流动通道28的药剂的流速，以减少由热交换器24中的药剂接收的热能的量。

热交换器24中的药剂的流速可以附加地或替代地根据由入口端口26处的温度传感器31感测到的药剂的温度与由出口端口27处的温度传感器31感测到的药剂的温度之间的温度差受到控制。例如，控制器16可以改变热交换器24中的药剂的流速，目的是获得入口端口和出口端口26、27之间的预设温度差。这种温度差实例为在入口端口26和出口端口27之间5℃和10℃之间的增加。

控制器16可以通过在出口端口27处部分地关闭或打开阀30来改变热交换器24中的药剂的流速。附加地或替代地，控制器16可以操作流动控制设备17的流量限制元件33以减小在管道29中的一个或多个点处的流动通道28的尺寸。附加地或替代地，可以通过泵32的适当操作来改变药剂的流速。

热交换器24可以在入口端口26和出口端口27处包括空气不可渗透的膜34，以防止空气进入流动通道28并且随后与药剂一起被泵送经过套管6。或者，装置1可以被构造为在通过使流动通道28中的空气被排出而使药剂从胶囊5释放到热交换器24中之前引动热交换器24。这可以包括使用先前提及的泵32将空气泵出出口端口27。

除了上述管29之外或作为其替代，热交换器24可以包括被构造为加热药剂的一个或多个热电加热元件。热电加热元件可以设置为热电加热装置的部分。下面在珀耳帖装置35的背景下描述热电装置，但是应当理解，可以使用其它类型的热电装置。珀耳帖装置35包括一个或多个珀耳帖元件，并且布置成从患者的身体提取热能。热交换器24被构造为使用所提取的热能来增加热交换器24中的药剂的温度。

珀耳帖装置35热耦合到患者的皮肤并且被构造成将热能传递出患者的皮肤组织。这可以通过与患者皮肤组织的导热接触，例如通过患者接口表面25，或通过热对流或通过合适的中间热传递介质(例如导热凝胶)的传导而发生。装置35包括患者接口材料36，患者接口材料36是导电和导热材料。患者接口材料36电连接到在装置35的相对侧上的不同的导电和导热材料37。珀尔帖装置35被构造为使电流流经材料36、37之间的接合部，以由于珀耳帖效应在材料36、37之间产生温度差异。使用该效应，珀耳帖装置35被构造为通过监测接口材料36的温度并在材料36、37之间的接合部上施加适当的电压来高度精确地控制患者接口材料36的温度。

患者接口材料36的温度由温度传感器检测，例如以位于紧邻材料36的表面的热敏电阻的形式。使用来自该温度传感器的信号，珀耳帖装置35调节施加在不同材料36、37之间的接合处的电压，以及因此调节患者接口材料36的温度，以在温度传感器处获得期望的值。珀耳帖装置35可以在控制器16的控制下这样做。例如，在任何给定时间，患者接口材料36的期望温度可以由控制器16基于预先存储的值和由热交换器24中的温度传感器31馈送到控制器16的信息而被传送到珀耳帖装置35。以这种方式，控制器16被构造为使得珀耳帖装置35从患者身体提取适当量的热能以加热药剂。

珀耳帖装置35被构造成使用药剂作为吸热件，从患者接口材料36提取的热能被传递到其中。珀耳帖装置35可以例如位于邻近流动通道28处，以便将热能直接传递到之前提及的管道29的壁中。珀耳帖装置35和管道29之间的合适的热接触被布置成以有效的方式促进热能的这种传递。

或者，珀耳帖装置35可以布置成将从患者身体提取的热能直接传递到胶囊5中的药剂中。以这种方式，药剂可在通过流动控制设备17从胶囊5分配之前被加热。可以提供连接在珀耳帖装置35和胶囊5的导热区域之间的导热元件(未示出)以促进能量的传递。在该实施例中，类似于上文关于入口端口26和出口端口27所讨论的那些的合适的温度传感器可以设置在胶囊5中，使得胶囊5中的药剂的温度可以经通信耦合被反馈到控制器16。这允许控制器16的选项仅在胶囊5中的药剂的温度已经达到预定温度(例如在患者体温的5℃内)时才打开胶囊5中的密封件20。

