CN106999558A - (17‑β)‑3‑氧雄甾‑4‑烯‑17‑基十一酸酯组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本文公开了具有亲脂性活性剂的组合物和它们的使用方法。本发明进一步公开了基本上纯的(17‑β)‑3‑氧雄甾‑4‑烯‑17‑基十一酸酯包括基本上不含合成杂质、分解杂质或二者的(17‑β)‑3‑氧雄甾‑4‑烯‑17‑基十一酸酯。

Description

(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯组合物及其制备方法 和用途

相关申请的交叉引用

本申请要求了2014年8月29日提交的美国临时申请号62/043,877的权益，其通过引用以其全部并入本文。

技术领域

本文公开了具有纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯或由其制造的药物组合物，其用于施用至需要其的哺乳动物，例如，人。

背景技术

关于活性药物成分(API)——其也称为药物或前药的API(在本文中也称为API)和其含量，药物产品的全球上市许可提出了对药物产品的稳定性和纯度的严格要求。还关键的是纯的药物或前药被用于制备药物或前药的组合物或剂型中，从而能够安全和有效的用于治疗适合的疾病病症。而且，限制所有药物或前药相关材料(药物或前药中的起始杂质、在储存时源自在组合物或剂型的组分之间通过化学相互作用而老化的降解产物(一种或多种))至可接受水平也是重要的，该可接受水平是安全的并且不会将组合物或剂型的保质期限制至不可接受的短时间。

研究最近发现上市的许多(17-β)-羟基-4-雄甾烯-3-酮(也称为睾酮)补充疗法产品具有含杂质的问题(Baert等，第72卷，第1期，2009年5月，第275–281页)。(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯是(17-β)-羟基-4-雄甾烯-3-酮的酯前药，已经证明了在治疗需要(17-β)-羟基-4-雄甾烯-3-酮——一种对于治疗男性和女性中的许多病症有用的关键激素——的人的临床试验中是有前途的。

由于其独特的结构，因为反应比如酯部分的氧化、还原、裂解；类固醇环系的氧化；类固醇环系的一个或多个环的裂解；类固醇环的重排；类固醇环的脱烷基化作用；酯的脱烷基化作用，或其组合，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯特别易于分解。因此，基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯和稳定的组合物的制备和鉴定以及与稳定的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的使用相关联的方法是具有挑战性的。而且，与迄今为止报道的(17-β)-羟基-4-雄甾烯-3-酮的常规前药相比，为了效力，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯具有独特的给药方案以及不同的单位剂型和每日剂量要求。因此，对于(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯而言独特的重大挑战涉及治疗情况中安全使用的容许杂质和降解产物的绝对水平。

(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯中的杂质可以对接受(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯进行治疗的患者造成许多问题。由于(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯具有类固醇核心环系，通过分解改变该分子或者没有除去合成副产物可能造成患者暴露于潜在有害试剂。具有类固醇环核心的化合物通常是生物活性的。例如，雄甾烯二酮(具有与(17-β)-羟基-4-雄甾烯-3-酮类似的类固醇核心环系但是具有羟基作为酮基)诱发雌性小鼠的发育中卵母细胞的形态和功能的异常。(Fertil Steril.2012年2月；97(2):469-76.doi:10.1016/j.fertnstert.2011.11.040)并且雄甾烯二酮在雄性和雌性小鼠中是致癌的，Food Chem Toxicol.2011年9月；49(9):2116-24.doi:10.1016/j.fct.2011.05.026.电子版2011年5月30。

因此，对于基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯和包含基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的组合物(例如，原料(bulk)药物物质、药物或单位剂型)存在需要，其可以被长时期储存而不劣化其品质、不降低效能至规定限制以下、以及不增加分解产物浓度超过可接受的限制。而且，对于制备如此组合物和剂型存在甚至更关键的需要，其在储存多达两年(或更长)之后是稳定的并且是安全的，具有充足的效能(例如，至少80％)和组合物中可接受的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯相关物质，这不依赖于使用基本上纯的起始(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯前药。(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯具有降解或分解的倾向。例如，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯具有转化为(17-β)-羟基-4-雄甾烯-3-酮(或以其它方式分解)的倾向，这是由于在储存或与组合物或剂型的组分——其为酸性的、吸湿性的、在其结构中具有不饱和部分——以及在前药或赋形剂中的污染物或催化剂相互作用时引起的水解作用。这些组合物——尤其是包含脂质添加剂(具有相关联的自由基)的那些——的效能的损失可以损害产品性能。

因此，对于具有可接受水平的杂质的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯产品存在需要，尤其是因为该分子尚未收到上市许可。而且，限制利用基本上(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯前药制造的组合物的效能损失的稳定化方法和包含这样的稳定剂对于在需要其的人中安全且有效的组合物(和剂型)是特别需要的。考虑到这样药剂的每日剂量要求和慢性治疗用途，确保安全水平的杂质和维持化合物如(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的效能和稳定性不是一个小任务。

发明内容

本文提供了基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯药物成分和包含基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的组合物。在一个实施方式中，基本上纯的API或组合物可以具有高于80％的效能。基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯包括基本上不含合成杂质、分解杂质或二者的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。在一个实施方式中，基本上不含杂质的API或组合物可以具有少于20％的总杂质(已知的和未知的)。基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的组合物包括基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯药物成分、由基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯药物成分和药学上可接受的载体组成或制备的药物组合物、和由基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯药物成分和药学上可接受的载体组成或制备的单位剂型。基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯对于施用至对象(例如，哺乳动物；人)以提供安全和有效水平的17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯和(17-β)-羟基-4-雄甾烯-3-酮是有用的。例如，基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯可以被用于治疗患有与低水平的(17-β)-羟基-4-雄甾烯-3-酮相关联的或可以利用(17-β)-羟基-4-雄甾烯-3-酮改善或预防的性腺功能减退症或任何其它紊乱、疾病或病症的对象。基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯在药物应用中是有用的并且具有独特的安全特性以及稳定性。

如本文所描述的，本发明人已经发现在药物组合物或单位剂型中包含特定载体、添加剂或二者提供了(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的充足负载。这些药物组合物和单位剂型转化为较低的药丸负担(pill burden)和改善的、患者友好的剂量方案。

在一种配置中，组合物和剂型允许(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的有利负载(例如，>23％w/w)。组合物和剂型可以被配制为非固体的并且在储存时没有任何显著的沉淀风险(例如，溶出或释放曲线(profile)稳定)。组合物和剂型可以被配制用于发明人已经发现为特别适合的适合释放(例如，在2小时内释放至少50％)。组合物和剂型提供了充足的(例如，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的)生物利用度同时最小化“药丸负担”并避免复杂的治疗方案。

在一种实施中，我们已经发现，在药物组合物或剂型中包含添加剂(例如，长链脂肪酸(例如，饱和的)或脂肪酸甘油酯)能够实现具有适合释放(例如，在2小时内大于50％)的活性药物成分(“API”)(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的有利负载。包含长链脂肪酸(例如，饱和的)或脂肪酸甘油酯可以使得组合物和剂型中(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的负载大于23％w/w并且不大于32％w/w。组合物和剂型可以被配制为非固体的并且提供下列的一种或多种：在储存时降低的、很少的或没有沉淀风险(例如，溶出或释放曲线稳定)；较低的药丸负担；患者友好的给药方案；适合的释放或溶出性质和适合的生物利用度。在此背景下，非固体指的是不配制或不能配制为片剂的药物组合物。同时，在组合物的粘度与单独载体的粘度相比增加的意义上，药物组合物不是液体，或者在高于环境温度的温度(例如，高于20-23℃)下是液体。在特定实施中，药物在允许填充软凝胶胶囊的温度下是可流动的。在某些温度下，例如，低于环境温度或低于15或10℃下，组合物是更加固体状的并且不是可流动的(例如，用于填充软凝胶胶囊)。这些组合物可以被用于硬凝胶或软凝胶胶囊。这些组合物包括液体药学上可接受的载体和添加剂，该添加剂允许API的负载高于液体载体的极限的溶解度。

在另一种配置中，本发明人已经发现，在组合物和剂型中包含稳定剂能够实现(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的有利负载。稳定剂使得(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的有价值负载(例如，>23％w/w)。稳定剂使得组合物和剂型被配制为非液体的并且提供下列的一种或多种：在储存时降低的、很少的或没有沉淀风险(例如，溶出或释放曲线稳定)；较低的药丸负担；患者友好的给药方案；和适合的生物利用度。在此背景下，非液体指的是在组合物的粘度在环境温度(例如，高于20-23℃)下的意义上不是液体的药物组合物。在特定的实施中，药物在允许填充硬凝胶胶囊的温度下是可流动的。在某些温度下，例如，在环境温度或低于15或10℃下，组合物是更加固体状的并且不是可流动的(例如，用于填充软凝胶胶囊)。在一方面，这些组合物可以被用于硬凝胶胶囊。这些组合物包括液体药学上可接受的载体和稳定剂，该稳定剂允许API的负载高于液体载体的极限的度。

在又另一种实施中，我们已经发现，在组合物和剂型中包含稳定剂能够实现具有充足释放性质(例如，在2小时内大于50％)的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的有利负载。稳定剂使得组合物和剂型被配制为非液体的并且提供下列的一种或多种：较低的每日药丸负担；有价值的负载，例如，大于23％w/w并且不大于32％)；在储存时降低的、很少的或没有沉淀风险(例如，溶出或释放曲线稳定)；充足的生物利用度；和患者友好的给药方案。

如本文所使用，本发明人已经发现，在一些实施方式中，组合物和剂型允许高度亲脂性药物的出乎意料的高药物负载同时维持优异的口服生物利用度。本文描述的药物组合物和单位剂型可以降低疏水性药物如(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的药丸负担。出乎意料地发现，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯可以在有利的药物负载(例如，大于23％w/w)下配制同时提供适合的生物利用度(例如，能够利用小于10单位剂型/天治疗性腺功能减退的男性)，其使得药丸负担降低并且因此提高的患者依从性(adherence)或顺应性。另外，组合物(例如，剂型)具有适合于提供生物可利用的API的释放曲线并且该释放曲线随着时间(例如，在储存条件下)是稳定的。

根据一种实施，药物组合物是液体的(例如，可流动的)或者单位剂型包括液体药物组合物。例如，单位剂型可以是硬凝胶或软凝胶胶囊，其包含药物在其中溶解(部分或完全)的液体药物载体。在特定情况下，可流动指的是组合物在40℃的温度下流动的能力。关于液体组合物，在一种情况下，液体药物载体(如具有一个不饱和度的C18脂肪酸)在环境温度(例如，大约20到大约25℃)下是液体。通常，液体药物组合物还包括一种或多种添加剂，其允许增加载体中活性药物成分的负载超出其溶解度而不实质上损害溶出(例如，释放)、生物利用度或二者。在特定方面中，一种或多种添加剂可以增加药物组合物的粘度。在特定配置中，液体药物组合物(例如载体+添加剂+API(活性药物成分))在升高温度(例如，高于40℃，如50℃)下是透明液体，其在大约30℃至大约40℃的范围内是可流动的，并且在环境温度下在外观上可以是更浑浊的，具有糊剂或凝胶状稠性。在另一种实施中，药物组合物是液体或者单位剂型包括液体。例如，单位剂型可以是硬凝胶或软凝胶胶囊，其包含药物在其中溶解的液体药物载体以及一种或多种添加剂。在特定实施中，单位剂型是软凝胶胶囊。根据软凝胶胶囊实施，制剂(例如，一种或多种药物可接受的载体和活性药物成分的混合物)在低于40℃的温度下是可流动的。示例性的载体包括脂肪酸(例如，具有0、1、2或3个不饱和度的C16-C18)和其单、二和三酸甘油酯。根据该实施，组合物或剂型包括(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。

根据另一种实施，药物组合物是非液体的(例如，可流动的)或者单位剂型包括非液体药物组合物。例如，单位剂型可以是硬凝胶胶囊，其包含药物在其中溶解(部分或完全)的液体药物载体。在特定情况下，可流动指的是组合物在40℃的温度下流动的能力。关于非液体组合物，在一种情况下，药物载体(例如，脂肪酸、脂肪酸甘油酯或其组合)在环境温度(例如，大约20到大约25℃)下是液体或固体。通常，非液体药物组合物还包括一种或多种添加剂，其允许增加载体中活性药物成分的负载超出其溶解度而不实质上损害溶出(例如，释放)、生物利用度或二者。在特定方面中，一种或多种添加剂可以增加药物组合物的粘度。在特定配置中，非液体药物组合物(例如载体+添加剂+API(活性药物成分))在升高温度(例如，高于40℃，如50℃)下是透明液体，其在大约30℃至大约40℃的范围内是可流动的，并且在环境温度下在外观上可以是更浑浊的，具有糊剂或凝胶状稠性。在另一种实施中，药物组合物是非液体或者单位剂型包括非液体。例如，单位剂型可以是硬凝胶胶囊，其包含药物在其中溶解的非液体药物载体以及一种或多种添加剂。在特定实施中，单位剂型是硬凝胶胶囊。根据硬凝胶胶囊实施，制剂(例如，一种或多种药物可接受的载体和活性药物成分的混合物)在高于35或40℃的温度下是可流动的并且在低于25℃的温度下是不可流动的(例如，在该温度下不适合于胶囊填充)。示例性的载体包括脂肪酸(例如，具有0、1、2或3个不饱和度的C16-C18)和其单、二和三酸甘油酯。根据该实施，组合物或剂型包括(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。

特定实例组合物包括液体或液体状载体和添加剂以及API。载体在环境温度下是液体，API在该载体中具有充分的溶解度，并且添加剂增加可以进入制剂的API的量而基本上不损害生物利用度或释放。在具体实例中，组合物包括(a)十八酸、(9Z)-十八-9-烯酸(enoid acid)、十六酸或其组合，(b)其单、二、三丙-1,2,3-三醇酯或其组合，或(c)其组合，其中API以26％到35％w/w或26％到32％w/w的范围负载。在另一个具体实例中，组合物包括(a)十八酸、(9Z)-十八-9-烯酸、十六酸或其组合，(b)其单、二、三丙-1,2,3-三醇酯或其组合，(c)2-异丙基-5-甲基环己酮，或(d)其组合，其中API以26％到35％w/w或26％到32％w/w的范围负载。

另一个特定实例组合物包括在环境温度(例如，20-23℃)下为液体的载体和阻止API的结晶或再结晶的添加剂，API在该载体中具有充分的溶解度。在具体实例中，载体包括(9Z)-十八-9-烯酸和表征为具有大约600到大约15,000克/mol的平均分子量的式H-(O-CH₂-CH₂)_n-OH的化合物，其中n被限定为给出所述平均分子量，其中API以26％到35％w/w或26％到32％w/w的范围负载。

这些特定组合物允许以每天2-6单位剂型(硬凝胶或软凝胶胶囊)递送300到1500mg的API。由于在允许填充(filing)的温度下(例如，在38℃或更低下)组合物的流动性的要求，较少数目的单位剂型以软凝胶胶囊提供，其是另外的创新的反映。这些组合物提供了睾酮的优异的生物利用度，参见实施例。单位剂型的溶出(释放)曲线随着时间是稳定的(单一点或曲线)，到4小时内释放多于70％药物并且在2小时释放多于50％药物。

附图说明

图1A示出了(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的合成方案的非限制性实例。

图1B示出了(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的结晶的非限制性实例。

图2示出了(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯样品中潜在杂质的一般分类。

图3示出了(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯样品中潜在杂质的分类。

图4示出了与(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯样品相关的潜在杂质的分类。

图5示出了与(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯样品相关的潜在杂质的分类。

图6示出了与(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯相关的潜在杂质的分类。

图7示出了与(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯相关的几种潜在杂质的结构。

图8示出了与(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯相关的几种潜在杂质的结构。

图9通过HPLC示出了与经历强迫降解的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯相关的几种潜在杂质的结构。箭头示出了与图7中上面化合物相关的峰值并且其它相关化合物也被列出。

图10示出了如通过HPLC评估的与经历强迫降解的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯相关的杂质的结构。这些杂质中的一些在本文中列出。

图11示出了具有(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的药物组合物的释放曲线稳定性。参见实施例8。

图12示出了具有(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的药物组合物的释放曲线稳定性。参见实施例8。

具体实施方式

如本文所描述的，提供了(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的基本上纯的组合物，其不含合成杂质、分解杂质或二者。本文描述的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的基本上纯的组合物包括原料前药、具有基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的药物组合物和具有基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的单位剂型。本文描述的组合物可以进一步包括稳定剂或者在稳定条件下储存。另外，描述了使用(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的基本上纯的组合物的方法，包括治疗(例如，治疗个体中的疾病、紊乱或病症)的方法，和生产或制备组合物的方法。本文描述的药物组合物具有基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯和药学上可接受的载体。单位剂型可以由药物组合物形成，例如，片剂或胶囊(软凝胶或硬凝胶)。

本文提供了具有有利负载亲脂活性药物成分(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的制剂。本文描述的具有有利负载药物的制剂包括药物组合物、具有该药物组合物的单位剂型和本文描述的高药物负载制剂、药物组合物和单位剂型的生产中的中间组合物。本文描述的药物组合物和单位剂型不是固体。“不是固体”指的是在环境温度或加工温度下是可流动的、半固体、液体、糊剂、凝胶或液体状的药物组合物：该加工温度适合于硬凝胶或软凝胶填充并且不导致活性药剂的实质降解或分解。在该情况下，“固体”指的是如此组合物：其为片剂(或囊片(caplet))或者可以被形成为具有可接受性质(例如，脆性、硬度和崩解性(disintegration))的片剂。

如本文所描述的，本发明人已经惊讶地发现可以制造(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的有利药物负载制剂，其具有优异的溶出特性，包括在4小时内释放基本上所有的活性药剂，并且在一段时间内其溶出曲线是稳定的。例如，图1和图2示出了在4小时释放基本上所有的活性药剂(例如，多于90％或95％)的制剂。在4小时没有释放基本上所有的活性药剂的制剂类型被描述，例如，具有一定量的控释药剂(例如，15％+HPMC(例如，羟丙甲纤维素100cP(K100)或4000cP(K4M))药剂和其它赋形剂，其水平为它们基本上延迟释放。

出乎意料地发现，当在具有一种或多种添加剂的液体载体中配制时，液体载体可以具有改善的药物负载(例如，高于该药物在液体载体中的溶解度)，而基本上不损害溶出或生物利用度。在一个特定实施方式中，制剂或组合物(例如，活性药剂+液体载体+一种或多种添加剂)在如此温度(例如，40℃或更低)下是可流动的：该温度允许生产(例如，填充)软凝胶胶囊单位剂型而基本上不损害胶囊或API的结构完整性。由此看来，载体、添加剂和API的组合提供了一些协同或出乎意料的效果，其允许高于API在载体中的溶解度的负载并且提供了适合的生物利用度。

定义

应当注意，单数形式“一个、一种(a，an)”和“该(the)”包括复数指代对象，除非上下文明确地另有规定。因此，例如，提及“赋形剂”包括提及一种或多种这样的赋形剂，并且提及“该载体”包括提及一种或多种这样的载体。

如本文所使用的，“活性药物成分”指的是(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的生物学活性代谢物是在体内通过脱酯作用产生的(17-β)-羟基-4-雄甾烯-3-酮。另一种重要的生物学活性代谢物是(17-β)-羟基-5α-雄甾烷-3-酮，其IUPAC名称为(5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-羟基-10,13-二甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(CAS号521-18-6)。

如本文所使用的，术语“(17-β)-羟基-4-雄甾烯-3-酮”指的是如此化学品：其IUPAC名称为(8R,9S,10R,13S,14S,17S)-17-羟基-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮和CAS号为58-22-0。(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯指的是如此化合物：其具有(17-β)-羟基-4-雄甾烯-3-酮核心结构，但是羟基基团用十一酸酯化，例如，用被称为十一酸的直链饱和的11碳长链烷酸酯化的(17-β)-羟基-4-雄甾烯-3-酮。十一酸是具有CAS号112-37-8的链烷酸的IUPAC名称。