下面参照图5描述药剂加热和注射过程的示例。在第一步骤S1中，患者将装置1的接触区域21紧固到他或她的身体上的注射部位。患者可以例如将保护性覆盖物从粘合剂层23上剥离并且将粘合剂层23压靠在他或她的皮肤上以将装置1粘附到注射部位。

在第二步骤S2中，患者致动装置1的壳体2上的开关38，以开始药剂的输送。响应于开关被致动，流动控制设备17被构造成经由第一长度的管道10将一定剂量的药剂分配到热交换器24的流动通道28中。例如，控制器16可以使功率从电池15供应到马达19，电动机联接到胶囊5中的活塞18。马达19驱动活塞18移动通过胶囊5，以经胶囊5的远端中的开口9排出一定剂量的药剂。如果流动控制设备17在胶囊5的开口9处包括密封件20，则该密封件20被打开以允许流体药剂被释放到第一长度的管道10中。密封件20可以被因活塞18的移动引起的胶囊5中的流体压力刺破，或者可以被诸如响应于来自控制器16的信号移动以刺穿密封件20的致动器(未示出)等一些其他装置刺破。

药剂由热交换器24以上述方式加热，例如直到其达到阈值温度为止。阈值温度的示例在患者体温的约5℃内。

在第三步骤S3中，装置1被构造成使套管6或其它注射元件延伸穿过壳体2中的孔22并进入患者的身体组织中。这可以在致动开关38之后的预定时间段内发生，或者响应于检测到药剂已经被加热到预定温度而发生。装置1可以可选地包括传感器(未示出)，该传感器被构造为检测套管6或其他注射元件的位置并且报告给控制器16。以这种方式，控制器16被通知何时套管6或其他注射元件已经完全延伸过壳体2中的孔22并且处于将药剂注射到身体组织中的合适位置。

在第四步骤S4中，控制器16触发药剂流进入套管6的近端8中。这可能涉及药剂从热交换器24流入套管6，如前所述。响应于检测到药剂已经达到预定温度或者已经在热交换器24中持续预定时间量，可以触发第四步骤S4。或者，可以响应于检测到套管6已经延伸到患者体内而触发第四步骤S4。可以以预设速率以连续方式向患者给送剂量。或者，可以在预设时间段内或以任何其它方式，例如通过活塞18的适当移动或泵32的操作，在多个离散部分中向患者给送剂量。装置1可被构造为以由控制器16规定的方式和速率输送药剂剂量。

在第五步骤S5中，控制器16被构造为使致动器11将套管6缩回到患者的身体组织外，以结束药剂输送过程。

应当理解，所描述的替代方案可以单独使用或组合使用。

尽管装置1已经被描述为包括自动延伸/缩回的注射元件，但是应当理解，注射元件可以是固定的，使得其永久地突出穿过壳体。在这些情况下，注射元件可以由可移除的保护装置保护，以最小化在使用装置之前元件被损坏或意外损坏其它东西的任何危险。还应当理解，在这些情况下，当将装置靠着患者的皮肤放置时，而不是在如上所述的随后的步骤中，注射元件通常被引入到患者的身体组织中。注射元件可包括上述套管6或可以包括针。如上所述，在一个示例中，注射元件包括具有套管布置的套管针(其不具有孔)，该套管针在药剂输送期间在用户组织中留下柔性管，但不将针留在用户中。

热交换器24已经主要根据在电子控制器16的控制下的操作来描述。然而，热交换器24可以可选地在没有电子控制器16的情况下操作。例如，热交换器24的操作可以被触发或以其他方式由诸如装置1中的机械定时器的定时元件控制。定时元件可以相对简单并且可以包括倒计时定时器。定时元件的固定倒计时周期的流逝可以导致热交换器24以特定方式操作，例如通过在入口端口26和出口端口27处打开或关闭阀门30以允许药剂进入或释放药剂。

定时元件可以被构造为响应于患者对设备1的初始激活(例如，在上述开关38的操作之后)，对固定的倒计数时段倒计时。或者，定时元件可以被构造为响应于套管6或其他注射元件从壳体2的延伸而对固定的倒计数时段倒计时。或者，定时元件可以被构造为响应于装置1的接触区域21附接到患者身体对固定的倒计数时段倒计时。接触区域21中的一个或多个合适的接近传感器可以用于确定何时已经附接了装置1。定时元件和热交换器24之间的连接可以是机械的或电的。

如果装置1不包括上述的中央控制器16，则热交换器24的这种类型的基于计时器的构造可能是特别适用的。对于装置1的其它部件(例如流动控制设备17)的操作也是如此，其可以类似地由相对简单的定时元件触发操作。

除了热交换器24之外，装置1可以包括被构造为增强热能到药剂的传递的材料或结构。这种材料或结构可以被构造成响应于可以由患者引起的触发而释放热能。一些或基本上所有释放的热能可以例如通过热交换器24被传递到药剂中。材料或结构可以邻近上述患者接口表面25定位。

这种材料或结构的一个示例是在放热反应中释放热能的材料或结构。该材料或结构可以例如包括铁，并且热能的释放可以是当暴露于空气时铁的放热氧化的结果。患者可以触发氧化，将材料或结构暴露于空气。这可以例如通过从材料或结构去除诸如接触区域21上的保护覆盖物的密封件来实现。

或者，材料或结构可能由于过饱和溶液(例如乙酸钠)的放热结晶而释放热能。患者可以通过弯曲或向材料施加压力来触发结晶，以便产生成核中心。

装置1在上文描述为被构造为皮下输送药剂。然而，它可以替代地被构造用于皮内注射，例如使用微针，或者以某种其它方式注射。

推注注射器装置可以是称为大体积装置(LVD)的类型。LVD注射装置被构造为分配相对大剂量的药剂，特别是至少1ml，通常高达2.5ml，但可能高达10ml。

推注注射器装置被构造成输送大剂量相应药剂，以在预定时间内使一定体积的药剂进入患者体内。然而，注射速率可能不是关键的，即，可能不需要严格的控制。然而，对于输送速率可能存在(生理)上限，以便避免损害输送部位周围的组织。输送大剂量药剂所需的时间可能在几分钟和若干小时之间，这取决于许多因素，包括药剂的量(体积)、药剂的粘度和意图使用注射装置的注射部位的性质。

从用户或健康护理专业人员的角度来看，期望注射装置被构造为最低限度地影响患者的生活方式和日程安排，从而为患者在注射之间提供关于他或她的疾病的最少提醒。治疗的治疗例程通常是间歇的，即，可以是每周一次注射，每隔一周一次注射或每月一次注射。因此，患者在处理他或她的疾病方面通常没有例行程序，因此在执行所需的注射中具有最少的例行程序/经验。因此，非常期望简化患者对其操作的注射装置的构造。

因为其旨在用于快速推注操作，所以与旨在用于基础操作的注射装置相比，该注射装置的构造是非常不同的。此外，它的使用是完全不同的。例如，基础型胰岛素泵通常是相对昂贵的，因为其包括许多复杂的糖尿病特异性特征，例如可编程输送速率曲线，推注计算器等。此外，经由输注套件到身体的连接在治疗正在进行的同时允许患者在他/她的视野中处理和操纵泵。此外，糖尿病患者在设置输注套件、连接和操作泵以及针对像淋浴以使泵不暴露于水的事件等暂时断开泵方面具有例行程序。相比之下，上述的推注注射器装置可以是相对简单且廉价的装置。它们可以被提供为单次使用装置，其不能用药剂进行再填充，这进一步降低了复杂性和成本。