如本文所使用，“杂质(一种或多种)”指的是如此化学品：其不是(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯，但是衍生自(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的合成、制备、加工、降解或分解。通常，杂质是合成杂质或分解杂质。杂质通常可以衍生自(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的分解、降解或化学反应，其可以被称为相关化合物或“RC”。如本文所描述，其它杂质可以存在，并且通常是衍生自API的制造或加工的合成副产物、溶剂等。虽然合成和分解杂质被用于分类本文描述的类别，但是它们不是互相排斥的并且通常不确定具体杂质在哪里或如何出现。

如本文所使用的，“基本上纯的”指的是具有活性药物成分的组合物，其在效能方面满足适用的监管要求。在该情况下，效能指的是通过任何数量的技术——包括NMR、元素分析、IR、色谱法(例如HPLC)等——对被认为100％有效的(potent)参考标准的比较。在一种定义中，效能根据手册例如美国药典(United States Pharmacopeia)、欧洲药典(European Pharmacopeia)或者其它国家或地区药典提供的定义来定义。效能可以由本领域普通技术人员根据手册中的或如本文描述的定义来确定。在一个实施方式中，基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯或相关组合物具有大于80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的效能。

如本文所使用的，“基本上不含杂质”指的是具有活性药物成分的组合物，其满足对杂质水平的适用的监管要求(例如，低于特定水平)。根据上下文，基本上不含杂质可以指所有杂质或特定杂质为按活性药物成分和一种或多种特定杂质(或总杂质)的总重量计50％或更低、40％或更低、30％或更低、20％或更低、10％或更低、5％或更低、3％或更低、2％或更低、1％或更低、0.5％或更低、0.3％或更低、0.2％或更低、或0.1％或更低。除非另有规定，百分比杂质根据(一种或多种特定杂质的总重量)/(API的总重量+一种或多种特定杂质的重量)*100计算。在一些情况下，除了重量之外的其它方法被用于表征杂质，如HPLC示踪或NMR信号的曲线下面积(例如，经由积分)，其也可以被用于计算杂质百分比。杂质可以是分解杂质、合成杂质或任何其它杂质。在一些方面，合成杂质指的是在本文中实施例、附图或其它地方鉴定的那些。

如本文所使用的，“基本上不含合成杂质”指的是具有(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的组合物，其满足对杂质水平的适用的监管要求(例如，低于特定水平)，其中杂质与(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的合成和/或加工有关。根据上下文，基本上不含合成杂质可以指所有合成杂质或特定合成杂质为按(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯和一种或多种特定合成杂质的总重量计50％或更低、40％或更低、30％或更低、20％或更低、10％或更低、5％或更低、3％或更低、2％或更低、1％或更低、0.5％或更低、0.3％或更低、0.2％或更低或0.1％或更低。在一些方面，合成杂质指的是在本文中实施例、附图或其它地方鉴定的那些。(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的合成杂质包括但不限于原料、副产物(来自反应物或其它材料的反应)、副产品(side product)(来自反应物或其它材料中的杂质的反应)、中间产物、降解(或分解)产物、反应物、配体、催化剂、残留溶剂(例如，来自API的合成、纯化或加工)。特定合成杂质包括但不限于17-β-羟基-4-雄甾烯-3-酮、十一酸(或其盐形式)、十一烷酰氯等，或衍生自其的非API化合物，吡啶，庚烷(一种或多种)等。

应当注意，术语稳定剂可以指化合物比如棕榈酸抗坏血酸酯，其阻止或减缓API相关或衍生的杂质的生成(formulation)，或者在其它情况下是帮助API的负载——例如阻止结晶等——的制剂成分。

如本文所使用的，“基本上不含分解杂质”指的是具有(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的组合物，其满足对与(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的分解(包括降解)相关的杂质水平的适用的监管要求(例如，低于特定水平)。根据上下文，不含分解杂质可以指所有分解杂质或特定分解杂质为按(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯和特定或已知分解杂质或未知或未指定杂质的总重量计50％或更低、40％或更低、30％或更低、20％或更低、10％或更低、5％或更低、3％或更低、2％或更低、1％或更低、0.5％或更低、0.3％或更低、0.2％或更低、或0.1％或更低。在一些方面，分解杂质指的是在本文中实施例、附图或其它地方鉴定的那些。分解杂质包括但不限于(17-β)-羟基-4-雄甾烯-3-酮、(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的氧化产物、17-β-羟基-4-雄甾烯-3-酮的氧化产物、或其它分解产物。

在一个实施方式中，杂质是3-氧雄甾-1,4-二烯-17β-基十一酸酯、3-氧雄甾-4,6-二烯-17β-基十一酸酯、17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮十三烯酸酯(tridecylenate)(例如，十三-12-烯酸酯(enoate))、3-氧雄甾-4-烯-17α-基十一酸酯、4-雄甾烯-3,17-二酮、17α-羟基雄甾-4-烯-3酮、4-雄甾烯-3β,17β-二醇、雄甾(androsta)-1,4-二烯-3,17-二酮、17β-羟基雄甾-4,6-二烯-3-酮、17β-羟基-5α-雄甾烷-3-酮或17β-羟基雄甾-1,4-二烯-3-酮。

在一个实施方式中，杂质如任何附图中所示。

现在将对本发明的优选实施方式进行详细参考。虽然本发明将结合优选实施方式进行描述，但是将理解本发明不意欲限于那些优选的实施方式。相反，其意欲覆盖可以包含在本发明的精神和范围——如由所附权利要求书限定的——内的替代方案、变化、修改和等价物。

本文提供了包含基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的组合物。该基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯可以基本上不含杂质。包含(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的组合物的杂质包括但不限于合成杂质、分解杂质或二者。在一个方面，基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯基本上不含本文中或者任何附图中明确公开的杂质。

在一个实施方式中，提供基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯组合物，其为至少80％、85％或90％基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。根据该实施方式的方面，该组合物包括至少95％基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。在更具体的方面，该组合物包括至少97％基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。在另一个更具体的方面，该组合物包括至少98％基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。在另一个更具体的方面，该组合物包括至少99％基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。在另一个更具体的方面，该组合物包括至少99.5％基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。在特定方面，基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯基本上不含杂质。在一个实施方式中，基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯为白色结晶的或无定形粉末。在一个方面，提供了至少1g、10g、50g、100g、500g、1kg、5kg、10kg、50kg、100kg、500kg、1000kg、5000kg、10,000kg、50,000kg的基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。在一个方面，基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯基本上不含本文中或者任何附图中明确公开的杂质。

在另一个实施方式中，提供了包括(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯和药学上可接受的载体的药物组合物或由其二者制备的药物组合物，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯为至少80％、85％或90％基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。根据该实施方式的方面，药物组合物包括(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯和药学上可接受的载体或由其二者制备，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯为至少95％基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。在更具体的方面，药物组合物包括(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯和药学上可接受的载体或由其二者制备，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯为至少97％基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。在另一个更具体的方面，药物组合物包括(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯和药学上可接受的载体或由其二者制备，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯为至少98％基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。在另一个更具体的方面，药物组合物包括(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯和药学上可接受的载体或由其二者制备，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯为至少99％基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。在另一个更具体的方面，药物组合物包括(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯和药学上可接受的载体或由其二者制备，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯为至少99.5％基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。在具体方面，药物组合物包括为白色结晶的或无定形粉末的基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯或由其制备。该实施方式的药物组合物适合于任何施用形式。例如，药物制剂可以被配制用于肠内、肠胃外或局部施用。在一方面，基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯基本上不含杂质。在一方面，基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯基本上不含本文中或者任何附图中明确公开的杂质。

在又另一个实施方式中，提供了包括(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯和药学上可接受的载体的单位剂型或由其二者制备的单位剂型，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯为至少80％、85％或90％基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。根据该实施方式的方面，单位剂型包括(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯和药学上可接受的载体或由其二者制备，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯为至少95％基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。在更具体的方面，单位剂型包括基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯和药学上可接受的载体或由其二者制备，基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯为至少97％基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。在另一更具体的方面，单位剂型包括(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯和药学上可接受的载体或由其二者制备，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯为至少98％基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。在另一更具体的方面，单位剂型包括(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯和药学上可接受的载体或由其二者制备，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯为至少99％基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。在另一更具体的方面，单位剂型包括(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯和药学上可接受的载体或由其二者制备，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯为至少99.5％基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。在具体方面，单位剂型包括为白色结晶的或无定形粉末的药物成分(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯或由其制备。本实施方式的单位剂型适合于任何施用形式。例如，本发明的组合物的单位剂型可以被配制用于肠内、肠胃外或局部施用。在一方面，基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯基本上不含杂质。在一方面，基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯基本上不含本文中或者任何附图中明确公开的杂质。

在一个实施方式中，提供了基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯组合物。根据该实施方式，该组合物包括至少95％的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。在更具体的方面，该组合物包括至少97％的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。在另一更具体的方面，该组合物包括至少98％的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。在另一更具体的方面，该组合物包括至少99％的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。在另一更具体的方面，该组合物包括至少99.5％的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。在具体的方面，活性药物成分是白色结晶或无定形粉末。根据该实施方式的一个方面，基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯包括少于20％、15％或10％的杂质(例如，总杂质(已知的+未知的))。在更具体的方面，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯包括少于5％的总杂质。在另一更具体的方面，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯包括少于3％的总杂质。在另一更具体的方面，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯包括少于2％的总杂质。在另一更具体的方面，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯包括少于1％的总杂质。在另一更具体的方面，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯包括少于5％的17-β-羟基-4-雄甾烯-3-酮。在另一更具体的方面，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯包括少于3％的17-β-羟基-4-雄甾烯-3-酮。在另一更具体的方面，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯包括少于2％的17-β-羟基-4-雄甾烯-3-酮。在另一更具体的方面，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯包括少于1％的17-β-羟基-4-雄甾烯-3-酮。在另一更具体的方面，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯包括少于0.5％的17-β-羟基-4-雄甾烯-3-酮。在另一具体的方面，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯包括少于20000ppm的溶剂(例如，乙醇)。在另一更具体的方面，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯包括少于10000ppm的溶剂(例如，乙醇)。在另一更具体的方面，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯包括少于5000ppm的溶剂(例如，乙醇)。在另一更具体的方面，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯包括少于3000ppm的溶剂(例如，乙醇)。在另一更具体的方面，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯包括少于2000ppm乙醇。在另一更具体的方面，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯包括少于1500ppm的溶剂(例如，乙醇)。在具体的方面，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯是白色结晶或无定形粉末。在一个具体的方面，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯组合物包括少于3％或2％的单一未知杂质。在一个具体的方面，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯组合物包括少于1％的单一未知杂质。在一个具体的方面，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯组合物包括少于0.5％的单一未知杂质。在一个具体的方面，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯组合物包括少于0.1％的单一未知杂质。在一个具体的方面，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯组合物包括少于5％的单一已知杂质。在一个具体的方面，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯组合物包括少于3％的单一已知杂质。在一个具体的方面，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯组合物包括少于2％的单一已知杂质。在一个具体的方面，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯组合物包括少于1％的单一已知杂质。在一个具体的方面，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯组合物包括少于0.5％的单一已知杂质。在一方面，基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯基本上不含本文中或者任何附图中明确公开的杂质。

如本文所使用的，如果杂质的结构或化学特性是已知的，则其是“已知的”，并且如果杂质的结构或化学特性是未知的，则其是“未知的”。

因此，提供了包含(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯药物成分或组合物或剂型，其可用于对个体300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900、900-1000、1000-1100、1100-1200、1200-1300、1300-1400、1400-1500、1500-1600、1600-1700、1700-1800、1900-2000、2000-2500、2500-3000、3000-3500、3500-4000、或5000或更多mg/天的给药，并且具有高于80％、85％、90％、95％、98％或99％效能。在一方面，提供了基本上不含杂质的基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。在另一方面，提供了基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯，其具有少于20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1％的总杂质(已知的+未知的)。在一方面，也提供了基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯，其具有少于10、9、8、7、6、5、4、3、2或1％的总未知杂质。在一方面，提供了基本上不含任何单一已知杂质的基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。在另一方面，提供了基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯，其具有少于10、5、2、1或0.5％的任何单一已知杂质。在另一方面，提供了基本上不含任何单一未知杂质的基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。在一方面，提供了基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯，其具有少于5、4、3、2、1、0.5或0.2％或更少的任何单一未知杂质。在一方面，提供了对于施用至人对象(例如，男性或女性)安全的基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。在一方面，基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯在200mg到1500mg(例如，250到1000mg或300mg到950mg)的每日剂量下长期施用(例如，多于1、2、3或4周；多于1、2、3、4、6、9、12月；多于1、2、3、4或5年)至人是安全的。在一方面，基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯作为睾酮补充疗法施用至性腺功能减退的男性是安全的。在一方面，基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯是稳定的。在一方面，稳定的指的是随着时间(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18或24或更多个月)具有或维持本文描述的纯度或杂质曲线或性质。在一方面，提供了基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯，其具有少于20、15、10、5或2％或更少的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的分解产物。在一方面，提供了基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯，其在90天时在20-25℃下具有少于20、15、10、5或2％或更少的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的分解产物。在相关方面，提供了前面句子的基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯，其中(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的分解产物源于酯部分的氧化、还原、裂解；类固醇环系的氧化；类固醇环系的一个或多个环的裂解；类固醇环的重排；类固醇环的脱烷基化作用；酯的脱烷基化作用；或其组合。在一方面，基本上纯的包括多于80、85、90、95、98、99、99.5或99.8％基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。在一方面，基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯包括少于10、5、4、3、2、1或0.5％的17-β-羟基-4-雄甾烯-3-酮。在一方面，基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯包括少于50,000、25000或15000PPM的残留溶剂(例如，乙醇)。在一方面，提供了药物组合物，其包括药学上可接受的载体和基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。在一方面，在规定温度下(例如，20、25、37、40或60℃)在1个月、3个月、6个月、9个月、一年或两年之后，药物组合物是稳定的，或者总杂质、总未知杂质、任何单一已知杂质或任何单一未知杂质不增加至可接受水平之上——(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的分解不多于10％或20％或者其效能的损失不多于10％或20％。在一方面，药物组合物包括稳定剂。在一方面，药物组合物包括药学上可接受的稳定剂，其为抗氧化剂、缓冲剂(bufferant)、络合剂或干燥剂。在一方面，药物组合物被配制用于局部、肠内或肠胃外施用。在一方面，药物组合物被配制用于口服、口腔含化、舌下或唇下施用。在一方面，药物组合物被配制用于鼻、直肠或阴道施用。在一方面，药物组合物被配制用于静脉内、皮下、肌肉内、皮肤内、脊柱内、鞘内或动脉内施用。在一方面，药物组合物是液体、溶液、悬浮液、分散体、固体、半固体、凝胶、洗剂、糊剂、泡沫、喷雾剂、乳剂、糖浆剂或软膏剂。在一方面，药物组合物被配制为片剂或胶囊。在一方面，药物组合物被配制为酊剂、贴剂、可注射剂(injectable)、片剂、胶囊、喷洒剂(sprinkle)、聚集体(aggregate)、颗粒、饮剂(drink)或粉末。在一方面，提供了包含药学上可接受的载体和本文描述的基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的单位剂型，其可用于对个体上至2000mg/天的给药，具有多于80％、85％、90％、95％、98％或99％的效能，和药学上可接受的载体。在一方面，单位剂型包括稳定剂。在一方面，单位剂型包括药学上可接受的稳定剂，其是抗氧化剂、缓冲剂、络合剂或干燥剂。在一方面，单位剂型被配制用于局部、肠胃外或肠内施用。在一方面，单位剂型是固体、半固体、凝胶、洗剂、糊剂、酊剂、泡沫、喷雾剂、悬浮液、分散体、糖浆剂、贴剂或软膏剂。在一方面，单位剂型被配制用于口服施用途径。在一方面，单位剂型是片剂或胶囊。在一方面，单位剂型包括至少3、5、10、15、30、25、30、40、50、60、75、100、125、150、175、200、225、250、275或300mg的基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯或由其制备。在一方面，基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯基本上不含杂质。在一方面，基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯基本上不含本文中或者任何附图中明确公开的杂质。

合成杂质

本文提供了包含基本上不含合成杂质的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的组合物。包含(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的组合物的合成杂质包括但不限于残留溶剂、未反应的反应物、反应物中未反应的杂质、反应物中杂质的反应产物、以及在合成、处理(work up)或二者期间引起的杂质。参见图3。

在一个实施方式中，提供了具有基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的组合物。根据该实施方式的方面，组合物包括至少95％基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。在更具体的方面，组合物包括至少97％基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。在另一更具体的方面，组合物包括至少98％基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。在另一更具体的方面，组合物包括至少99％基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。在另一更具体的方面，组合物包括至少99.5％基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。在具体的方面，API是结晶或无定形粉末。在一方面，提供了基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯，其基本上不含合成杂质(A)：17-β-羟基-4-雄甾烯-3-酮或其合成反应副产物。在一方面，提供了基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯，其基本上不含合成杂质(B)：十一酸、十一酸酯、十一烷酰氯或其非API合成反应副产物。在一方面，提供了基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯，其基本上不含合成杂质(C)：乙醇、吡啶、庚烷、庚烷、或其组合。在一方面，提供了基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯，其基本上不含合成杂质(D)：(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十三酸酯。在一方面，提供了基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯，其基本上不含合成杂质(E)：(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基癸酸酯。在一方面，提供了基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯，其基本上不含合成杂质(F)：(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十二酸酯。在一方面，提供了基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯，其基本上不含合成杂质(E)：(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十四酸酯。根据一些方面，该段落中的基本上不含杂质指的是低于该段落提及的任何特定杂质或它们的组合总计的10％、7％、5％、3％、3％、1％、0.5％、0.1％、0.05％或0.01％。在具体的方面，所有这些杂质(合成杂质A、B、C、D或E)的总计——与如通过HPLC(例如，在大约240nm或另一适合的波长下)测定的样品中的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的量相比——不多于20％、15％、10％、5％、4％、3％、2％、1％、0.75％、0.50％、0.25％、0.20％、0.10％、或0.50％。在另一具体的方面，如上面描述的这些合成杂质A、B、C、D或E中的任一种的总计——与如通过HPLC(例如，在大约240nm或242nm另一适合的波长下)测定的样品中的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的量相比——不多于2％、1.5％、1.0％、0.50％、0.40％、0.30％、0.20％、0.10％、0.075％、0.050％、0.025％、0.020％、0.010％、或0.0050％。