上述致动器可以包括机械致动器，例如包括一个或多个弹力元件。致动器可以可选地包括螺线管、压电致动器、磁致动器或其它机构。

药剂流经装置可以由一个或多个阀(未示出)控制，特别是如果药剂的贮存器在胶囊5中被加压的话。

本文中使用的术语“药物”(drug)或“药剂”(medicament)意指含有至少一种药学活性化合物的药物配制剂。在一些实施例中，所述药学活性化合物能够具有多至1500Da的分子量或可以包括肽、蛋白质、多糖、疫苗、DNA分子、RNA分子、酶、抗体或其片段、激素或寡核苷酸，或是上述药学活性化合物的混合物。还考虑了化合物的各种类型或亚型。例如，RNA可以包括RNAi、siRNA或miRNA。在其它实施例中，所述药学活性化合物对于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病有关的并发症，诸如糖尿病性视网膜病(diabetic retinopathy)、血栓栓塞病症(thromboembolism disorders)诸如深静脉或肺血栓栓塞、急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)、心绞痛、心肌梗死、癌症、黄斑变性(maculardegeneration)、炎症、枯草热、动脉粥样硬化和/或类风湿关节炎是会是有用的。在一些实施例中，所述药学活性化合物能够包括至少一种用于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病有关的并发症(诸如糖尿病性视网膜病)的肽。所述药学活性化合物还可包括至少一种人胰岛素或人胰岛素类似物或衍生物、胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide，GLP-1)或其类似物或衍生物、或毒蜥外泌肽-3(exedin-3)或毒蜥外泌肽-4(exedin-4)或毒蜥外泌肽-3或毒蜥外泌肽-4的类似物或衍生物或其药学可接受盐或溶剂化物。

胰岛素类似物可包括例如Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)人胰岛素；Lys(B3)、Glu(B29)人胰岛素；Lys(B28)、Pro(B29)人胰岛素；Asp(B28)人胰岛素；人胰岛素，其中B28位的脯氨酸被替换为Asp、Lys、Leu、Val或Ala且其中B29位的Lys可以替换为Pro；Ala(B26)人胰岛素；Des(B28-B30)人胰岛素；Des(B27)人胰岛素；和Des(B30)人胰岛素。

胰岛素衍生物可包括例如B29-N-肉豆蔻酰基-des(B30)人胰岛素；B29-N-棕榈酰基-des(B30)人胰岛素；B29-N-肉豆蔻酰基人胰岛素；B29-N-棕榈酰基人胰岛素；B28-N-肉豆蔻酰基LysB28ProB29人胰岛素；B28-N-棕榈酰基-LysB28ProB29人胰岛素；B30-N-肉豆蔻酰基-ThrB29LysB30人胰岛素；B30-N-棕榈酰基-ThrB29LysB30人胰岛素；B29-N-(N-棕榈酰基-Υ-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素；B29-N-(N-石胆酰基-Υ-谷氨酰基)-des(B30)人胰岛素；B29-N-(ω-羧基十七酰基)-des(B30)人胰岛素和B29-N-(ω-羧基十七酰基)人胰岛素。

毒蜥外泌肽-4可包括例如毒蜥外泌肽-4(1-39)。

激素可包括例如垂体激素(hypophysis hormones)或下丘脑激素(hypothalamushormones)或调节性活性肽(regulatory active peptides)和它们的拮抗剂，诸如促性腺激素(促滤泡素(Follitropin)、促黄体激素(Lutropin)、绒毛膜促性腺激素(Choriongonadotropin)、绝经促性素(Menotropin))、生长激素((Somatropin))、去氨加压素(Desmopressin)、特利加压素(Terlipressin)、戈那瑞林(Gonadorelin)、曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、那法瑞林(Nafarelin)或戈舍瑞林(Goserelin)。

多糖可包括例如葡糖胺聚糖(glucosaminoglycane)、透明质酸(hyaluronicacid)、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或其衍生物，或前述多糖的硫酸化，例如多硫酸化的形式，和/或其药学可接受的盐。多硫酸化低分子量肝素的药学可接受盐的一个示例是依诺肝素钠(enoxaparin sodium)。

抗体可包括大体球状血浆蛋白质(～150kDa)，也称为免疫球蛋白，其共有一种基础结构。因为它们可具有添加至氨基酸残基的糖链，所以它们也可以被归类为糖蛋白。每个抗体的基础功能单元是免疫球蛋白(Ig)单体(仅含有一个Ig单元)；分泌的抗体也可以是具有两个Ig单元的二聚体如IgA、具有四个Ig单元的四聚体如硬骨鱼(teleost fish)的IgM、或具有五个Ig单元的五聚体如哺乳动物的IgM。