分解或降解(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯或其与组合物的载体或相关 杂质的不相容性

本文提供了包含基本上不含分解杂质的基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的组合物。包含(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的组合物的分解杂质包括但不限于在例如原料(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯、药物组合物或制剂、或单位剂型中的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的分解。分解杂质包括但不限于来源于酯部分的裂解、类固醇多环核心上官能团的氧化、酯的脱烷基化作用等的杂质。在一些方面，本文提供了稳定化的组合物。这样的稳定化的组合物可以是例如在特定环境条件下储存的组合物，具有稳定剂(例如，抗氧化剂)，或二者。稳定化的组合物可以是(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯、组合物比如包括(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯和药学上可接受的载体的药物组合物、具有(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯和药学上可接受的载体的单位剂型，等。在一个实施方式中，提供了基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯，其基本上不含分解杂质(1)：(17-β)-羟基-4-雄甾烯-3-酮。在一方面，提供了基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯，其基本上不含分解杂质(2)：在图6(也是图7中上部结构中的一个)的6位(平面之外)处的羟基化。在一方面，提供了基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯，其基本上不含分解杂质(3)：在图6(也是图7中上部结构中的一个)的6位(平面中)处的羟基化。在一方面，提供了基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯，其基本上不含如上面描述的分解杂质(1)、(2)或(3)或其组合。在具体的方面，所有这些分解杂质(分解杂质1、2和3)的总计——与如通过HPLC(例如，在大约240nm或242nm或另一适合的波长下)测定的样品中的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的量相比——不多于20％、15％、10％、5％、4％、3％、2％、1％、0.75％、0.50％、0.25％、0.20％、0.10％、或0.50％。在另一具体的方面，上面描述的分解杂质(1)、(2)或(3)的任一种的总计——与如通过HPLC(例如，在大约240nm或242nm或另一适合的波长下)测定的样品中的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的量相比——不多于2％、1.5％、1.0％、0.50％、0.40％、0.30％、0.20％、0.10％、0.075％、0.050％、0.025％、0.020％、0.010％、或0.0050％。在具体的方面，所有杂质的总计——与如通过HPLC(例如，在大约240nm或242nm或另一适合的波长下)测定的样品中的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的量相比——不多于20％、15％、10％、5％、4％、3％、2％、1％、0.75％、0.50％、0.25％、0.20％、0.10％、或0.50％。在另一具体的方面，如附图中鉴定的这些杂质中的任一种的总计——与如通过HPLC(例如，在大约240nm或另一适合的波长下)测定的样品中的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的量相比——不多于2％、1.5％、1.0％、0.50％、0.40％、0.30％、0.20％、0.10％、0.075％、0.050％、0.025％、0.020％、0.010％、或0.0050％。已经发现，在这些制剂中包含稳定剂如棕榈酸抗坏血酸酯阻止或基本上抑制在例如1个月、3个月、6个月、12个月、2年的时间量内储存的样品形成杂质(例如，分解杂质(2)和(3)等)。

杂质和效能的测定

组合物中的杂质可以通过适合于鉴定这样的杂质的任何方法进行测定。用于测定杂质的通常方法取决于起始组合物的性质。例如，与检查药物组合物或单位剂型中的杂质相比，适合于检查原料(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的技术可以是不同的或者包括不同的条件。原料API、药物组合物或单位剂型的效能也可以经由这些技术中的一些进行测定。示例性的、非限制性的技术在下面更详细地描述。

高效液相色谱法(HPLC)

HPLC是通常用于鉴定物质中的杂质或其水平的技术(并且也可以被用于测定效能)。HPLC可以被用于定量地或定性地评估样品(例如，原料(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯或包含(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的组合物)中的杂质和效能。HPLC方法也可以被用于评估具体样品的效能。本领域普通技术人员熟悉并且能够进行HPLC技术。通常地，将来自已知标准样品的色谱图与未知样品的色谱图进行比较。可以通过将对应于(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的峰的曲线下面积与色谱图中的其它峰进行比较来估计未知物的纯度。在实施例中描述了几种适合的HPLC技术。其它方法可以适合于分析本文描述的组合物的纯度或杂质(参见例如，Gonzalo-Lumbreras等，J.Pharm.Biomed.Anal.第38卷，第4期，第757–762页，2005年7月15；Pozo等，Biomed.Chrom.第23卷，第8期，第873–880页，2009年8月)。

核磁共振(NMR)

NMR是通常用于鉴定物质中的杂质或其水平以及效能的技术。NMR可以被用于定量地或定性地评估样品(例如，原料(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯或包含(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的组合物)中的杂质和效能。NMR方法也可以被用于评估具体样品的效能。本领域普通技术人员熟悉并能够进行NMR技术。通常，质子NMR、¹³C NMR或二者被用于评估(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯组合物的纯度或效能(定量NMR)。Webster等，Appl Spectrosc.2010年5月；64(5):537-42。

其它技术也可用于分析(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的纯度和效能，比如x射线粉末衍射、质谱法、傅里叶变换红外光谱学、拉曼光谱学等。参见Bugay Adv DrugDeliv Rev.2001年5月16；48(1):43-65。

稳定化的组合物

本文提供了稳定的组合物。原料(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯和含有(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的组合物的不稳定性可以导致性能(例如，溶出或生物利用度)的不期望改变、物理外观的改变、产品缺陷、安全性、毒性等。具有(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的组合物的稳定取决于组合物的性质以及期望的稳定类型的性质。例如，原料(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的稳定可以包括特定的条件组(“稳定条件”)，例如，与药物组合物或单位剂型相比不同(但是不必需)的储存和处理条件。而且，某些组合物的稳定可以包括阻止或减轻一种组合物中的某种事物，而那些相同的某些事物在另一组合物中可能是期望的。例如，结晶的基本上纯的和基本上不含杂质的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯对于(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的稳定可能是期望的，而在其它组合物如药物组合物或单位剂型中，结晶的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯可能不是期望的。

因而，在一个实施方式中，提供了稳定化的基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。在该实施方式的一个方面，稳定化的基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯通过其固体形式(例如，结晶的、无定形的或其组合)的高纯度而被稳定化。在一方面，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯从溶剂中再结晶。在一方面，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯从如此溶剂中再结晶，该溶剂为醇、烷烃、油、脂肪酸或其它溶剂。在一方面，(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯从如此溶剂中再结晶以提供基本上纯的稳定化的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯药物成分，该溶剂为醇、烷烃、油、脂肪酸或其它溶剂。在另一方面，基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯在组合物例如具有稳定剂的药物组合物或单位剂型中被稳定化。在具体的方面，稳定剂是抗氧化剂。在另一具体的方面，稳定剂是抗坏血酸或其衍生物。在另一具体的方面，稳定剂是抗坏血酸的脂肪酸酯。在另一具体的方面，稳定剂是棕榈酸抗坏血酸酯。在一些方面，提供了如此组合物(例如，药物组合物、制剂或单位剂型)，其具有基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯和棕榈酸抗坏血酸酯或由其二者制备。在该实施方式的一个方面，稳定化的基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯基本上不含杂质。

原料API也可以通过将基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯维持在如下稳定化条件下而被稳定化：该稳定化条件包括但不限于温度(例如，低于0、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60℃)；相对湿度(例如，低于90、80、70、60、50、40、30、20、10或5％)；光(例如，控制或最小化暴露至光，所述光包括UV、可见光或IR光等)；和氧化(例如，阻止或最小化暴露至氧化剂或氧化条件)。在一方面，将多于1g、5g、10g、50g、100g、500g、1kg、5kg、10kg、50kg、100kg、500kg、1000kg、5000kg或10,000kg的量的原料基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯维持在稳定化条件下。在一方面，基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯是结晶的API。在相关方面，使(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯稳定化的方法也在本文中提供。该方法可以取决于待稳定的组合物(例如，原料基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯、药物组合物、制剂或单位剂型)。在一方面，该方法包括在阻止(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯分解的条件下储存基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。根据具体的方面，条件是高纯度(例如，按组合物的总重量计高于95％、高于98％或高于99％)，在低于60℃、低于50℃、低于40℃、低于30℃、低于20℃、低于15℃、低于10℃、低于5℃或低于0℃的温度下维持组合物，在非氧化环境或最低氧化环境中维持组合物。在又另一方面，稳定化的方法包括将(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯与阻止或最小化(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯分解的载体或药剂(例如，抗坏血酸的脂肪酸酯(即，棕榈酸抗坏血酸酯))组合。这些方法适合于提供基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯或者由(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯制备或者包括(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的单位剂型或药物组合物，其中在储存1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、17、20、25、或30个月或更长的时间段之后，总API相关杂质低于5％、2％、或1％。根据一些方面，在储存一定的时间段之后，组合物具有100％或99.5％或更高、99％或更高、98％或更高、97％或更高、95％或更高、或90％或80％或更高的效能。根据一些方面，在储存一定的时间段之后，组合物具有100％或99.5％或更高、99％或更高、98％或更高、97％或更高、95％或更高、或90％或更高的纯度。

在某些实施方式中，药物组合物基本上不含过氧化物。例如，在一些实施方式中，药物组合物或者制备该药物组合物的组分具有低于100、90、80、70、60、50、40、30、25、20、15、10或5的过氧化物。

具有基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的口服药物组合物

本文描述的由基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯(如上文的实施方式中描述的)制备的或者包括其的药物组合物和剂型(例如，胶囊或片剂)可以包括本领域中已知的多种药学上可接受的载体或者添加剂。组分——其可以被包括作药物载体的组分——的非限制性实例包括亲脂性表面活性剂、亲水性表面活性剂、三酸甘油酯(甘油三酯)、脂肪酸(C8到C22)、脂肪酸甘油酯(单、二、三酸或其组合)、或其组合。

在一个实施方式中，药物组合物或剂型包括如本文描述的基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯或利用其制备。

在一个实施方式中，药物组合物或单位剂型的特征在于其溶出或释放曲线(例如，在4小时内至少75％)。在一方面，口服药物组合物或单位剂型可以被配制为片剂或胶囊(例如，硬凝胶或软凝胶)。根据该实施方式，药物组合物或单位剂型具有具体量的基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯(例如，3mg或更多、4mg或更多、5mg或更多、10mg或更多、15mg或更多、20mg或更多、30mg或更多、40mg或更多、50mg或更多、75mg或更多、100mg或更多、125mg或更多、150mg或更多、175mg或更多、200mg或更多、225mg或更多、250mg或更多、275mg或更多、或300mg或更多)。

在一个实施方式中，具有基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的(或由其制备的)药物组合物或单位剂型，在水的大约1000mL 8％Triton X100溶液中、在特定温度下(例如，20.0、37.0或40.0℃(±0.5))在100rpm下，使用USP 2型设备，具有作为储存时间的函数基本上不改变的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的释放曲线(例如包括2、3、4、5、或6或更多时间点——每个时间点隔开至少5、10或15分钟——或者单一时间点的曲线)。在一方面，释放曲线在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16周的时期内基本上不改变。在一方面，释放曲线在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个月的时期内基本上不改变。

在一个实施方式中，具有基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的(或由其制备的)药物组合物或单位剂型，在水的大约1000mL 8％Triton X100溶液中、在特定温度下(例如，20.0、37.0或40.0℃(±0.5))在100rpm下，使用USP 2型设备，具有(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的释放曲线(例如包括2、3、4、5、或6或更多时间点——每个时间点隔开至少5、10或15分钟——或者单一时间点的曲线)，其在15、20、30、40、45、50、60、90、120、180、240或300分钟下释放至少10、20、30、40、50、60、70、75、80、85、90、95、96、97、98或99％。

在一个实施方式中，具有基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的(或由其制备的)药物组合物或单位剂型，在水的大约1000mL 8％Triton X100溶液中、在特定温度下(例如，20.0、37.0或40.0℃(±0.5))在100rpm下，使用USP 2型设备，具有(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的释放曲线(例如包括2、3、4、5、或6或更多时间点——每个时间点隔开至少5、10或15分钟——或者单一时间点的曲线)，其在15、20、30、40、45、50、60、90、120、180、240或300分钟下释放少于10、20、30、40、50、60、70、75、80、85、90、95、96、97、98或99％。

在一些实施方式中，组合物(例如，药物组合物、制剂或单位剂型)的药学上可接受的载体可以包括亲脂性添加剂。在一些实施方式中，亲脂性添加剂可以占药学上可接受的载体的至少大约10、20、30、40、50、60、70、80、90或95wt％。亲脂性添加剂的非限制性实例可以包括亲脂性表面活性剂、三酸甘油酯、生育酚、生育酚衍生物和其组合。在一个实施方式中，亲脂性添加剂可以包括脂肪酸或脂肪酸甘油酯。在另一实施方式中，亲脂性添加剂可以包括脂肪酸甘油酯，并且该脂肪酸甘油酯可以是单酸甘油酯、二酸甘油酯或其混合物。在一方面，脂肪酸是油酸、硬脂酸或其组合。在一方面，脂肪酸甘油酯是棕榈油硬脂酸甘油酯(glyceryl palmitostearate)。可以在本发明的口服药物组合物和剂型中使用的脂肪酸甘油酯的非限制性实例包括单酸甘油酯和/或二酸甘油酯，其源自来源比如玉米油、罂粟籽油、红花油、葵花油、琉璃苣籽油、薄荷油、椰子油、棕榈仁油、蓖麻油和其混合物。在一个实施方式中，药物组合物或其剂型包括按重量计50％、40％、30％、20％、15％、10％、5％或更少的三酸甘油酯。在具体的实施方式中，药物组合物或其剂型包括按重量计少于50％的蓖麻油。在另一实施方式中，组合物包括10wt％或更少的三酸甘油酯。在进一步实施方式中，组合物包括5wt％或更少的三酸甘油酯。在仍进一步实施方式中，组合物包括大约3wt％或更少的三酸甘油酯。在仍进一步实施方式中，组合物包括大约1wt％或更少的三酸甘油酯。在另一实施方式中，组合物不含或基本上不含三酸甘油酯。在另一实施方式中，组合物和剂型不含植物甾醇和植物甾醇脂肪酸酯。

在另一实施方式中，亲脂性添加剂可以包括亲脂性表面活性剂。如本文所使用的，当表面活性剂具有10或更低的HLB值时，该表面活性剂被认为是亲脂性表面活性剂。可以使用各种亲脂性表面活性剂，其包括但不限于脂肪酸的单、二酸甘油酯比如单亚油酸甘油酯(glyceryl monolinoleate)(例如35-1)，辛酸、癸酸的单、二酸甘油酯(例如MCM)，单油酸甘油酯，醇或多元醇与多种天然和/或氢化油的反应混合物，所述多种天然和/或氢化油，比如PEG-5氢化蓖麻油、PEG-7氢化蓖麻油、PEG-9氢化蓖麻油、PEG-6玉米油(例如M 2125 CS)、PEG-6扁桃仁油(例如M 1966 CS)、PEG-6杏仁油(例如M 1944 CS)、PEG-6橄榄油(例如M 1980 CS)、PEG-6花生油(例如M 1969 CS)、PEG-6氢化棕榈仁油(例如M 2130 BS)、PEG-6棕榈仁油(例如M 2130 CS)、PEG-6三油精(例如M 2735 CS)、PEG-8玉米油(例如WL 2609 BS)、PEG-20玉米甘油酯(例如M40)、PEG-20扁桃仁甘油酯(例如A40)、亲脂性聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(例如L92、L101、L121等)；丙二醇脂肪酸酯，比如单月桂酸丙二醇酯(例如Lauroglycol FCC)、蓖麻醇酸丙二醇酯(例如Propymuls)、单油酸丙二醇酯(例如Myverol P-O6)、二辛酸/二癸酸丙二醇酯(例如200)、和二辛酸丙二醇酯(例如800)、单辛酸丙二醇酯(例如90)；油酸丙二醇酯(例如Lutrol OP2000)；肉豆蔻酸丙二醇酯；单硬脂酸丙二醇酯；羟基硬脂酸丙二醇酯；蓖麻醇酸丙二醇酯；异硬脂酸丙二醇酯；单油酸丙二醇酯；二辛酸/二癸酸丙二醇酯；二辛酸丙二醇酯；辛酸-癸酸丙二醇酯；二月桂酸丙二醇酯；二硬脂酸丙二醇酯；二辛酸丙二醇酯；二癸酸丙二醇酯；丙二醇酯和甘油酯的混合物，比如由丙二醇和甘油的油酸酯组成的混合物(例如186)；甾醇和甾醇衍生物比如胆固醇、谷甾醇、植物甾醇、植物甾醇脂肪酸酯、PEG-5大豆甾醇、PEG-10大豆甾醇、PEG-20大豆甾醇等；棕榈油硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯或其组合；失水山梨醇脂肪酸酯，比如单月桂酸失水山梨醇酯(例如Arlacel 20)、单棕榈酸失水山梨醇酯(例如Span-40)、单油酸失水山梨醇酯(例如Span-80)、单硬脂酸失水山梨醇酯、和三硬脂酸失水山梨醇酯、单月桂酸失水山梨醇酯、单棕榈酸失水山梨醇酯、单油酸失水山梨醇酯、三油酸失水山梨醇酯、倍半油酸失水山梨醇酯、三硬脂酸失水山梨醇酯、单异硬脂酸失水山梨醇酯、倍半硬脂酸失水山梨醇酯等；脂肪酸比如癸酸、辛酸、油酸、亚油酸、肉豆蔻酸、甲醇、甲醇衍生物、卵磷脂、磷脂酰胆碱、胆汁盐等，和其混合物。需要重点注意的是一些亲脂性表面活性剂也可以起组合物或口服剂型的增溶剂组分的功能。

在一个实施方式中，亲脂性表面活性剂可以选自单亚油酸甘油酯(例如35-1)、辛酸、癸酸的单、二酸甘油酯(例如MCM)、单油酸甘油酯、单辛酸丙二醇酯、油酸丙二醇酯、单硬脂酸丙二醇酯、单月桂酸丙二醇酯、单油酸丙二醇酯、二辛酸/二癸酸丙二醇酯、单油酸失水山梨醇酯、PEG-5氢化蓖麻油、PEG-7氢化蓖麻油、PEG-9氢化蓖麻油、PEG-6玉米油、PEG-6扁桃仁油、PEG-6杏仁油、PEG-6橄榄油、PEG-6花生油、PEG-6氢化棕榈仁油、单月桂酸失水山梨醇酯(例如Arlacel 20)、单棕榈酸失水山梨醇酯、单油酸失水山梨醇酯、单硬脂酸失水山梨醇酯、三硬脂酸失水山梨醇酯、单月桂酸失水山梨醇酯、单棕榈酸失水山梨醇酯、单油酸失水山梨醇酯、三油酸失水山梨醇酯、倍半油酸失水山梨醇酯、三硬脂酸失水山梨醇酯、单异硬脂酸失水山梨醇酯和其组合。在一些实施方式中，亲脂性表面活性剂可以占总的药学上可接受载体的至少大约10、20、30、40、50、60、70、80、90或95wt％。应当注意，来自其中的相同或不同类别的两种或多种亲脂性表面活性剂的组合也在本发明的范围内并且可以一起被称为亲脂性表面活性剂，除非另有说明。

在本发明的一些实施方式中，口服药物组合物或剂型(例如胶囊或片剂)可以包括亲水性添加剂。在一个实施方式中，亲水性添加剂选自亲水性表面活性剂，纤维素——比如具有低分子量、低粘度类型的羟丙基纤维素(例如E5、E6、E10E15、LV100等级别)和具有较高分子量、中到高粘度的羟丙基纤维素(例如K4M、K15M、K100M等)；聚乙烯吡咯烷酮(例如Kollidon k17、K30等)；聚乙酸乙烯酯和其组合。

在一个实施方式中，亲水性添加剂可以是亲水性表面活性剂。当表面活性剂具有大于10的HLB值时，其被认为是亲水性表面活性剂。亲水性表面活性剂的非限制性实例包括非离子表面活性剂、离子表面活性剂和和两性离子表面活性剂。具体地，适合于本发明的亲水性表面活性剂包括但不限于醇-油酯交换产物；聚氧乙烯氢化植物油；聚氧乙烯植物油；烷基硫酸盐、二辛基磺基琥珀酸盐；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇脂肪酸单和二酯混合物；聚山梨醇酯；生育酚的聚乙二醇衍生物等。应当注意，来自相同或不同类别的两种或多种亲水性表面活性剂的组合在本发明的范围内，并且可以一起被称为亲水性表面活性剂，除非明确规定。在一个实施方式中，亲水性添加剂可以是亲水性表面活性剂。亲水性表面活性剂的非限制性实例可以包括PEG-8辛酸/癸酸甘油酯、月桂酰聚乙二醇(macrogol)-32甘油酯、硬脂酰聚乙二醇甘油酯、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-35蓖麻油、十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、聚乙二醇脂肪酸单和二酯混合物、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、琥珀酸聚乙二醇1000生育酚酯、植物甾醇、植物甾醇脂肪酸酯和其混合物。