Ig单体是“Y”形分子，其可包括四条多肽链组成；两条相同的重链和两条相同的轻链，它们通过半胱氨酸残基之间的二硫键连接。每条重链可长约440个氨基酸；每条轻链可长约220个氨基酸。每条重链和轻链可均含有链内二硫键，链内二硫键稳定它们的折叠。每条链都由称为Ig域的结构域构成。这些域代表性地含有约70-110个氨基酸，并根据它们的大小和功能分类被归入不同的范畴(例如，可变或V、恒定或C)。它们具有特征性的免疫球蛋白折叠，其中两个β片层创建一种“三明治”形状，该形状由保守的半胱氨酸和其它带电荷的氨基酸之间的相互作用而保持在一起。

哺乳动物Ig重链有五种类型，表示为α、δ、ε、γ、和μ。存在的重链的类型决定抗体的同种型；这些链分别可以在IgA、IgD、IgE、IgG、和IgM抗体中找到。

不同的重链的大小和组成是不同的；α和γ含有大约450个氨基酸，δ含有大约500个氨基酸，而μ和ε具有大约550个氨基酸。每条重链具有两个区，即恒定区(CH)和可变区(VH)。在一个物种中，恒定区在同一同种型的所有抗体中是基本上相同的，但是在不同同种型的抗体中是不同的。重链γ、α和δ具有包含三个串联Ig域的恒定区，和用于增加柔性的绞链区；重链μ和ε具有包含四个免疫球蛋白域的恒定区。重链的可变区在由不同B细胞生成的抗体中是不同的，但其对于由单个B细胞或单个B细胞克隆生成的所有抗体而言是相同的。每条重链的可变区为大约110氨基酸长并包含单个Ig域。

在哺乳动物中，有两种类型的免疫球蛋白轻链，表示为λ和κ。轻链具有两个连续的域：一个恒定域(CL)和一个可变域(VL)。轻链长大约211到217个氨基酸。每个抗体含有两条轻链，它们总是相同的；在哺乳动物中每个抗体仅存在一种类型的轻链，或是κ或是λ。

如上文详述的，虽然所有抗体的大体结构可非常相似，但是给定抗体的独特性质是由可变(V)区决定的。更具体地说，可变环——其常常在各轻链(VL)上有三个和在重链(VH)上有三个——负责结合抗原，即抗原特异性。这些环被称为互补决定区(Complementarity Determining Regions，CDRs)。因为来自VH和VL域的CDR都对抗原结合位点有贡献，所以它通常是重链和轻链的组合，而不是其中单独一个，决定最终的抗原特异性。

“抗体片段”含有如上定义的至少一个抗原结合片段，并呈现与衍生抗体片段的完整抗体基本上相同的功能和特异性。以木瓜蛋白酶(papain)限制性的蛋白水解消化将Ig原型裂解为三个片段。两个相同的氨基末端片段是抗原结合片段(Fab)，每个片段含有一个完整L链和大约一半H链。第三个片段是可结晶片段(Fc)，其大小相似但包含的是两条重链的羧基末端的那一半，并具备链间二硫键。Fc含有糖、补体结合位点、和FcR结合位点。限制性的胃蛋白酶(pepsin)消化产生含有两条Fab片和铰链区的单一F(ab')2片段，其包括H-H链间二硫键。F(ab')2对于抗原结合而言是二价的。F(ab')2的二硫键可以裂解以获得Fab'。此外，可将重链和轻链的可变区融合到一起以形成单链可变片段(scFv)。

药学可接受盐例如酸加成盐和碱性盐。酸加成盐例如HCl或HBr盐。碱性盐例如具有选自碱或碱土的阳离子，例如Na+、或K+、或Ca2⁺、或铵离子。药学可接受溶剂合物例如水合物。

在一些实施例中，可以注射具有各种粘度的药剂。例如，粘度可以在从约3cP至约50cP的范围内。在其它实施例中，粘度可以小于约3cP或大于约50cP。注射还可以包括将药剂输送到患者体内的皮下，肌肉内或透皮位置。药剂可以是以液体、凝胶、浆液、悬浮液、颗粒、粉末或其它类型的形式。