在一些实施方式中，在本文描述的药物组合物中利用的表面活性剂包括甾醇和甾醇的衍生物。在各个实施方式中，这些表面活性剂是亲水性的或亲脂性的。亲水性甾醇表面活性剂的实例是羊毛甾醇PEG-24胆固醇醚(例如Solulan C-24，Amerchol)、PEG-30大豆甾醇(例如来自Nikko的Nikkol BPS-30)、PEG-25植物甾醇(例如来自Nikko的Nikkol BPSH-25)、PEG-30胆甾烷醇(例如来自Nikko的Nikkol DHC)。亲脂性甾醇表面活性剂的实例是胆固醇、谷甾醇、植物甾醇(例如来自Henkel的GENEROL系列)、PEG-5大豆甾醇(例如来自Nikko的Nikkol BPS-S)、PEG-10大豆甾醇(例如来自Nikko的Nikkol BPS-10)、PEG-20大豆甾醇(例如来自Nikko的Nikkol BPS-20)。

在一个实施方式中，口服药物组合物或剂型包括基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯和药学上可接受的载体或由其二者制备，其中基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯占组合物或剂型的大约0.5wt％到大约50wt％、5wt％到大约45wt％、15wt％到大约40wt％、25wt％到大约35wt％或26wt％到大约32wt％。在另一实施方式中，本发明的组合物或剂型包括基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯和药学上可接受的载体，其中基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯占组合物或剂型的大约0.5wt％到大约50wt％、5wt％到大约45wt％、15wt％到大约40wt％、25wt％到大约35wt％或26wt％到大约32wt％，并且其中载体占组合物或剂型的至少50wt％和其中基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯在30℃或高于30℃下，或在高于30℃的温度范围下——包括30℃至大约40℃——是不溶的。在另外的更具体的实施方式中，基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯在人体温度下不完全溶于载体中。在一方面，基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯基本上不含杂质。在一方面，药物组合物或单位剂型被配制为片剂或胶囊(例如，软凝胶或硬凝胶)。在一方面，药物组合物或单位剂型进一步包括一种或多种添加剂(例如，2、3、4、5、6、7、8、9或10种)。在一方面，药物组合物或单位剂型包括具体量的基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯(例如，3mg或更多、4mg或更多、5mg或更多、10mg或更多、15mg或更多、20mg或更多、30mg或更多、40mg或更多、50mg或更多、75mg或更多、100mg或更多、125mg或更多、150mg或更多、175mg或更多、200mg或更多、225mg或更多、250mg或更多、275mg或更多、或300mg或更多)并且通常低于600mg。在一方面，基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯基本上不含本文中或任何附图中具体公开的杂质。

在另一实施方式中，组合物或剂型包括基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯和药学上可接受的载体或由其二者制备，其中基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯占组合物或剂型的大约0.5wt％到大约50wt％、5wt％到大约45wt％、15wt％到大约40wt％、25wt％到大约35wt％或26wt％到大约32wt％，并且其中载体包括大约50wt％到大约100wt％的亲脂性表面活性剂和0wt％到大约50wt％的亲水性表面活性剂。在进一步实施方式中，基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯在30℃或高于30℃下，或在高于30℃的温度范围下——包括30℃至大约40℃——是不溶的。在另外的更具体的实施方式中，基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯在人体温度下不完全溶解在载体中。在一方面，药物组合物或单位剂型被配制为片剂或胶囊(例如，软凝胶或硬凝胶)。在一方面，药物组合物或单位剂型进一步包括一种或多种添加剂(例如，2、3、4、5、6、7、8、9或10种)。在一方面，药物组合物或单位剂型包括具体量的基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯(例如，3mg或更多、4mg或更多、5mg或更多、10mg或更多、15mg或更多、20mg或更多、30mg或更多、40mg或更多、50mg或更多、75mg或更多、100mg或更多、125mg或更多、150mg或更多、175mg或更多、200mg或更多、225mg或更多、250mg或更多、275mg或更多、或300mg或更多)并且通常低于600mg。在一方面，基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯基本上不含本文中或任何附图中具体公开的杂质。

在另一具体的实施方式中，组合物或剂型包括基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯和药学上可接受的载体或由其二者制备，其中基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯占组合物或剂型的大约0.5wt％到大约50wt％、5wt％到大约45wt％、15wt％到大约40wt％、25wt％到大约35wt％或26wt％到大约32wt％，并且载体包括大约50wt％到大约95wt％的亲脂性表面活性剂和5wt％到大约30wt％的亲水性表面活性剂。在一方面，亲脂性添加剂是C16到C18脂肪酸(饱和的或具有1、2或3个不饱和度)或其单、二或三酸甘油酯。在一方面，单、二或三酸甘油酯是棕榈油硬脂酸甘油酯。在一方面，亲水性组分是氢化油。在一方面，亲水性组分是聚氧乙烯化(polyoxylated)氢化油。在进一步更具体的实施方式中，基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯在30℃或高于30℃下，或在高于30℃的温度范围下——包括30℃至大约40℃——是不溶的。在另外的更具体的实施方式中，酯在人体温度下不完全溶解在载体中。在另一更具体的实施方式中，组合物或剂型可以任选地包括大约10wt％或或更少的乙醇。在另外的更具体的实施方式中，基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯在人体温度下不完全溶解在载体中。在一方面，药物组合物或单位剂型被配制为片剂或胶囊(例如，软凝胶或硬凝胶)。在一方面，药物组合物或单位剂型进一步包括一种或多种添加剂(例如，2、3、4、5、6、7、8、9或10种)。在一方面，药物组合物或单位剂型包括具体量的基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯(例如，3mg或更多、4mg或更多、5mg或更多、10mg或更多、15mg或更多、20mg或更多、30mg或更多、40mg或更多、50mg或更多、75mg或更多、100mg或更多、125mg或更多、150mg或更多、175mg或更多、200mg或更多、225mg或更多、250mg或更多、275mg或更多、或300mg或更多)并且通常低于600mg。在一方面，基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯基本上不含本文中或任何附图中具体公开的杂质。

在一个实施方式中，亲水性表面活性剂可以占总药物载体的至少大约20％。在另一实施方式中，亲水性表面活性剂可以占载体的至少大约5wt％。在另一实施方式中，亲水性表面活性剂可以占载体的低于5、4、3、2或1wt％。

在另一实施方式中，组合物或剂型包括基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯或由其制备，其中基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯占组合物或剂型的大约0.5wt％到大约50wt％、5wt％到大约45wt％、15wt％到大约40wt％、25wt％到大约35wt％或26wt％到大约32wt％，并且其中组合物包括大约50wt％到大约100wt％的亲脂性添加剂和0wt％到大约50wt％的亲水性添加剂。在具体的实施方式中，亲脂性添加剂可以是亲脂性表面活性剂并且亲水性添加剂可以是亲水性表面活性剂。在一方面，亲脂性添加剂是C16到C18脂肪酸(饱和的或具有1、2或3个不饱和度)，或其单、二、或三酸甘油酯。在一方面，单、二、或三酸甘油酯是棕榈油硬脂酸甘油酯。在一方面，亲水性组分是氢化油。在一方面，亲水性组分是聚氧乙烯化氢化油。在进一步实施方式中，基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯在30℃或高于30℃下，或在高于30℃的温度范围下——包括30℃至大约40℃——是不溶的。在另外的更具体的实施方式中，基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯在人体温度下不完全溶解在亲脂性添加剂或组合物中。在另外的更具体的实施方式中，基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯在人体温度下不完全溶解在载体中。在一方面，药物组合物或单位剂型被配制为片剂或胶囊(例如，软凝胶或硬凝胶)。在一方面，药物组合物或单位剂型进一步包括一种或多种添加剂(例如，2、3、4、5、6、7、8、9或10种)。在一方面，药物组合物或单位剂型包括具体量的基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯(例如，3mg或更多、4mg或更多、5mg或更多、10mg或更多、15mg或更多、20mg或更多、30mg或更多、40mg或更多、50mg或更多、75mg或更多、100mg或更多、125mg或更多、150mg或更多、175mg或更多、200mg或更多、225mg或更多、250mg或更多、275mg或更多、或300mg或更多)并且通常低于600mg。在一方面，基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯基本上不含本文中或任何附图中具体公开的杂质。

在一个实施方式中，亲水性表面活性剂可以占组合物的至少大约20％。在另一实施方式中，亲水性表面活性剂可以占组合物的至少大约5wt％。在另一实施方式中，亲水性表面活性剂可以占组合物的少于5wt％。

在一些实施方式中，口服药物组合物或剂型可以包括亲脂性表面活性剂和亲水性表面活性剂二者。在一个实施方式中，亲脂性表面活性剂和亲水性表面活性剂可以以使得亲脂性表面活性剂的量(wt％)与亲水性表面活性剂的量(wt％)的比大于2:1的量存在。在另一实施方式中，亲脂性表面活性剂和亲水性表面活性剂可以以使得亲脂性表面活性剂的量(wt％)与亲水性表面活性剂的量(wt％)的比大于2.5:1的量存在。在另一实施方式中，亲脂性表面活性剂和亲水性表面活性剂可以以使得亲脂性表面活性剂的量(wt％)与亲水性表面活性剂的量(wt％)的比大于3.5:1的量存在。在仍另一实施方式中，亲脂性表面活性剂和亲水性表面活性剂可以以使得亲脂性表面活性剂的量(wt％)与亲水性表面活性剂的量(wt％)的比为至少6.5:1的量存在。

在一个实施方式中，按重量计，药物组合物具有大约10％到大约50％的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯和大约10％到大约90％的(a)十八酸、(9Z)-十八-9-烯酸、十六酸或其组合和(b)其单、二、三丙-1,2,3-三醇酯，其单、二、三丙-1,2,3-三醇酯的组合，或(c)其组合。药物组合物可以被包入胶囊，例如软凝胶或硬凝胶。药物组合物可以包括稳定剂、任选的添加剂或二者。

通常，本文讨论的脂肪酸和其酯(例如，(单、二、三丙-1,2,3-三醇酯)的甘油酯)是“C8到C22脂肪酸”，并且如本文所提及指的是饱和脂肪酸(例如，不具有碳-碳双键)和不饱和脂肪酸(例如，具有一个或多个碳-碳双键(例如，2、3、4、或5或更多个))二者，其中分子或部分具有8到22个碳。本文也规定子范围，例如，C16-C18脂肪酸指的是16、17、18碳脂肪酸。饱和的C8到C22脂肪酸的实例包括但不限于并且可以选自辛酸、壬酸、癸酸、十一酸、十二酸、十三酸、十四酸、十五酸、十六酸、十七酸、十八酸、十九酸、二十酸、二十一酸、二十二酸、二十三酸、和二十四酸。不饱和C8至C22脂肪酸的实例可以选自9Z-十八烯酸、5Z,8Z,11Z,14Z-二十碳四烯酸、2Z-辛烯酸、2E-辛烯酸、3Z-辛烯酸、3E-辛烯酸、4Z-辛烯酸、5Z-辛烯酸、5E-辛烯酸、6Z-辛烯酸、6E-辛烯酸、2Z-壬烯酸、3-壬烯酸、8-壬烯酸、2-癸烯酸、3-癸烯酸、4E-癸烯酸、8-癸烯酸、9-癸烯酸、2-十一烯酸、9-十一烯酸、10-十一烯酸、2-十二烯酸、4-十二烯酸、6-十二烯酸、7-十二烯酸、9-十二烯酸、10-十二烯酸、11-十二烯酸、2-十三烯酸、11-十三烯酸、12-十三烯酸、2-十四烯酸、4-十四烯酸、8Z-十四烯酸、9Z-十四烯酸、2-十五烯酸、14-十五烯酸、2-十六烯酸、7-十六烯酸、9Z-十六烯酸、9E-十六烯酸、10Z-十六烯酸、2-十七烯酸、9Z-十七烯酸、2Z-十八烯酸、2Z-十八烯酸、3-十八烯酸、4-十八烯酸、5E-十八烯酸、6Z-十八烯酸、6E-十八烯酸、7Z-十八烯酸、7E-十八烯酸、8Z-十八烯酸、8E-十八烯酸、9E-十八烯酸、10Z-十八烯酸、10E-十八烯酸、11Z-十八烯酸、11E-十八烯酸、12Z-十八烯酸、12E-十八烯酸、15E-十八烯酸、16E-十八烯酸、17Z-十八烯酸、2-十九烯酸、9Z-二十烯酸、11Z-二十烯酸、11E-二十烯酸、14Z-二十烯酸、11Z-二十二烯酸、13Z-二十二烯酸、13E-二十二烯酸、22-二十三烯酸、15Z-二十四烯酸、15E-二十四烯酸、2E,4Z-癸二烯酸、2E,4E-癸二烯酸、2Z,6Z-癸二烯酸、2E,6Z-癸二烯酸、2E,6E-癸二烯酸、4E,6E-癸二烯酸、9,12-十六碳二烯酸、5Z,12Z-十八碳二烯酸、5Z,12E-十八碳二烯酸、5E,12Z-十八碳二烯酸、5E,12E-十八碳二烯酸、6,8-十八碳二烯酸、8E,10E-十八碳二烯酸、8Z,11Z-十八碳二烯酸、9Z,11Z-十八碳二烯酸、9Z,11E-十八碳二烯酸、9E,11E-十八碳二烯酸、9Z,12Z-十八碳二烯酸、9Z,12E-十八碳二烯酸、9E,12Z-十八碳二烯酸、9E,12E-十八碳二烯酸、10Z,12Z-十八碳二烯酸、10E,12Z-十八碳二烯酸、10E,12E-十八碳二烯酸、10Z,13Z-十八碳二烯酸、10Z,13Z-十九碳二烯酸、11,14-二十碳二烯酸、5,13-二十二碳二烯酸、13,16-二十二碳二烯酸、17,20-二十六碳二烯酸、4,7,10-十六碳三烯酸、5E,8E,11E-十六碳三烯酸、6,9,12-十六碳三烯酸、6,10,14-十六碳三烯酸、7Z,10Z,13Z-十六碳三烯酸、9,12,15-十六碳三烯酸、3E,9Z,12Z-十八碳三烯酸、6Z,9Z,12Z-十八碳三烯酸、6,10,14-十八碳三烯酸、8Z,10E,12Z-十八碳三烯酸、8E,10E,12Z-十八碳三烯酸、8E,10E,12E-十八碳三烯酸、9Z,11E,13Z-十八碳三烯酸、9Z,11E,13E-十八碳三烯酸、9E,11E,13E-十八碳三烯酸、9,12,14-十八碳三烯酸、9Z,12Z,15Z-十八碳三烯酸、9E,12E,15E-十八碳三烯酸、10,12,14-十八碳三烯酸、10E,12E,14E-十八碳三烯酸、10,12,15-十八碳三烯酸、5,8,11-二十碳三烯酸、8Z,11Z,14Z-二十碳三烯酸、11,14,17-二十碳三烯酸、7,10,13-二十二碳三烯酸、8,11,14-二十二碳三烯酸、4Z,7Z,10Z,13Z-十六碳四烯酸、4,7,11,14-十六碳四烯酸、4,8,12,16-十六碳四烯酸、6,9,12,15-十六碳四烯酸、3E,9Z,12Z,15Z-十八碳四烯酸、6,9,12,15-十八碳四烯酸、9E,11E,13E,15E-十八碳四烯酸、9,12,15,17-十八碳四烯酸、4,8,12,16-二十碳四烯酸、6,10,14,18-二十碳四烯酸、8,11,14,17-二十碳四烯酸、4,7,10,13-二十二碳四烯酸、7Z,10Z,13Z,16Z-二十二碳四烯酸、8,12,16,19-二十二碳四烯酸、4,8,12,15,18-二十碳五烯酸、4,7,10,13,16-二十二碳五烯酸、4,8,12,15,19-二十二碳五烯酸、7,10,13,16,19-二十二碳五烯酸、4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-二十二碳六烯酸、4,8,12,15,19,21-二十四碳六烯酸、5-(2-环戊烯基)-戊酸、7-(2-环戊烯基)-庚酸、9-(2-环戊烯基)-壬酸、3Z-癸烯酸、4Z-癸烯酸、2,3-癸二烯酸、2,5-癸二烯酸、2E,7E-癸二烯酸、2E,7Z-癸二烯酸、2Z,6E-癸二烯酸、3,4-癸二烯酸、3,5-癸二烯酸、3E,5Z-癸二烯酸、3Z,5E-癸二烯酸、4,8-癸二烯酸、4E,9-癸二烯酸、5E,9-癸二烯酸、5E,8E-癸二烯酸、6E,8E-癸二烯酸、7,9-癸二烯酸、2E,6E,8E-癸三烯酸、2E,6Z,8E-癸三烯酸、2Z-十一烯酸、3E-十一烯酸、6Z-十一烯酸、8Z-十一烯酸、9Z-十一烯酸、2E,4E-十一碳二烯酸、10Z-十二烯酸、2Z-十二烯酸、5E-十二烯酸、5Z-十二烯酸、6Z-十二烯酸、7Z-十二烯酸、9Z-十二烯酸、2E,4E-十二碳二烯酸、2E,6Z-十二碳二烯酸、2E,8E-十二碳二烯酸、2E,8Z-十二碳二烯酸、2Z,8E-十二碳二烯酸、2Z,8Z-十二碳二烯酸、5E,7E-十二碳二烯酸、7Z,9E-十二碳二烯酸、8E,10E-十二碳二烯酸、8Z,10E-十二碳二烯酸、2E,4E,8Z,10E-十二碳四烯酸、2E,6E,8E,10E-十二碳四烯酸、2E,6E,8Z,10E-十二碳四烯酸、3,5,7,9,11-十二碳五烯酸、3E,5E-十三碳二烯酸、3Z,5E-十三碳二烯酸、3E-十四烯酸、4Z-十四烯酸、5Z-十四烯酸、7Z-十四烯酸、9E-十四烯酸、10Z,12E-十四碳二烯酸、2E,4E-十四碳二烯酸、3,4-十四碳二烯酸、3Z,5E-十四碳二烯酸、3Z,5Z-十四碳二烯酸、5,8-十四碳二烯酸、5Z,8Z-十四碳二烯酸、5,7,9,11,13-十四碳五烯酸、10Z-十五烯酸、10-十六烯酸、11-十六烯酸、11Z-十六烯酸、13-十六烯酸、13Z-十六烯酸、和2Z-十六烯酸。注意到术语C8至C22意欲包括支链形式、环状形式、以及直链形式，只要脂肪酸的碳的总数目在8个碳至22个碳的范围内。在此段落中描述的C8至C22脂肪酸之中优选的是药学上可接受的那些。在此段落中描述的C8至C22脂肪酸之中甚至更优选的是一个或多个管理机构药学上可接受的或在药典(例如，欧洲、美国、日本、国际药典，或世界卫生组织药典索引中的一个)中列举的那些，所述一个或多个管理机构比如美国食品和药品管理局(例如，批准的药物产品中的非活性成分；或1.由FDA确定依据美国联邦法规标题21第182、184或186部分(21 CFR 182、184&186)该物质为“一般认为安全”(GRAS)；2.在21 CFR 171中陈述的食品添加剂请求的批准；或3.对于在该特定药物产品中的具体功能，赋形剂在批准的新药申请(NDA)和其部分中引用)、欧洲药品管理局、日本药品和医疗器械管理局。在一方面，优选的C8至C22脂肪酸选自C14至C20脂肪酸。在一方面，优选的C8至C22脂肪酸选自十八酸、(9Z)-十八-9-烯酸、十六酸、(9Z,12Z)-9,12-十八碳二烯酸、或十六-9-烯酸。在一方面，优选的C8至C22脂肪酸选自十八酸、(9Z)-十八-9-烯酸、十六酸或十六-9-烯酸。

如本文使用的，“单、二、三丙-1,2,3-三醇酯”指的是丙-1,2,3-三醇的一种或多种脂肪酸酯(例如，两种或更多种(酯的组合或酯的混合物))。注意到相同的丙三醇可以具有不同的酯部分(源自在化学上不同的脂肪酸)。在此情况下，脂肪酸是如上面所限定的，例如，C8至C22脂肪酸。在具体的限定中，形成单、二丙三醇酯的一种或多种酯部分的C8至C22脂肪酸选自十八酸、(9Z)-十八-9-烯酸、十六酸、(9Z,12Z)-9,12-十八碳二烯酸、或十六-9-烯酸。在另一个具体的限定中，单、二、三丙-1,2,3-三醇酯是1-十八酰基-2-十六酰基-甘油、1-十八酰基-3-十六酰基-甘油、1-十六酰基-2-十八酰基-甘油、1,2-双十八酰基-甘油、1,3-双十八酰基-甘油、1,2-双十六酰基-甘油、1,3-双十六酰基-甘油、1,2,3-三(十六酰基)-甘油、1,2,3-三(十八酰基)-甘油、1,2-双十八酰基-3-十六酰基-甘油、1,3-双十八酰基-2-十六酰基-甘油、1,2-双十六酰基-3-十八酰基-甘油或1,3-双十六酰基-2-十八酰基-甘油。在另一个具体的方面、至少50％、60％、70％、80％或85％的总含量的单、二、三丙-1,2,3-三醇酯是1-十八酰基-2-十六酰基-甘油、1-十八酰基-3-十六酰基-甘油、1-十六酰基-2-十八酰基-甘油、1,2-双十八酰基-甘油、1,3-双十八酰基-甘油、1,2-双十六酰基-甘油、1,3-双十六酰基-甘油、1,2,3-三(十六酰基)-甘油、1,2,3-三(十八酰基)-甘油、1,2-双十八酰基-3-十六酰基-甘油、1,3-双十八酰基-2-十六酰基-甘油、1,2-双十六酰基-3-十八酰基-甘油、1,3-双十六酰基-2-十八酰基-甘油或其组合。在另一个具体的限定中，单、二、三丙-1,2,3-三醇酯的组合是十八酸、十六酸或其组合的酯。在另一个具体的限定中，单、二、三丙-1,2,3-三醇酯的组合是十八酸、十六酸或其组合的酯，其具有30％至60％的三酸甘油酯含量、25％至55％的二酸甘油酯含量和4％至15％的单酸甘油酯含量。

在本文描述的具体的实施方式和组合物中，采用游离脂肪酸(例如，作为API的载体或溶剂)。当在本文提及这样的化合物时，应当理解这样的化合物通常不是100％一种具体的游离脂肪酸。因而，提及特定的游离脂肪酸指的是如下化合物：其按重量计是特定的游离脂肪酸的至少50％，优选地至少55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％。在一个具体的方面，脂肪酸是(9Z)-十八-9-烯酸，其是至少55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％(9Z)-十八-9-烯酸。例如，至少65％或至少85％(9Z)-十八-9-烯酸。在一个具体的方面，(9Z)-十八-9-烯酸是大约63％-100％(9Z)-十八-9-烯酸、小于7％十四酸、小于18％十六酸、小于10％(9Z)-十六-9-烯酸、小于8％十八酸、小于20％(9Z,12Z)-9,12-十八碳二烯酸、小于6％亚麻酸和小于5％具有大于18个碳的链长度的脂肪酸。在另一个具体的方面，(9Z)-十八-9-烯酸是大约70％-100％(9Z)-十八-9-烯酸、小于7％十四酸、小于18％十六酸、小于10％(9Z)-十六-9-烯酸、小于8％十八酸、小于20％(9Z,12Z)-9,12-十八碳二烯酸、小于6％亚麻酸和小于5％具有大于18个碳的链长度的脂肪酸。在一个具体的方面，(9Z)-十八-9-烯酸是大约80％-100％(9Z)-十八-9-烯酸、小于7％十四酸、小于18％十六酸、小于10％(9Z)-十六-9-烯酸、小于8％十八酸、小于20％(9Z,12Z)-9,12-十八碳二烯酸、小于6％亚麻酸和小于5％具有大于18个碳的链长度的脂肪酸。在一个具体的方面，(9Z)-十八-9-烯酸是大约70％-95％(9Z)-十八-9-烯酸、小于7％十四酸、小于18％十六酸、小于10％(9Z)-十六-9-烯酸、小于8％十八酸、小于20％(9Z,12Z)-9,12-十八碳二烯酸、小于6％亚麻酸和小于5％具有大于18个碳的链长度的脂肪酸。在一个具体的方面，(9Z)-十八-9-烯酸是大约75％-95％(9Z)-十八-9-烯酸、小于4％十四酸、小于14％十六酸、小于6％(9Z)-十六-9-烯酸、小于4％十八酸、小于16％(9Z,12Z)-9,12-十八碳二烯酸、小于4％亚麻酸和小于3％具有大于18个碳的链长度的脂肪酸。在具体的方面，(9Z)-十八-9-烯酸具有下列一种或多种：大于0.1％十四酸、大于0.1％十六酸、大于0.1％(9Z)-十六-9-烯酸、大于0.1％十八酸、大于0.1％(9Z,12Z)-9,12-十八碳二烯酸、大于0.1％亚麻酸和大于0.1％具有大于18个碳的链长度的脂肪酸。在具体的方面，(9Z)-十八-9-烯酸是大于80或85％(9Z)-十八-9-烯酸，其具有下列一种或多种：0.1-5％十四酸、0.1-16％％十六酸、0.1-8％(9Z)-十六-9-烯酸、0.1-6％十八酸、大于0.118％(9Z,12Z)-9,12-十八碳二烯酸、0.1-4％亚麻酸和0.1-4％具有大于18个碳的链长度的脂肪酸。在具体的方面，(9Z)-十八-9-烯酸具有大约4-14℃或大约6-12℃的范围内的熔点。在具体的方面，(9Z)-十八-9-烯酸来自植物来源。在具体的方面，(9Z)-十八-9-烯酸来自可食用来源。

已经发现(9Z)-十八-9-烯酸制剂可以影响包含此载体的口服药物组合物的稳定性和性能。因而，包含(9Z)-十八-9-烯酸的本文描述的制剂、组合物和剂型优选地包含在下面的表格和随后两段中描述的制剂。

表：(9Z)-十八-9-烯酸的组分的不同的百分比含量

(括号中为(9Z)-十八-9-烯酸与其它脂肪酸的比率)

在上面的表格中，编号7-15被认为具有期望的性质，而编号1-6被认为具有非期望的性质。非期望的性质包括但不限于来自包含(9Z)-十八-9-烯酸的制剂的API的非期望的溶出或释放曲线(或其稳定性)、包含(9Z)-十八-9-烯酸的制剂中的API的非期望的稳定性、包含(9Z)-十八-9-烯酸的制剂中的API的非期望的溶解度、包含(9Z)-十八-9-烯酸的制剂的非期望的制造性质、或其组合。

在一些实施方式中，还发现(9Z)-十八-9-烯酸的组分的特定比率是期望的或非期望的(例如，具有期望的或非期望的性质比如在上面的段落中描述的那些)。例如，10:1或更大的(9Z)-十八-9-烯酸：十八酸的比率是期望的；4:1或更大的(9Z)-十八-9-烯酸：十六酸的比率是期望的；大于2:1的不饱和：不饱和C14-C18脂肪酸的比率是期望的。在相关的实例中，大于4:1的(9Z)-十八-9-烯酸：辛酸的比率是期望的；小于4:1的(9Z)-十八-9-烯酸：辛酸的比率是非期望的；大于4:1的(9Z)-十八-9-烯酸：己酸的比率是期望的；大于4:1的(9Z)-十八-9-烯酸：癸酸的比率是期望的。还发现(9Z)-十八-9-烯酸与(9Z,12Z)-9,12-十八碳二烯酸、亚麻酸或二者的较高的比率是期望的，这是由于增加水平的组分导致非期望的性质比如API的化学不稳定性、组合物或单位剂型的物理不稳定性、来自制剂的API的非期望的溶出或释放曲线(或其稳定性)或其组合。例如，小于4:1、3.8:1或3.5:1的(9Z)-十八-9-烯酸：(9Z,12Z)-9,12-十八碳二烯酸的比率是非期望的。例如，小于20:1、17:1或15:1的(9Z)-十八-9-烯酸：亚麻酸的比率是非期望的。因而，上面的表格中的实施例16和17是非期望的。

在一个实施方式中，如在此段落中描述的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯是组合物的进一步的部分，所述组合物具有选自下列的一种或多种组分：C8至C22脂肪酸；C8至C22脂肪酸的单、二或三丙-1,2,3-三醇酯；C8至C22脂肪酸的单、二或三丙-1,2,3-三醇酯的组合(例如，混合物)；2-异丙基-5-甲基环己酮；(2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己酮；乙酸[(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基]酯；乙酸[(2-异丙基-5-甲基环己基]酯；(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己醇；(2-异丙基-5-甲基环己醇；聚氧乙烯油；聚氧乙烯氢化植物油；聚氧乙烯氢化植物油；聚氧乙烯氢化蓖麻油；H-(O-CH₂-CH₂)_n-OH，其中n是3至900的整数；H-(O-CH₂-CH₂)_n-OH的支化、星形或梳形(comb)类似物，其中n是3至900的整数。在此实施方式的更具体的方面，在此段落中描述的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯是组合物的进一步的部分，所述组合物具有选自下列的一种或多种组分：

(A)十八酸、(9Z)-十八-9-烯酸、(9Z,12Z)-9,12-十八碳二烯酸、或十六酸；

(B)(A)的单、二或三丙-1,2,3-三醇酯；

(C)(A)的单、二或三丙-1,2,3-三醇酯的组合；

(D)(A)-(C)中的一种或多种的组合；

(E)(2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己酮、乙酸[(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基]酯；(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己醇或其组合；

(F)2-异丙基-5-甲基环己醇、2-异丙基-5-甲基环己酮、乙酸[(2-异丙基-5-甲基环己基]酯或其组合；

(G)聚氧乙烯油；

(H)聚氧乙烯氢化植物油；

(I)聚氧乙烯氢化植物油；

(J)聚氧乙烯氢化蓖麻油；

(K)H-(O-CH₂-CH₂)_n-OH，其中n是5至600的整数；

(L)H-(O-CH₂-CH₂)_n-OH的支化、星形或梳形类似物(在此特定情况下，类似物指的是具有相同分子量或平均分子量的分子)，其中n是5至600的整数；和

(M)聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚氧化乙烯、聚(丙烯酸)、聚甲基丙烯酸酯、聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯)-聚(氧化乙烯)、聚乙烯醇、聚苯乙烯磺酸、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物、聚醚多元醇、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、或其组合。药物组合物具有大于23％、24％、25％、26％、27％、28％或29％w/w药物负载(并小于50％、40％、35％、33％或32％)下的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。通过施用如本文描述的1、2、3、4、5或6个单位剂型可以实现例如，每日剂量足以在性腺机能减退的男性中提供实质性治疗效果，例如，大于300ng/dL的血清(8R,9S,10R,13S,14S,17S)-17-羟基-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮水平(例如，Cavg1-24)。本文描述的单位剂型可以具有125mg或更多、150mg或更多、200mg或更多、225mg或更多、250mg或更多、275mg或更多、300mg或更多、325mg或更多、350mg或更多、375mg或更多、400mg或更多、425mg或更多、450mg或更多、475mg或更多、500mg或更多、525mg或更多、550mg或更多、575mg或更多、或600mg。制剂还是释放曲线稳定的并且具有合适的释放曲线(例如，两小时内至少50％)。制剂还可以包括任选的添加剂，如下面在下列段落中描述的。在一方面，组合物被配制为胶囊例如，软凝胶或硬凝胶。

在一些实施方式中，本文描述的组合物包括(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯(在大于23％、24％、25％、26％、27％、28％或29％w/w药物负载(并小于50％、40％、35％、33％或32％)下)和选自下列的一种或多种组分：C8至C22脂肪酸；C8至C22脂肪酸的单、二、三丙-1,2,3-三醇酯；C8至C22脂肪酸的单、二、三丙-1,2,3-三醇酯的组合(例如，混合物)；2-异丙基-5-甲基环己酮；(2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己酮；乙酸[(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基]酯；乙酸[(2-异丙基-5-甲基环己基]酯；(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己醇；(2-异丙基-5-甲基环己醇；聚氧乙烯油；聚氧乙烯氢化植物油；聚氧乙烯氢化植物油；聚氧乙烯氢化蓖麻油；H-(O-CH₂-CH₂)_n-OH，其中n是3至900的整数；H-(O-CH₂-CH₂)_n-OH的支化、星形或梳形类似物，其中n是3至900的整数，当在37℃(±0.5)下的具有水中的1000mL的8％辛苯昔醇-9(Triton-X100)的USP 2型桨设备(paddle apparatus)中测试时，组合物(a)在12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.5或0.25小时处释放80％或更多的活性药物成分；(b)在12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.5或0.25小时处释放小于100％；(c)在12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.5或0.25小时处释放大约100％或(d)(a)-(c)中的一、二或三种的组合。在一方面，此实施方式的组合物(a)在0.25、0.5、1、2、3或4小时处释放至少80％或更多；(b)在6、5、4、3、2、1、0.5或0.25小时处释放小于100％；(c)在8、7、6、5、4、3、2、1、0.5或0.25小时处释放大约100％或(d)(a)-(c)中的一、二或三种的组合。在一方面，此实施方式的组合物(a)在0.25、0.5、1或2小时处释放至少80％或更多；(b)在3、2、1、0.5或0.25小时处释放小于100％；(c)在4、3、2、1、0.5或0.25小时处释放大约100％或(d)(a)-(c)中的一、二或三种的组合。在一方面，此实施方式的组合物(a)在2小时处释放至少75％或更多和(b)在0.25小时处释放小于95％或90％。在此实施方式的某些方面，组合物包括大约23％至大约35％的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯活性药物成分和20％至77％的选自下列的一种或多种组分：C8至C22脂肪酸；C8至C22脂肪酸的单、二、三丙-1,2,3-三醇酯；C8至C22脂肪酸的单、二、三丙-1,2,3-三醇酯的组合(例如，混合物)；2-异丙基-5-甲基环己酮；(2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己酮；乙酸[(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基]酯；乙酸[(2-异丙基-5-甲基环己基]酯；(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己醇；(2-异丙基-5-甲基环己醇；聚氧乙烯油；聚氧乙烯氢化植物油；聚氧乙烯氢化植物油；聚氧乙烯氢化蓖麻油；H-(O-CH₂-CH₂)_n-OH，其中n是3至900的整数；H-(O-CH₂-CH₂)_n-OH的支化、星形或梳形类似物，其中n是3至900的整数。在此段落的具体的方面，组合物包括23％-35％的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯活性药物成分和20％-77％的选自下列的一种或多种组分：C8至C22脂肪酸；C8至C22脂肪酸的单、二、三丙-1,2,3-三醇酯；C8至C22脂肪酸的单、二、三丙-1,2,3-三醇酯的组合(例如，混合物)；H-(O-CH₂-CH₂)_n-OH，其中n是3至900的整数；H-(O-CH₂-CH₂)_n-OH的支化、星形或梳形类似物，其中n是3至900的整数；聚氧乙烯油；聚氧乙烯氢化植物油；聚氧乙烯氢化植物油；和聚氧乙烯氢化蓖麻油。在另一个具体的方面，组合物包括23％-35％的活性药物成分和20％-77％的选自下列的一种或多种组分：C8至C22脂肪酸；C8至C22脂肪酸的单、二、三丙-1,2,3-三醇酯；C8至C22脂肪酸的单、二、三丙-1,2,3-三醇酯的组合(例如，混合物)。在另一个具体的方面，组合物包括23％-35％的亲脂性四环活性药物成分和20％-77％的选自下列的一种或多种组分：C14至C20脂肪酸；C14至C20脂肪酸的单、二、三丙-1,2,3-三醇酯；C14至C20脂肪酸的单、二、三丙-1,2,3-三醇酯的组合(例如，混合物)。在另一个具体的方面，组合物包括23％-35％的活性药物成分和20％-77％的选自下列的一种或多种组分：C14至C20脂肪酸；C14至C20脂肪酸的单、二、三丙-1,2,3-三醇酯；C4至C20脂肪酸的单、二、三丙-1,2,3-三醇酯的组合(例如，混合物)。在另一个具体的方面，组合物包括25％-35％的活性药物成分和25％-75％的选自下列的一种或多种组分：C14至C20脂肪酸；C14至C20脂肪酸的单、二、三丙-1,2,3-三醇酯；C14至C20脂肪酸的单、二、三丙-1,2,3-三醇酯的组合(例如，混合物)。在另一个具体的方面，组合物包括25％-35％的活性药物成分和30％-75％的选自下列的一种或多种组分：C14至C20脂肪酸；C14至C20脂肪酸的单、二、三丙-1,2,3-三醇酯；C14至C20脂肪酸的单、二、三丙-1,2,3-三醇酯的组合(例如，混合物)。在另一个具体的方面，组合物包括25％-35％的活性药物成分和40％-75％的选自下列的一种或多种组分：C14至C20脂肪酸；C14至C20脂肪酸的单、二、三丙-1,2,3-三醇酯；C14至C20脂肪酸的单、二、三丙-1,2,3-三醇酯的组合(例如，混合物)。在另一个具体的方面，组合物包括23％-35％的活性药物成分和20％-77％的选自下列的一种或多种组分：C16至C18脂肪酸；C16至C18脂肪酸的单、二、三丙-1,2,3-三醇酯；C16至C18脂肪酸的单、二、三丙-1,2,3-三醇酯的组合(例如，混合物)。在另一个具体的方面，组合物包括23％-35％的活性药物成分和25％-77％的选自下列的一种或多种组分：C16至C18脂肪酸；C16至C18脂肪酸的单、二、三丙-1,2,3-三醇酯；C16至C18脂肪酸的单、二、三丙-1,2,3-三醇酯的组合(例如，混合物)。在另一个具体的方面，组合物包括25％-35％的活性药物成分和25％-75％的选自下列的一种或多种组分：C16至C18脂肪酸；C16至C18脂肪酸的单、二、三丙-1,2,3-三醇酯；C16至C18脂肪酸的单、二、三丙-1,2,3-三醇酯的组合(例如，混合物)。在另一个具体的方面，组合物包括25％-35％的活性药物成分和30％-75％的选自下列的一种或多种组分：C16至C18脂肪酸；C16至C18脂肪酸的单、二、三丙-1,2,3-三醇酯；C16至C18脂肪酸的单、二、三丙-1,2,3-三醇酯的组合(例如，混合物)。在另一个具体的方面，组合物包括25％-35％的活性药物成分和40％-75％的选自下列的一种或多种组分：C16至C18脂肪酸；C16至C18脂肪酸的单、二、三丙-1,2,3-三醇酯；C16至C18脂肪酸的单、二、三丙-1,2,3-三醇酯的组合(例如，混合物)。在另一个具体的方面，组合物包括25％-35％的活性药物成分和40％-75％选自下列的一种或多种组分：(A)十八酸、(9Z)-十八-9-烯酸、十六酸或其组合；(B)(A)的单、二、三丙-1,2,3-三醇酯；(C)(A)的单、二、三丙-1,2,3-三醇酯的组合；和(D)(A)-(C)中的一种或多种的组合。根据此实施方式，在一些方面，组合物可以进一步包括聚氧乙烯油；聚氧乙烯氢化植物油；聚氧乙烯氢化油；聚氧乙烯氢化蓖麻油；或其组合，并且以0％至25％、1％至25％、0％至15％、1％至15％、0％至10％、1％至10％、0％至8％、1％至8％、小于5％、小于4％、小于3％、或小于2％的量(w/w)存在。组合物可以配制为本文描述的单位剂型并且可以具有150mg或更多、200mg或更多、225mg或更多、250mg或更多、275mg或更多、300mg或更多、325mg或更多、350mg或更多、375mg或更多、400mg或更多、425mg或更多、450mg或更多、475mg或更多、500mg或更多、525mg或更多、550mg或更多、575mg或更多、或600mg的API。制剂还是释放曲线稳定的。制剂还包括如上面描述的任选的添加剂。在一方面，组合物被配制为胶囊，例如，软凝胶或硬凝胶。