典型的注射体积可以在从约1mL至约10mL的范围内。注射速率可以是约0.5mL/min，约0.2mL/min或约0.1mL/min。这样的注射分布可以在流速上大致恒定，在持续时间上大致连续，或大致恒定并且大致连续。这些注射也可以在单个给送步骤中发生。这种注射分布可以称为推注注射。

使用这种药剂起作用的输送装置可以利用针、套管或被构造成将药剂输送给患者的其它注射元件，如前所述。这种注射元件可以例如具有27G或更小的外部尺寸或直径。此外，注射元件可以是刚性的，挠性的，并且使用一系列的一种或多种材料形成。并且在一些实施例中，注射元件可以包括两个或更多个部件。例如，刚性套管针可以如前所述结合柔性套管一起操作。最初，套管针和套管可以一起移动以刺穿皮肤。然后，可以缩回套管针，同时套管至少部分地保留在目标组织内。稍后，套管可以单独地缩回到输送装置中。

用于插入插入元件的插入机构可以采取任何合适的形式。如上所述，其可以是基于机械弹簧的机构。或者，插入元件机构可以例如包括电马达和齿轮机构，该齿轮机构促使将插入元件插入用户体内。或者，插入机构可以是气体或流体压力操作机构，在这种情况下，针驱动能量源是加压气体的贮存器或化学系统，在该化学系统中，两种或更多种化学品混合在一起以产生气体或流体压力。

Claims (13)

1.一种被构造成通过注射向用户输送药剂的装置，所述装置包括热交换器，所述热交换器被构造为当所述热交换器的接触表面与所述用户的皮肤的一部分接触时通过所述接触表面从用户的身体组织提取热能，并且供应所提取的热能以升高药剂的温度，

其中，所述热交换器包括药剂流动路径，所述药剂流动路径由导热材料形成，所述药剂流动路径形成所述接触表面的至少一部分，所述接触表面在使用时被支撑靠着用户的皮肤，而且

所述药剂流动路径包括蜿蜒路径。

2.根据权利要求1所述的装置，其中，所述药剂流动路径包括液体不可渗透的膜，以允许气体而不是液体药剂通过所述膜排出。

3.根据权利要求2所述的装置，其中，所述热交换器包括珀耳帖元件。

4.根据权利要求3所述的装置，其中，所述药剂热耦合到所述珀耳帖元件，以用作由所述珀耳帖元件从用户的身体组织提取的热能的吸热件。

5.根据前述权利要求中任一项所述的装置，包括被构造为感测所述装置中的药剂的温度的药剂温度传感器。

6.根据权利要求5所述的装置，其中，所述装置被构造为响应于所述温度传感器感测到所述药剂已经达到预定温度而开始输送所述药剂。

7.根据权利要求5所述的装置，其中，所述装置包括流动控制设备，所述流动控制设备被构造为响应于由所述温度传感器感测到的所述药剂的温度来控制所述药剂的输送速率。

8.根据权利要求7所述的装置，其中，所述流动控制设备被构造为以与所感测到的药剂温度的升高成比例的方式提高输送速率。

9.根据权利要求7所述的装置，其中，所述流动控制设备被构造为以与所感测到的药剂温度的降低成比例的方式降低输送速率。

10.根据权利要求7所述的装置，其中，所述流动控制设备包括位于所述热交换器中的限流器元件，所述限流器元件被构造为改变通过所述装置的流动路径的尺寸，以改变所述药剂的输送速率。

11.根据权利要求7所述的装置，其中，所述流动控制设备包括被构造成泵送药剂通过所述热交换器的药剂泵。

12.一种包括根据前述权利要求中任一项所述的装置的系统，所述系统还包括通过注射输送到用户中的药剂的贮存器。

13.一种在被构造成通过注射将药剂输送给用户的装置中升高药剂温度的方法，所述方法包括：

当热交换器的接触表面与所述用户的皮肤的一部分接触时，使用所述热交换器通过所述接触表面从用户的身体组织提取热能，并且

供应所提取的热能以升高药剂的温度，

其中，所述热交换器包括药剂流动路径，所述药剂流动路径由导热材料形成，所述药剂流动路径形成所述接触表面的至少一部分，所述接触表面在使用时被支撑靠着用户的皮肤，而且

所述药剂流动路径包括蜿蜒路径。

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