在一个实施方式中，组合物包括(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯(在大于23％、24％、25％、26％、27％、28％或29％w/w药物负载(并小于50％、40％、35％、33％或32％)下)和丙-1,2,3-三醇的单-、二-或三-脂肪酸酯中的一种或组合。在具体的方面，丙-1,2,3-三醇的单-、二-或三-脂肪酸酯中的一种或组合是十八酸或十六酸中的一种或多种的酯。在一方面，丙-1,2,3-三醇的单-、二-或三-脂肪酸酯中的一种或组合是添加剂，其允许在制剂中负载API超过其溶解度限制而基本上不损害释放曲线、释放曲线稳定性、生物利用度或其组合。在一方面，总单酯含量是大约0％至大约50％。在一方面，总单酯含量是大约2％至大约50％。在一方面，总单酯含量是大约3％至大约40％。在一方面，总单酯含量是大约4％至大约35％。在一方面，总二酯含量是大约0％至大约90％。在一方面，总二酯含量是大约10％至大约90％。在一方面，总二酯含量是大约20％至大约80％。在一方面，总二酯含量是大约25％至大约75％。在一方面，总三酯含量是大约0％至大约90％。在一方面，总三酯含量是大约5％至大约80％。在一方面，总三酯含量是大约15％至大约70％。在一方面，总三酯含量是大约15％至大约60％。在一方面，总三酯含量是大约15％至大约50％。在一方面，酯含量是大约10％至大约90％十八酸。在一方面，酯含量是大约20％至大约80％十八酸。在一方面，酯含量是大约25％至大约75％十八酸。在一方面，酯含量是大约30％至大约70％十八酸。在一方面，酯含量是大约10％至大约90％十六酸。在一方面，酯含量是大约20％至大约80％十六酸。在一方面，酯含量是大约25％至大约75％十六酸。在一方面，酯含量是大约30％至大约70％十六酸。在一方面，酯含量是大约30％至大约70％十六酸；大约30％至大约70％十八酸；单酯含量是大约4％至大约35％；二酯含量是大约25％至大约75％；和三酯含量是大约15％至大约50％。在一方面，丙-1,2,3-三醇的单-、二-或三-脂肪酸酯的组合的熔点在大约30℃至100℃的范围内。在另一方面，丙-1,2,3-三醇的单-、二-或三-脂肪酸酯的组合的熔点在大约35℃至90℃的范围内。在另一方面，丙-1,2,3-三醇的单-、二-或三-脂肪酸酯的组合的熔点在大约40℃至80℃的范围内。在另一方面，丙-1,2,3-三醇的单-、二-或三-脂肪酸酯的组合的熔点在大约40℃至70℃的范围内。在另一方面，丙-1,2,3-三醇的单-、二-或三-脂肪酸酯的组合的熔点在大约45℃至65℃的范围内。因而，根据此实施方式的一方面，提供了具有如下的组合物：大约0.1％至大约25％w/w的丙-1,2,3-三醇的单-、二-或三-脂肪酸酯的组合；大约10％至大约40％w/w活性药物成分；大约20％至大约75％脂肪酸；和任选地，一种或多种药学上可接受的赋形剂。根据此实施方式的另一方面，提供了具有如下的组合物：大约1％至大约20％w/w的丙-1,2,3-三醇的单-、二-或三-脂肪酸酯的组合；大约20％至大约40％w/w活性药物成分；大约20％至大约75％脂肪酸；和任选地，一种或多种药学上可接受的赋形剂。根据此实施方式的又另一方面，提供了具有如下的组合物：大约1％至大约20％w/w的丙-1,2,3-三醇的单-、二-或三-脂肪酸酯的组合；大约25％至大约40％w/w活性药物成分；大约20％至大约75％脂肪酸；和任选地，一种或多种药学上可接受的赋形剂。根据此实施方式的还另一方面，提供了具有如下的组合物：大约1％至大约20％w/w的丙-1,2,3-三醇的单-、二-或三-脂肪酸酯的组合；大约25％至大约35％w/w药物成分；大约30％至大约75％脂肪酸；和任选地，一种或多种药学上可接受的赋形剂。在可选的方面，脂肪酸是十八酸、(9Z)-十八-9-烯酸、(9Z,12Z)-9,12-十八碳二烯酸或十六酸。在另一个可选的方面，脂肪酸是C16-C18脂肪酸。根据此实施方式，在一些方面，组合物可以进一步包括聚氧乙烯油；聚氧乙烯氢化植物油；聚氧乙烯氢化油；聚氧乙烯氢化蓖麻油；或其组合，并且以0％至25％、0％至15％、0％至10％或1％至大约8％的量(w/w)存在。组合物可以配制为本文描述的单位剂型并且可以具有150mg或更多、200mg或更多、225mg或更多、250mg或更多、275mg或更多、300mg或更多、325mg或更多、350mg或更多、375mg或更多、400mg或更多、425mg或更多、450mg或更多、475mg或更多、500mg或更多、525mg或更多、550mg或更多、575mg或更多、或600mg的API。制剂还是释放曲线稳定的。制剂还可以包括如上面描述的任选的添加剂。在一方面，组合物被配制为胶囊，例如，软凝胶或硬凝胶。

在一些实施方式中，本文描述的组合物具有式H-(O-CH₂-CH₂)_n-OH——其中n是5至2000的整数——的化合物并且包括(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯(在大于23％、24％、25％、26％、27％、28％或29％w/w药物负载(并小于50％、40％、35％、33％或32％)下)。式H-(O-CH₂-CH₂)_n-OH的化合物可以充当稳定剂，其阻止或抑制API的结晶，允许增加API的负载而基本上不损害释放曲线、释放曲线稳定性、生物利用度或其组合。在此实施方式的一些方面，n是9至1000的整数。在此实施方式的一些方面，n是9至1000的整数。在此实施方式的一些方面，n是9至500的整数。在此实施方式的一些方面，n是9至500的整数。在一些方面，式H-(O-CH₂-CH₂)_n-OH的化合物表征为具有大约100至大约50,000克/mol的平均分子量。在一些方面，式H-(O-CH₂-CH₂)_n-OH的化合物表征为具有大约200至大约30,000克/mol的平均分子量。在一些方面，在一些方面，大约30℃至大约100℃的熔点表征为具有大约300至大约20,000克/mol的平均分子量。在一些方面，式H-(O-CH₂-CH₂)_n-OH的化合物表征为具有大约400至大约20,000克/mol的平均分子量。在一些方面，式H-(O-CH₂-CH₂)_n-OH的化合物表征为具有大约600至大约15,000克/mol的平均分子量。在一些方面，式H-(O-CH₂-CH₂)_n-OH的化合物具有大约4℃至大约150℃的熔点。在一些方面，大约10℃至大约100℃的熔点。在一些方面，式H-(O-CH₂-CH₂)_n-OH的化合物具有大约20℃至大约100℃的熔点。在一些方面，式H-(O-CH₂-CH₂)_n-OH的化合物具有大约25℃至大约100℃的熔点。在一些方面，式H-(O-CH₂-CH₂)_n-OH的化合物具有大约20℃至大约70℃的熔点。在一些方面，式H-(O-CH₂-CH₂)_n-OH的化合物具有大约25℃至大约60℃的熔点。在一些方面，H-(O-CH₂-CH₂)_n-OH的化合物具有大约30℃至大约60℃的熔点。因而，根据此实施方式的一方面，提供了组合物，其具有0.1％至大约30％的式H-(O-CH₂-CH₂)_n-OH的化合物，其中n是5至2000的整数；大约20％至大约40％w/w活性药物成分；大约20％至大约75％脂肪酸(例如，C16-C18)；大约0％至大约20％w/w的丙-1,2,3-三醇的单-、二-或三-脂肪酸酯或其组合；和任选地，一种或多种药学上可接受的赋形剂。在具体的方面，脂肪酸是C16至C18脂肪酸。在具体的方面，脂肪酸是十八酸、(9Z)-十八-9-烯酸或十六酸。在具体的方面，丙-1,2,3-三醇的单-、二-或三-脂肪酸酯或其组合是十八酸、(9Z)-十八-9-烯酸或十六酸的酯。在具体的方面，式H-(O-CH₂-CH₂)_n-OH的化合物具有大约800至12000克/mol的分子量。在此实施方式的一方面，活性药物成分以大约10％至大约40％w/w的量存在于组合物中。在此实施方式的另一方面，活性药物成分以大约20％至40％w/w的量存在于组合物中。在此实施方式的还另一方面，活性药物成分以大约25％至35％w/w的量存在于组合物中。根据此实施方式，在一些方面，组合物可以进一步包括聚氧乙烯油；聚氧乙烯氢化植物油；聚氧乙烯氢化油；聚氧乙烯氢化蓖麻油；或其组合，并且以0％至25％、0％至15％、0％至10％或1％至大约8％的量(w/w)存在。组合物可以配制为本文描述的单位剂型并且可以具有150mg或更多、200mg或更多、225mg或更多、250mg或更多、275mg或更多、300mg或更多、325mg或更多、350mg或更多、375mg或更多、400mg或更多、425mg或更多、450mg或更多、475mg或更多、500mg或更多、525mg或更多、550mg或更多、575mg或更多、或600mg的API。制剂还是释放曲线稳定的。制剂还可以包括如上面描述的任选的添加剂。在一方面，组合物被配制为胶囊，例如，软凝胶或硬凝胶。

在一些实施方式中，本文描述的组合物包括(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯(在大于23％、24％、25％、26％、27％、28％或29％w/w药物负载(并小于50％、40％、35％、33％或32％)下)和如下的一种或多种：2-异丙基-5-甲基环己酮；(2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己酮；乙酸[(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基]酯；乙酸[(2-异丙基-5-甲基环己基]酯；(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己醇；(2-异丙基-5-甲基环己醇；或其组合。因此，在具体的方面，组合物包括大约5％至大约40％(w/w)的范围内的量的2-异丙基-5-甲基环己酮；(2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己酮；乙酸[(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基]酯；乙酸[(2-异丙基-5-甲基环己基]酯；(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己醇；(2-异丙基-5-甲基环己醇；或其组合。在另一个具体的方面，药物组合物(例如，单位剂型、制剂、或药物组合物)包括大约5％至大约40％(w/w)的如下组合物：其具有2-异丙基-5-甲基环己酮；(2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己酮；乙酸[(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基]酯；乙酸[(2-异丙基-5-甲基环己基]酯；(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己醇；(2-异丙基-5-甲基环己醇；或其组合，其中2-异丙基-5-甲基环己酮；(2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己酮；乙酸[(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基]酯；乙酸[(2-异丙基-5-甲基环己基]酯；(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己醇；(2-异丙基-5-甲基环己醇；或其组合是至少10％、20％或25％(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己醇和至少5％、8％或12％(2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己酮。组合物可以配制为本文描述的单位剂型并且可以具有150mg或更多、200mg或更多、225mg或更多、250mg或更多、275mg或更多、300mg或更多、325mg或更多、350mg或更多、375mg或更多、400mg或更多、425mg或更多、450mg或更多、475mg或更多、500mg或更多、525mg或更多、550mg或更多、575mg或更多、或600mg的API。制剂还是释放曲线稳定的。制剂还可以包括如上面描述的任选的添加剂。在一方面，组合物被配制为胶囊，例如，软凝胶或硬凝胶。

在一个实施方式中，按重量计，组合物具有大约20％至大约50％、23％至35％、或26％至32％的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯和大约10％至大约90％的(a)一种或多种药学上可接受的赋形剂。根据此实施方式，药学上可接受的赋形剂，和(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的量被选择，以便它们允许一、二或三个单位剂型的每日一次或两次给药以在性腺机能减退的男性中提供大约300ng/dL或更大、350ng/dL或更大、或450ng/dL或更大的Cavg1-24血清睾酮值。在此实施方式的一些方面，组合物被配制，以便Cavg1-24值是至少500ng/dL、550ng/dL、600ng/dL或650ng/dL。在此实施方式的一些方面，组合物被配制，以便其使超生理(supraphysiological)血清睾酮水平最小化。在具体的方面，使超生理血清睾酮水平最小化指的是在1％或更少的患者群体中大于2500ng/dL，在小于5％的患者群体中大于1800ng/dL并小于2500ng/dL，或在大于85％的患者群体中小于1500ng/dL。如本文使用的，群体可以指的是10-20、20-50或50-100名个体。在此实施方式具体的方面，组合物被配制为单位剂型并且具有大于大约150mg的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。在另一个具体的方面，组合物被配制为单位剂型并且具有大于大约160mg、170mg、160mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg或300mg的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。在另一个具体的方面，组合物被配制为单位剂型并且具有小于大约600mg、500mg、475mg、450mg、440mg、430mg、420mg、410mg、400mg、390mg、380mg、370mg、360mg、350mg、340mg或330mg的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。在另一个具体的方面，组合物被配制为单位剂型并且具有大于大约150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、360mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、490mg或500mg的药学上可接受的赋形剂(一种或多种)。在另一个具体的方面，组合物被配制为单位剂型并且具有小于大约1000mg、950mg、900mg、850mg、800mg、750mg、700mg、650mg、600mg或550mg的药学上可接受的赋形剂。在此实施方式的一方面，组合物在5℃下不是液体；在15℃下不是凝胶、糊剂或半固体；在25、30、35或40℃下不是液体；或其组合。在此实施方式的一方面，药学上可接受的赋形剂中的一种或多种是(a)十八酸、(9Z)-十八-9-烯酸或十六酸或(b)其单、二、三丙-1,2,3-三醇酯，其单、二、三丙-1,2,3-三醇酯的组合或(c)其任意组合。在一些方面，药学上可接受的赋形剂还可以选自或包括2-异丙基-5-甲基环己酮；(2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己酮；乙酸[(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基]酯；乙酸[(2-异丙基-5-甲基环己基]酯；(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己醇；2-异丙基-5-甲基环己醇；或其组合。在另一方面，药学上可接受的赋形剂还可以选自聚氧乙烯油；聚氧乙烯氢化植物油；聚氧乙烯氢化蓖麻油；式H-(O-CH₂-CH₂)_n-OH的化合物，其中n是5至600的整数；或其组合。制剂还是释放曲线稳定的。制剂还可以包括如上面描述的任选的添加剂。在一方面，组合物被配制为胶囊，例如，软凝胶或硬凝胶。

本文描述的组合物或剂型可以任选地包括下面的七个段落中的任何下列添加剂(其一些——如本领域技术人员公知的——将充当允许生产具有本文描述的有益性质的组合物的稳定剂或添加剂)，只要组合物或剂型的性质与本文描述的那些一致。

示例性软凝胶胶囊制剂

在此部分中提供的是示例性软凝胶胶囊或软凝胶胶囊填充制剂，其具有大约20％至大约50％w/w、23％至35％w/w、或26％至32％w/w的活性药物成分——其是(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯，和药学上可接受的载体——其是活性药物成分的载体。更具体地，载体是活性药物成分的溶剂。通常，这些制剂在室温下是非固体。期望地，载体允许高浓度的活性药物成分，而基本上不损害生物利用度。在一些具体的方面，载体还包括一种或多种药学上可接受的添加剂。在一方面，载体在40℃或更高下是液体。在另一方面，载体在38℃或更高下是液体。在又另一方面，载体在36℃或更高下是液体。在又另一方面，载体在34℃或更高下是液体。在又另一方面，载体在32℃或更高下是液体。在又另一方面，载体在30℃或更高下是液体。在又另一方面，载体在27℃或更高下是液体。在又另一方面，载体在24℃或更高下是液体。在又另一方面，载体在20℃或更高下是液体。在又另一方面，载体在16℃或更高下是液体。在又另一方面，载体在12℃或更高下是液体。在此实施方式的一方面，活性药物成分在30-40℃的温度下在载体中具有大于5mg/mL的溶解度。在此实施方式的一方面，活性药物成分在30-40℃的温度下在载体中具有大于25mg/mL的溶解度。在此实施方式的一方面，活性药物成分在30-40℃的温度下在载体中具有大于50mg/mL的溶解度。在此实施方式的一方面，活性药物成分在30-40℃的温度下在载体中具有大于75mg/mL的溶解度。在此实施方式的一方面，睾酮十一酸酯在30-40℃的温度下在载体中具有大于100mg/mL的溶解度。在此实施方式的一方面，活性药物成分在30-40℃的温度下在载体中具有大于130mg/mL的溶解度。在此实施方式的一方面，活性药物成分在30-40℃的温度下在载体中具有大于160mg/mL的溶解度。在此实施方式的一方面，活性药物成分在30-40℃的温度下在载体中具有大于190mg/mL的溶解度。在此实施方式的一方面，活性药物成分在30-40℃的温度下在载体中具有大于220mg/mL的溶解度。在此实施方式的一方面，活性药物成分在30-40℃的温度下在载体中具有大于230mg/mL的溶解度。在此实施方式的一方面，活性药物成分在30-40℃的温度下在载体中具有大于240mg/mL的溶解度。在此实施方式的一方面，活性药物成分在30-40℃的温度下在载体中具有大于250mg/mL的溶解度。在此实施方式的一方面，活性药物成分在30-40℃的温度下在载体中具有大于260mg/mL的溶解度。在此实施方式的一方面，活性药物成分在30-40℃的温度下在载体中具有大于270mg/mL的溶解度。在此实施方式的一方面，活性药物成分在30-40℃的温度下在载体中具有大于280mg/mL的溶解度。在此实施方式的一方面，活性药物成分在30-40℃的温度下在载体中具有大于290mg/mL的溶解度。在此实施方式的一方面，活性药物成分在30-40℃的温度下在载体中具有大于300mg/mL的溶解度。通常，活性药物成分的溶解度将小于600、550、500、450、400、350或300mg/mL。在此实施方式的一方面，载体具有50％或更少的三酸甘油酯。在此实施方式的一方面，载体具有40％或更少的三酸甘油酯。在此实施方式的一方面，载体具有30％或更少的三酸甘油酯。在此实施方式的一方面，载体具有20％或更少的三酸甘油酯。在此实施方式的一方面，载体具有10％或更少的三酸甘油酯。在此实施方式的一方面，载体具有5％或更少的三酸甘油酯。在此实施方式的一方面，载体具有3％或更少的三酸甘油酯。在此实施方式的一方面，载体具有1％或更少的三酸甘油酯。在此实施方式的一方面，载体基本上不含添加的三酸甘油酯。在此情况下，基本上不含添加的三酸甘油酯允许一定水平的三酸甘油酯作为在组合物中使用的微量或痕量的另一种载体存在。例如，一些单酸甘油酯载体还可以具有也作为组分的一定量的三酸甘油酯。这样的单酸甘油酯载体——如果在本文描述的组合物中使用——将基本上不含添加的三酸甘油酯。相反地，如果使用此相同的单酸甘油酯并且将三酸甘油酯添加至载体，例如，蓖麻油，则此载体不被认为基本上不含添加的三酸甘油酯。在此实施方式的一方面，药学上可接受的载体或赋形剂中的一种或多种是(a)十八酸、(9Z)-十八-9-烯酸、十六酸或(9Z,12Z)-9,12-十八碳二烯酸；(b)其单、二、三丙-1,2,3-三醇酯，其单、二、三丙-1,2,3-三醇酯的组合或(c)其任意组合。在一方面，药学上可接受的赋形剂或载体可以包括聚乙二醇，硬脂酸、棕榈酸的单酸甘油酯或二酸甘油酯、或其组合，聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，邻苯二甲酸乙酸纤维素，聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯，聚氧化乙烯，聚(丙烯酸)，聚甲基丙烯酸酯，聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯)-聚(氧化乙烯)，聚乙烯醇，聚苯乙烯磺酸，聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物，聚醚多元醇，羧甲基纤维素，甲基纤维素，羟乙基纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，或乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。

在一个实施方式中，药物组合物或剂型可以具有添加剂。根据此实施方式，添加剂可以是任何药学上可接受的添加剂。在具体的方面，药学上可接受的添加剂具有以如下形式提供(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的功能：当口服施用时给对象提供充分的生物利用度。在一方面，添加剂允许在高于API在载体中的溶解度的水平下在载体中负载API，而基本上不损害制剂的性质。例如，在一方面，添加剂阻止或减少或抑制(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的结晶的量。在一方面，添加剂增加了组合物的粘度。在另一方面，添加剂提供了溶出稳定性。在又另一方面，添加剂阻止或减少(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的降解。在一方面，组合物具有大约20％至大约50％w/w、23％至35％w/w、或26％至32％w/w的API。在具体的方面，添加剂是聚乙二醇。在具体的方面，聚乙二醇具有小于1000的平均分子量。在另一个具体的方面，聚乙二醇具有小于800的平均分子量。在又另一个具体的方面，聚乙二醇具有小于500的平均分子量。在一方面，聚乙二醇具有小于55℃的熔点。在一方面，聚乙二醇具有小于45℃的熔点。在一方面，聚乙二醇具有小于35℃的熔点。在一方面，聚乙二醇具有小于25℃的熔点。在一方面，聚乙二醇具有小于15℃的熔点。在一方面，聚乙二醇具有小于10℃的熔点。在另一方面，添加剂是硬脂酸、棕榈酸的单酸甘油酯或二酸甘油酯、或其组合。在一方面，添加剂是聚乙烯吡咯烷酮。在一方面，添加剂是羟丙基甲基纤维素。在一方面，添加剂是羟丙基纤维素。在一方面，添加剂是邻苯二甲酸乙酸纤维素。在一方面，添加剂是聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯。在一方面，添加剂是聚氧化乙烯。在一方面，添加剂是聚(丙烯酸)。在一方面，添加剂是聚甲基丙烯酸酯。在一方面，添加剂是聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯)-聚(氧化乙烯)。在一方面，添加剂是聚乙烯醇。在一方面，添加剂是聚苯乙烯磺酸。在一方面，添加剂是聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物。在一方面，添加剂是聚醚多元醇。在一方面，添加剂是羧甲基纤维素。在一方面，添加剂是甲基纤维素。在一方面，添加剂是羟乙基纤维素。在一方面，添加剂是邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。在一方面，添加剂是乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。

示例性硬凝胶胶囊制剂

在此部分中提供的是示例性硬凝胶胶囊填充制剂，其具有大约20％至大约50％w/w、23％至35％w/w、或26％至32％w/w的活性药物成分——其是(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯，和药学上可接受的载体——其是活性药物成分的载体。通常，这些制剂在室温下是非液体。更具体地，载体是活性药物成分的溶剂。期望地，载体允许高浓度的活性药物成分，而基本上不损害生物利用度。在一些具体的方面，载体还包括一种或多种药学上可接受的添加剂(例如，稳定剂)。在一方面，载体在40℃或更高下是液体。在另一方面，载体在38℃或更高下是液体。在又另一方面，载体在36℃或更高下是液体。在又另一方面，载体在34℃或更高下是液体。在又另一方面，载体在32℃或更高下是液体。在又另一方面，载体在30℃或更高下是液体。在又另一方面，载体在27℃或更高下是液体。在又另一方面，载体在24℃或更高下是液体。在又另一方面，载体在20℃或更高下是液体。在又另一方面，载体在16℃或更高下是液体。在又另一方面，载体在12℃或更高下是液体。在此实施方式的一方面，活性药物成分在30-40℃的温度下在载体中具有大于5mg/mL的溶解度。在此实施方式的一方面，活性药物成分在30-40℃的温度下在载体中具有大于25mg/mL的溶解度。在此实施方式的一方面，活性药物成分在30-40℃的温度下在载体中具有大于50mg/mL的溶解度。在此实施方式的一方面，活性药物成分在30-40℃的温度下在载体中具有大于75mg/mL的溶解度。在此实施方式的一方面，睾酮十三酸酯在30-40℃的温度下在载体中具有大于100mg/mL的溶解度。在此实施方式的一方面，活性药物成分在30-40℃的温度下在载体中具有大于130mg/mL的溶解度。在此实施方式的一方面，活性药物成分在30-40℃的温度下在载体中具有大于160mg/mL的溶解度。在此实施方式的一方面，活性药物成分在30-40℃的温度下在载体中具有大于190mg/mL的溶解度。在此实施方式的一方面，活性药物成分在30-40℃的温度下在载体中具有大于220mg/mL的溶解度。在此实施方式的一方面，活性药物成分在30-40℃的温度下在载体中具有大于230mg/mL的溶解度。在此实施方式的一方面，活性药物成分在30-40℃的温度下在载体中具有大于240mg/mL的溶解度。在此实施方式的一方面，活性药物成分在30-40℃的温度下在载体中具有大于250mg/mL的溶解度。在此实施方式的一方面，活性药物成分在30-40℃的温度下在载体中具有大于260mg/mL的溶解度。在此实施方式的一方面，活性药物成分在30-40℃的温度下在载体中具有大于270mg/mL的溶解度。在此实施方式的一方面，活性药物成分在30-40℃的温度下在载体中具有大于280mg/mL的溶解度。在此实施方式的一方面，活性药物成分在30-40℃的温度下在载体中具有大于290mg/mL的溶解度。在此实施方式的一方面，活性药物成分在30-40℃的温度下在载体中具有大于300mg/mL的溶解度。通常，活性药物成分的溶解度将小于600mg/mL。在此实施方式的一方面，载体具有50％w/w或更少的三酸甘油酯。在此实施方式的一方面，载体具有40％w/w或更少的三酸甘油酯。在此实施方式的一方面，载体具有30％w/w或更少的三酸甘油酯。在此实施方式的一方面，载体具有20％w/w或更少的三酸甘油酯。在此实施方式的一方面，载体具有10％w/w或更少的三酸甘油酯。在此实施方式的一方面，载体具有5％w/w或更少的三酸甘油酯。在此实施方式的一方面，载体具有3％或更少的三酸甘油酯。在此实施方式的一方面，载体具有1％w/w或更少的三酸甘油酯。在此实施方式的一方面，载体基本上不含添加的三酸甘油酯。在此情况下，基本上不含添加的三酸甘油酯允许一定水平的三酸甘油酯作为在组合物中使用的微量或痕量的另一种载体存在。例如，一些单酸甘油酯载体还可以具有也作为组分的一定量的三酸甘油酯。这样的单酸甘油酯载体——如果在本文描述的组合物中使用——将基本上不含添加的三酸甘油酯。相反地，如果使用此相同的单酸甘油酯并且将三酸甘油酯添加至载体，例如，蓖麻油，则此载体不被认为基本上不含添加的三酸甘油酯。在此实施方式的一方面，药学上可接受的载体或赋形剂中的一种或多种是(a)十八酸、(9Z)-十八-9-烯酸或十六酸(b)其单、二、三丙-1,2,3-三醇酯，其单、二、三丙-1,2,3-三醇酯的组合或(c)其任意组合。在一方面，药学上可接受的赋形剂或载体可以包括聚乙二醇，硬脂酸、棕榈酸的单酸甘油酯或二酸甘油酯、或其组合，聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，邻苯二甲酸乙酸纤维素，聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯，聚氧化乙烯，聚(丙烯酸)，聚甲基丙烯酸酯，聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯)-聚(氧化乙烯)，聚乙烯醇，聚苯乙烯磺酸，聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物，聚醚多元醇，羧甲基纤维素，甲基纤维素，羟乙基纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，或乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。

本文描述的组合物或剂型可以任选地包括下面的七个段落中的任何下列添加剂(其一些——如本领域技术人员公知的——将充当稳定剂或添加剂，其允许生产具有本文描述的有益性质的组合物)，只要组合物或剂型的性质与本文描述的那些一致。

在本文描述的多种实施方式中使用的合适的添加剂作为非限制性的实例包括吸附剂、抗粘剂、抗凝剂、消泡剂、抗氧化剂、防结块剂、抗静电剂、粘合剂、胆汁酸、缓冲剂、增量剂、螯合剂、促凝剂、着色剂、共溶剂、遮光剂(opaquant)、冻凝剂、冷却剂、冷冻保护剂、稀释剂、除湿剂、干燥剂、脱敏剂、崩解剂、分散剂、酶抑制剂、助流剂(glidant)、填料、水合剂、超级崩解剂、树胶、胶水、氢键键合剂、酶、调味剂、保湿剂、增湿剂、润滑油、离子交换树脂、润滑剂、增塑剂、pH改性剂、防腐剂、固化剂、溶剂、增溶剂、铺展剂、甜味剂、稳定剂、表面区域增强剂、悬浮剂、增稠剂、増粘剂、蜡和其混合物。

适用于本公开内容的添加剂的一些非限制性实例可以是：醇类和/或多元醇(例如，乙醇、异丙醇、丁醇、苄醇、乙二醇、丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇、二甲基异山梨醇、聚乙二醇、脂肪酸醇、乙烯醇聚丙二醇、聚乙烯醇、生育酚、纤维素环糊精，其其它衍生物、形式、混合物等)；具有大约200至大约20,000的平均分子量的聚乙二醇的醚(例如，四氢糠醇PEG醚、甲氧基PEG等)；酰胺类(例如，2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、8-己内酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羟基烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺、聚乙烯吡咯烷酮等)；酯类(例如，丙酸乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三醋精、丙二醇单乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、8-己内酯和其异构体、6-戊内酯和其异构体、γ-丁内酯和其异构体；和本领域已知的其它添加剂，比如二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇、N-甲基吡咯烷酮、单辛精(monooctanoin)、二乙二醇单乙醚等)；氨基酸(例如，对氨基苄脒、甘胆酸钠)甲磺酸盐(mesylate)；氨基酸和修饰的氨基酸(例如，氨基硼酸衍生物和n-乙酰半胱氨酸)；肽和修饰的肽(例如，杆菌肽、次膦酸二肽衍生物、胃酶抑素、抗痛素、亮抑酶肽、抑糜酶素、弹性蛋白、苯丁抑制素、phoshporamindon、嘌呤霉素、细胞松弛素马铃薯羧肽酶(potatocarboxy peptidase)抑制剂、抑氨肽酶素等)；多肽蛋白酶抑制剂；粘膜粘着剂聚合物(例如，聚丙烯酸酯衍生物、壳聚糖、纤维素制品、壳聚糖-EDTA、壳聚糖-EDTA-抗痛素、聚丙烯酸、羧甲基纤维素等)等；或其组合。

本文描述的组合物和/或剂型的合适的添加剂的一些更多的实例作为非限制性的实例包括滑石、硬脂酸镁、二氧化硅(例如、热解法二氧化硅、超微二氧化硅(micronizedsilica)、硅酸铝镁等)和/或衍生物、聚乙二醇、表面活性剂、蜡、油、鲸蜡醇、聚乙烯醇、硬脂酸、硬脂酸盐、硬脂酸衍生物、淀粉、氢化植物油、氢化蓖麻油、苯甲酸钠、乙酸钠、亮氨酸、PEG、烷基硫酸盐；乙酰化单酸甘油酯；长链醇；硅氧烷衍生物；丁化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、没食子酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、4-羟基甲基-2,6-二叔丁基酚、干淀粉、干糖、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉糊、甲基丙烯酸共聚物、膨润土、蔗糖、聚合纤维素衍生物、紫胶、糖浆；玉米糖浆；多糖、阿拉伯树胶、黄蓍胶、瓜儿胶、黄原胶；藻酸盐；明胶；明胶水解物；琼脂；蔗糖；右旋糖；PEG、乙烯基吡咯烷酮共聚物、泊洛沙姆；预胶化淀粉、山梨醇、葡萄糖；乙酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸、乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、链烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢醌磺酸(hydroquinosulfonic acid)、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对溴苯基磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、丹宁酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸和尿酸、醋、药学上可接受的碱，比如氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸铝镁、合成的硅酸铝、合成的水滑石、氢氧化铝镁、二异丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异丙醇胺(triisopropanolamin)；药学上可接受的阳离子和阴离子的盐；EDTA和EDTA盐；二氧化钛、食用染料、色淀、天然植物着色剂、氧化铁、硅酸盐、硫酸盐、氢氧化镁和氢氧化铝；卤代烃、三氯乙烷、三氯乙烯、二氯甲烷、氟三氯甲烷、二乙醚、海藻糖、磷酸盐、柠檬酸、酒石酸、明胶、葡聚糖和甘露醇、乳糖、甘露醇、氯化钠、氯化钾、喷雾干燥的乳糖、水解的淀粉、可直接压缩的淀粉、微晶纤维素、纤维质衍生物、山梨醇、蔗糖、基于蔗糖的材料、硫酸钙、二代磷酸钙、右旋糖、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、淀粉衍生物、黏土、树胶、纤维素、纤维素衍生物、藻酸盐、交联的聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠和微晶纤维素、氧化镁、碳酸镁；脱敏剂、喷雾干燥的调味剂、精油、乙基香兰素、苯乙烯/二乙烯基苯共聚物、季铵化合物、聚乙二醇、柠檬酸酯(比如柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯)、乙酰化单酸甘油酯、甘油、三醋精、丙二醇、邻苯二甲酸酯(例如，邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯)、蓖麻油、山梨醇和癸二酸二丁酯，抗坏血酸、硼酸、山梨酸、苯甲酸、和其盐，对羟基苯甲酸酯类、酚类、苄醇、和季铵化合物；醇类、酮类、酯类、氯化烃水(chlorinated hydrocarbonswater)；甜味剂(例如，麦芽糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘油和糊精、天冬甜素、糖精、糖精盐、甘草甜)、粘度改性剂、糖类、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素制品、聚合物、树胶和/或藻酸盐。

在一个实施方式中，添加剂也可以是物质比如蛋白质(例如，胶原、明胶、玉米蛋白、面筋、贻贝蛋白、脂蛋白)；碳水化合物(例如，藻酸盐、角叉菜聚糖、纤维素衍生物、果胶、淀粉、壳聚糖)；树胶(例如，黄原胶、阿拉伯树胶)；鲸蜡；天然或合成蜡；巴西棕榈蜡；脂肪酸(例如，硬脂酸、羟基硬脂酸)；脂肪醇；糖类；紫胶，比如基于糖类(例如，乳糖、蔗糖、右旋糖)或淀粉的那些；基于多糖的紫胶(例如，麦芽糖糊精和麦芽糖糊精衍生物、葡萄糖结合剂、环糊精和环糊精衍生物)；基于纤维质的聚合物(例如，乙基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、HPMC酸琥珀酸酯(HPMCacid succinate)、乙酸纤维素、硝酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)、紫胶；无机物，比如磷酸二钙、羟基磷灰石、磷酸三钙、滑石和二氧化钛；多元醇，比如甘露醇、木糖醇和山梨醇；聚乙二醇酯；和聚合物，比如藻酸盐、聚(丙交酯-共-乙交酯)(poly(lactide coglycolide))、明胶、交联的明胶、和琼脂-琼脂。可以用作药学上可接受的载体的至少一部分的化合物(例如，添加剂)的非限制性实例非限制性地包括纤维素；糊精、树胶、卡波姆、甲基丙烯酸酯、糖类、乳糖、无机碳酸盐、氧化物、氯化物、硫酸盐等；钙盐；镁盐；脂肪酸盐；无机和有机酸、碱和盐；丙二醇；甘油；脂肪酸；脂肪醇；脂肪酸酯；甘油酯；单、二或三酸甘油酯；食用油；ω油(omega oil)；植物油、氢化植物油；部分或完全氢化植物油；脂肪酸的甘油酯；蜡；醇类；明胶；聚乙二醇；聚氧化乙烯共聚物；硅酸盐；抗氧化剂、生育酚、蔗糖硬脂酸酯(sugar stearate)、淀粉、紫胶、树脂、蛋白质、丙烯酸酯；甲基共聚物；聚乙烯醇；淀粉；邻苯二甲酸酯；和其组合。

在一个实施方式中，添加剂可以包括选自如下的至少一种组分：纤维素、糊精、树胶、卡波姆、甲基丙烯酸酯、无机碳酸盐、钙盐、镁盐、脂肪酸、脂肪酸酯、明胶、乳糖、聚乙二醇、聚氧化乙烯共聚物、硅酸盐、部分氢化植物油、完全氢化植物油、蜡、抗氧化剂、生育酚、蔗糖硬脂酸酯、淀粉、紫胶、树脂、蛋白质、和其组合。

在另一个实施方式中，添加剂可以包括选自如下的至少一种组分：纤维素、糊精、树胶、卡波姆、甲基丙烯酸酯、糖类、乳糖、无机碳酸盐、钙盐、镁盐、脂肪酸盐、无机和有机酸、碱和盐、丙二醇、甘油、脂肪酸、脂肪醇类、脂肪酸酯、甘油酯、脂肪酸的单酸甘油酯、脂肪酸的二酸甘油酯、脂肪酸的单酸甘油酯和二酸甘油酯的混合物、ω油、蜡、醇类、明胶、聚乙二醇、聚氧化乙烯共聚物、硅酸盐、抗氧化剂、生育酚、蔗糖硬脂酸酯、淀粉、紫胶、树脂、蛋白质、丙烯酸酯、甲基共聚物、聚乙烯醇、淀粉、邻苯二甲酸酯、和其组合。

可以作为释放调节剂使用的添加剂的非限制性实例包括亲脂性树脂；乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、羟乙基纤维素(HEC)、乙酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CPr)、丁酸纤维素(CB)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、乙酸偏苯三酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAT)、离子交换树脂；泊洛沙姆；和乙基羟乙基纤维素(EHEC)生育酚；紫胶；和其组合。脂类(lipidic)亲脂性释放调节剂的非限制性实例包括脂肪酸；脂肪酸与甘油的单酯、二酯、三酯；具有脂肪酸的蔗糖酯(sucrose ester with fatty acid)；鲸蜡醇；硬脂酸；单硬脂酸甘油酯；二硬脂酸甘油酯；三硬脂酸甘油酯；棕榈油硬脂酸甘油酯(glyceryl palmitostearate)；氢化蓖麻油；脂肪酸的丁酯和乙二醇酯；油酸；鲸蜡醇；硬脂醇；十六醇十八醇混合物；氢化植物油；蜡；蜂蜡；猪油；ω脂肪酸酯；氢化大豆油；氢化植物油；氢化棉籽和蓖麻油；部分氢化大豆油；部分氢化蓖麻油；部分大豆和棉籽油；磷脂；氢化油，和它们的衍生物和其组合。

示例性制剂实施方式

在该部分提供了制剂。

表1.药物+载体

*作为活性成分，它可以是未处理的、筛选的(PS<450微米)、粉碎的(PS<150微米)、超微的(1微米<PS<25微米)或纳米级的(PS<1微米)。

表2.载体组分

*增溶剂的组合可以是在此表格中列举的2种或更多种增溶剂的组合，以及包括丙二醇、聚乙二醇、甘油、山梨醇、DMA等。

Add.＝添加剂。Y＝是。

载体I.组合物A至E的由增溶剂(单月桂酸丙二醇酯或二月桂酸丙二醇酯)、亲水性添加剂和其它添加剂构成的组成

¹亲水性添加剂可以是但不限于在此表格中列举的那些，例如，具有大于10的HLB值的亲水性表面活性剂，其是PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol)、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯(Gelucire 44/14)、硬脂酰聚乙二醇甘油酯(Gelucire 50/13)、二辛基磺基琥珀酸钠、聚乙二醇脂肪酸单酯和二酯混合物、聚乙二醇1000生育酚琥珀酸酯、植物甾醇、植物甾醇脂肪酸酯、羊毛甾醇PEG-24胆固醇醚、PEG-30大豆甾醇、PEG-25植物甾醇、PEG-30胆甾烷醇等。

²克列莫佛包括但不限于克列莫佛RH 40，而是克列莫佛EL、RH 40和RH 60。

³吐温包括但不限于吐温80，而是吐温20、60和80。

⁴泊洛沙姆包括但不限于泊洛沙姆407，而是泊洛沙姆124、188、234、335和407。

⁵聚合物包括但不限于聚乙二醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚乙烯己内酰胺、卡波姆、和其组合。

⁶亲水性添加剂的组合可以是2种或更多种亲水性添加剂。

⁷其它添加剂可以是但不限于在此表格中列举的那些，例如，吸附剂、抗粘剂、抗凝剂、消泡剂、防结块剂、抗静电剂、粘合剂、胆汁酸、缓冲剂、增量剂、螯合剂、促凝剂、着色剂、遮光剂、冷却剂、冷冻保护剂、稀释剂、除湿剂、干燥剂、脱敏剂、崩解剂、分散剂、酶抑制剂、填料、水合剂、超级崩解剂、树胶、胶水、氢键键合剂、酶、调味剂、保湿剂、增湿剂、离子交换树脂、润滑剂、增塑剂、pH改性剂、防腐剂、有机溶剂、铺展剂、稳定剂、悬浮剂、增稠剂、増粘剂、蜡等。

⁸抗氧化剂可以是但不限于棕榈酸抗坏血酸酯、抗坏血酸、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁化羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯、半胱氨酸、偏亚硫酸氢钠(SMB)、硫醇衍生物、α-生育酚等。

⁹固化剂可以是但不限于PEG 3350、PEG 4000、PEG 6000、PEG 8000、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、鲸蜡酯、蜡、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈油硬脂酸甘油酯、硬脂酸等。

¹⁰其它添加剂的组合可以是2种或更多种其它添加剂。

●对¹至¹⁰的描述适用于下面显示的所有载体组成(载体I至载体XIII表格)的表格。

载体II.组合物A至E的由增溶剂(单辛酸丙二醇酯或二辛酸丙二醇酯)、亲水性添加剂和其它添加剂构成的组成

载体III.组合物A至E的由增溶剂(玉米甘油酯：例如单亚油酸甘油酯或二亚油酸甘油酯)、亲水性添加剂和其它添加剂构成的组成

载体IV.组合物A至E的由增溶剂(植物甘油酯：例如单油酸甘油酯或二油酸甘油酯)、亲水性添加剂和其它添加剂构成的组成

载体V.组合物A至E的由增溶剂(单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯)、亲水性添加剂和其它添加剂构成的组成

载体VI.组合物A至E的由增溶剂(棕榈油硬脂酸甘油酯)、亲水性添加剂和其它添加剂构成的组成

载体VII.组合物A至E的由增溶剂((9Z)-十八-9-烯酸)、亲水性添加剂和其它添加剂构成的组成

载体VIII.组合物A至E的由增溶剂(十八酸)、亲水性添加剂和其它添加剂构成的组成

载体IX.组合物A至E的由增溶剂((9Z,12Z)-9,12-十八碳二烯酸)、亲水性添加剂和其它添加剂构成的组成

载体X.组合物A至E的由增溶剂(薄荷油)、亲水性添加剂和其它添加剂构成的组成

载体XI.组合物A至E的由增溶剂(Ω-3EPA/DHA)、亲水性添加剂和其它添加剂构成的组成

载体XII.组合物A至E的由增溶剂(维生素E)、亲水性添加剂和其它添加剂构成的组成

载体XIII.组合物A至E的由增溶剂的组合、亲水性添加剂和其它添加剂构成的组成

增溶剂的组合包括但不限于油酸和二硬脂酸甘油酯，油酸和薄荷油，或maisine35-1和单辛酸甘油酯，但是优选在表2中列举的2种或更多种增溶剂。

在一方面，当在水中大约例如1000mL 8％Triton X100溶液中、在特定温度(例如，37℃)下、在100rpm下使用USP 2型设备测试时，在上面的表格中的此实施方式的组合物(a)在1或2小时处释放至少80％或更多；(b)在0.25小时处释放小于95％或90％；(c)在4、3、2、1、0.5或0.25小时处释放大约100％或(d)释放(a)-(c)中的一、二或三种的组合。在一方面，此实施方式的组合物(a)在2小时处释放至少75％或更多和(b)在0.25小时处释放小于95％或90％。

使用方法

可以通过本公开内容的药物组合物和单位剂型(例如，由基本上不含杂质的基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯制备或者包括其)治疗的对象可以是需要其的任何哺乳动物(例如，雄性或雌性)。具体而言，在一个实施方式中，人类男性为至少14、16或18岁的年龄。在另一实施方式中，人类男性为至少20、21、25或30岁。在进一步实施方式中，对象为至少40或50岁的成年男性。在又进一步实施方式中，对象可以是至少60岁的成年男性。可以通过本公开内容的药物组合物和单位剂型(例如，由基本上不含杂质的基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯制备或者包括其)治疗的对象可以是需要其的任何人类男性。具体而言，在一个实施方式中，人类女性可以是至少14岁的年龄。在一些实施方式中，人对象是女性。例如，在另一实施方式中，人类女性是至少20或30岁年龄的成年人。在进一步实施方式中，对象可以是至少40或50年龄的成年女性。在进一步实施方式中，对象可以是内源血清睾酮水平缺乏的成年女性。在进一步实施方式中，对象可以是经历单侧或双侧卵巢切除术的成年女性。在又进一步实施方式中，对象可以是经历单侧或双侧卵巢切除术的成年女性。在又另一实施方式中，对象可以是绝经后的妇女。

如上面所讨论的，提供了治疗需要睾酮疗法的人对象的方法。该方法可以包括施用任何本文公开的药物组合物或剂型(例如，胶囊或片剂)的步骤。本发明的药物组合物和剂型可以被用于治疗任何与睾酮缺乏相关联的任何病症，包括在男性或女性对象中内源睾酮的完全缺乏。与睾酮缺乏相关联的病症——其可以使用本文描述的剂型(例如，胶囊或片剂)或组合物治疗——的实例包括但不限于先天性或后天性原发性性腺功能减退症，低促性腺素性功能减退症，隐睾症，双侧扭转(bilateral torsion)，睾丸炎，睾丸逸失综合征，睾丸切除术，先天性睾丸发育不全，阉割后(post castration)，类无睾者(eunuchoidism)，垂体功能减退，内分泌性阳痿，由于精子发生紊乱引起的不育症，阳痿，男性性功能障碍(MSD)包括病症比如早泄、勃起功能障碍、性欲减退等，小阴茎和体质性延迟(constitutional delay)，阴茎增大，食欲刺激，与化疗相关联的睾酮缺乏、与酒精的毒性损害相关联的睾酮缺乏、与重金属的毒性损害相关联的睾酮缺乏、与雄激素缺乏相关联的骨质疏松症、或其组合。

可以通过本文公开的组合物和剂型治疗的其它病症包括特发性促性腺激素，LHRH缺乏，或来自肿瘤、创伤、或辐射的脑垂体下丘脑损伤。通常，这些对象具有低血清睾酮水平但是具有正常或低范围的促性腺激素。在一个实施方式中，组合物或口服剂型可以被用于刺激具有明显延迟的青春期——非继发于病理学紊乱——的精心挑选的男性的青春期。在另一实施方式中，组合物或口服剂型可以被用于女性到男性的变性者中以便于维持或恢复男性身体或性特征，包括身体肌肉质量、肌张力、骨密度、身体质量指数(BMI)、增强的能量、动力和耐力，恢复性心理活动等。在一些实施方式中，本公开内容的药物组合物或单位剂型(例如，由基本上不含杂质的基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯制备或包括其)在提供男性激素绝育(hormonal male contraception)中可以是有用的。在一些实施方式中，本公开内容的药物组合物或单位剂型(例如，由基本上不含杂质的基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯制备或包括其)可以被用于提供对与女性性功能障碍、性快感缺失、骨关节炎、男性激素绝育相关联的一种或多种症状的治疗。另外，本公开内容的药物组合物或单位剂型(例如，由基本上不含杂质的基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯制备或包括其)可以被用于治疗和/或改善对象的患者相关结果，包括生活质量或幸福(wellbeing)，该对象遭受内源睾酮缺乏或者该对象可以以其它方式受益于治疗。在一些实施方式中，本公开内容的药物组合物或单位剂型(例如，由基本上不含杂质的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯制备或包括其)可以被用于治疗或改善遭受如下病症的对象的一种或多种症状：比如性欲减退，记忆力减退，由于骨髓衰竭肾衰竭、慢性呼吸或心力衰竭导致的恶性贫血，类固醇依赖性自身免疫病，与多种疾病比如ADIS相关联的肌肉萎缩、阻止遗传性血管水肿或荨麻疹的攻击；男性更年期和缓解癌症。在一些情况下，某些生物标记比如，例如增加的SHBG水平可以被用于诊断可能需要睾酮疗法的对象。这些生物标记可以与病症/疾病状态相关联，所述病症/疾病比如神经性厌食症、甲状腺功能亢进、性腺功能减退症、雄激素不敏感/缺乏、酒精肝硬变、原发性胆汁性肝硬变等。

使用基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯和由其衍生的产物的方 法

在一个实施方式中，通过合成(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯以产生基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯固体并将基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯与一种或多种药学上可接受的载体混合以提供基本上不含杂质的药物组合物来制备药物组合物。在相关实施方式中，通过提供基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯固体并将基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯与一种或多种药学上可接受的载体混合以提供基本上不含杂质的药物组合物来制备药物组合物。

组合物和单位剂型可以通过本领域技术人员已知的和根据本文中的教导开发的任何适合的方法制备。

在一个具体的方面，在载体(一种或多种)和API可流动的温度(例如，高于10℃、20℃、25℃、30℃、35℃或40℃)下引入或维持所述载体(一种或多种)和API。在一方面，载体和API的混合物在规定温度(例如，高于10℃、20℃、25℃、30℃、35℃或40℃)下是透明溶液。在一方面，载体和API的混合物在规定温度(例如，低于10℃、20℃、25℃、30℃、35℃或40℃)下是浑浊或模糊的溶液。

在一个实例中，组合物通过如下步骤制备：将除了API之外的所有组分称量入清洁的不锈钢容器并在环境温度下或在升高温度下例如在大约25℃至大约30℃下、在大约30℃到大约35℃下、在大约35℃到大约40℃下、在大约40℃到大约45℃下、在大约45℃到大约45℃下、或在50℃到大约70℃下使用搅拌器将其混合在一起。将API加入到其它组分的混合物中并且搅拌直到API溶解。将预定量的该“液体填充材料”置于胶囊(例如，硬明胶胶囊)以得到需要的API剂量/剂量单位。使得胶囊在室温下冷却、绑扎(band)(如果需要)和包装在HDPE瓶中，并用适合的盖子紧密封闭。要注意的是多种胶囊大小(例如，硬凝胶或软凝胶)对于本领域技术人员而言是可利用的并且允许以mg/单位剂型表达的API的负载量变化。通常，用于口服施用的软凝胶胶囊具有小于1.5mL、1.3mL或1.25mL的填充体积以及在这些范围内的许多增量的填充体积。类似地，硬凝胶胶囊通常具有小于1.25mL、1.10mL或1mL的填充体积。由于一些硬凝胶胶囊的性质，总填充体积可能是不可用的。对胶囊可以被填充的温度存在实际限制，例如高于40℃的温度，在该温度下通常熔化、变形或以其它方式损害工业中通常使用的软凝胶胶囊。硬凝胶胶囊对温度通常是较不敏感的并且可以在较高的温度例如高于40℃的温度下被填充。

在某些实施方式中，本文描述的任何药物组合物可以通过如下步骤制备：(i)组合并加热所有成分直到获得熔融混合物(例如，50-70℃)；和(ii)包封包括选择剂量(例如，治疗有效量或治疗有效量的部分剂量)API的一定量的熔融混合物以获得口服剂型。在某些情况下，熔融混合物被喷雾冻凝以获得珠。在一些情况下，熔融混合物被喷雾至惰性核心(例如，糖球)上以获得包衣的核。在某些实施方式中，这些珠、核心或类似形式被包封或以其它方式被配制以提供口服剂型。在一些情况中，熔融混合物在载体上被混合、均匀分散或造粒，并被压缩成片剂剂型。在某些实施方式中，在压缩之前，熔融混合物/载体组合物被进一步与一种或多种药物辅料混合，其作为非限制性的实例包括助流剂、润滑剂、粘合剂等。在一些实施方式中，载体是治疗上惰性的载体，作为非限制性的实例比如微晶纤维素、淀粉、乳糖等。

在各个实施方式中，本文描述的药物组合物被配制为口服剂型。口服剂型通过包括作为非限制性实例的如下一个或多个步骤的任何适合的方法制备：凝集、空气悬浮冷却、空气悬浮干燥、成球、凝聚、粉碎、压缩、粒化、冷冻造粒(cryopelletization)、包封、挤出、造粒、均化、包涵体复合(inclusion complexation)、冻干、纳米包封、熔融、混合、模塑、锅包衣(pan coating)、溶剂脱水、超声、滚圆(spheronization)、喷雾冷却、喷雾冻凝、喷雾干燥等。

在一些实施方式中，使用基质配制本文描述的药物组合物以形成口服剂型。在多种实施方式中，可用于将本文描述的药物组合物配制为口服剂型的基质作为非限制性的实例包括或包含粉末或多颗粒(multiparticulate)(例如，一种或多种颗粒、一种或多种丸剂、一种或多种珠、一种或多种球、一种或多种独特胶囊(beadlet)、一种或多种微胶囊、一种或多种小球、一种或多种小胶囊、一种或多种微胶囊、一种或多种纳米胶囊、一种或多种纳米球、一种或多种微球、一种或多种小片剂、一种或多种片剂、一种或多种胶囊、或其一种或多种组合)。在某些情况下，粉末构成精细分离(粉碎的、超微的、纳米级的、沉淀的)形式的活性成分或添加剂分子聚集体或多种组分的复合聚集体或活性成分和/或添加剂的聚集体的物理混合物。

提供下列实施例以促进更清楚地理解本发明的某些实施方式，并且绝不意为限制于其。

实施例1：制备基本上纯的药物成分(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯

1)将(17-β)-羟基-4-雄甾烯-3-酮(0.1mol)称量入包含搅拌子的1000mL 4N RB烧瓶中；

2)将吡啶(160mL)加入至烧瓶；

3)将烧瓶置于冰水浴中并装配有氮气入口、加料漏斗、热电偶和塞子。开始搅拌和氮气流动；

4)漏斗被填充有酰基氯(1.56当量，例如十一酸的酰基氯)在庚烷(160mL)中的溶液，然后装配有连接至打泡器的适配器；

5)漏斗中的内含物在30-40min内被逐滴加入(注意：在加入期间内部温度增加5-7℃)；

6)当添加完毕时，移除浴槽并继续搅拌；

7)1h后，将反应混合物转移至大分液漏斗并且用庚烷(1000mL)稀释(注意：薄层色谱(“TLC”)可以被用于监测反应，例如1小时后)；

8)庚烷溶液连续地用800mL份的冷水(2X)、0.05N NaOH、饱和NaHCO₃(2X)、水、盐水洗涤，然后用无水硫酸钠(-50g)干燥。然后浓缩至干燥(旋转蒸发仪/Tbath:S；30℃)。

实施例2：制备基本上纯的API晶体

实施例1的反应混合物可以被转移至水、乙醇或甲醇(或任何其它适合溶剂)并使其结晶。结晶物质可以通过抽吸过滤、用水洗涤、经由五氧化二磷干燥并且从另一种溶剂例如油酸、己烷、庚烷等中再结晶。

实施例3：通过液相色谱法纯化(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯药物成分

液相色谱法可以被用于纯化或分析具有(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的样品的纯度。

一种示例性的液相色谱法如下。

柱：大小0.3m，直径4.0mm；固定相——用于色谱法的封端的十八烷基甲硅烷基硅胶(5微米)；温度40℃。

流动相水：乙腈(5：95V/V)

流速1.0mL/min

检测器–240nm

流动相中的溶解样品(例如，50mL中20mg)。

注射：20uL。

运行时间——(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的保留时间的两倍。

从第一次洗脱开始的杂质和(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的保留时间的顺序预期如下：

(1)十一酸酯；

(2)(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-3-酮；

(3)(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基癸酸酯；

(4)(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯；

(5)(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十二酸酯；

(6)(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十三酸酯；和

(7)(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十四酸酯。

根据该程序，这些杂质(和其它杂质)可以被分析和鉴定(和本文说明书和附图中描述的其它的)。例如，质谱分析法与液相色谱法联用可以被用于评估或鉴定具有(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的样品中的杂质。

实施例4：杂质的分离

(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯或包含(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的组合物中的杂质可以根据下面的程序分离和/或鉴定。

柱：C18

流动相：乙腈；乙醇；和去离子水。

检测器波长：大约240nm(例如，242nm)

流速：1.0mL/分钟

柱温度：29℃

使用的源自(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯制剂/组合物的样品——其在选定温度(例如环境温度、25、30、35、40、50、60℃或更高)下储存并持续选定的时间量(例如，0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、12、15、18或24个月)——可以被用于通过HPLC评估杂质(和/或稳定性)。安慰剂标记的峰可以从不具有(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的类似制剂鉴定。该实施例中的制剂如下：

组合物(99)

据信，不含有稳定剂例如抗氧化剂(例如，棕榈酸抗坏血酸酯)的制剂随着时间形成杂质，推定地鉴定为在图6中的化合物的6位——“平面外”、“平面中”或二者——处的羟基化。例如，在没有棕榈酸抗坏血酸酯的情况下储存组合物两年之后，上至大约0.5％的这些组合物可以形成。

实施例5：通过LC/MS鉴定杂质

与(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯相关的样品可以通过LC/MS分析。在一个具体的实施例中，基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯被暴露至升高温度持续24小时或48小时。在暴露至升高温度之后将样品溶解在溶剂中。然后，通过1:10,000稀释入(20:80乙腈：蒸馏/去离子水)中，样品被制备用于LC/MS实验，所述稀释首先在乙腈中稀释，然后通过利用蒸馏/去离子水稀释将体积增加至最终体积。

实施例6：本文描述的API的稳定性

图9和10中的HPLC示踪来自API的样品，其经历强迫降解条件，例如高温(105℃)、酸性条件、氧化环境等。

示例性的HPLC条件是C18柱(5μm)，150x 3.9mm，90％甲醇：10％去离子水，在流速1.0mL/min，柱在25℃下，或如别处描述的。

实施例7：释放曲线

本文描述的包含API的组合物、剂型可以使用USP 2型设备在大约1000mL水性介质中经历体外溶出(释放)测试。组合物(例如，剂型)经历体外溶出测试——在水的大约例如1000mL 8％Triton X100溶液中、在特定温度下(例如，37℃下)在100rpm下，使用USP 2型设备持续特定时间(例如，1、2、3、4、5、10、15、30、45、60、75、90、120、180或240分钟时间点，在这些时间点处样品被取出并被分析API含量(例如，经由HPLC))。

实施例8：释放曲线稳定性

在特定条件下储存具体时间量之后，如上面的实施例中描述的，本文描述的包含API的组合物、剂型可以在大约1000mL水性介质中使用USP 2型设备经历体外溶出(释放)测试。图11示出了下面的组合物(例如该实施例中本文描述的组合物的单位剂型)的释放曲线稳定性。中间的线表示时间点0；在25℃和60％相对湿度下储存1个月和在40℃和78％相对湿度下储存1个月(所有三种样品重叠)；下面的线实线表示在25℃和60％相对湿度下储存2个月；和上面的线表示在40℃和75％相对湿度下储存2个月。

组合物(200)

加工温度目标可以是48℃。

填充温度目标可以是38℃。

(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的负载量以及胶囊填充材料的量可以改变。这些制剂使得在一个单位剂型中给药例如150mg的API或225mg的API。

图12示出了具有225mg API的组合物(例如，单位剂型)在时间0(中间线)、在25℃60％RH下储存1个月(下面的线)或在40℃75％RH下储存1个月(上面的线)的释放曲线稳定性。

在该实施例中，150mg制剂和225mg制剂如上面的制剂(组合物(200))。

该表示出了在指定时间和条件下形成的睾酮的量。

该表示出了在指定时间和条件下通过HPLC评估的相对化合物峰的量。RRT是API的相对保留时间。

148.5mg组合物如下。

下面的表代表在指定组成下储存包含API的组合物持续指定时间。样品然后通过HPLC评估并且评估样品中杂质的相对保留时间。

(75mg API胶囊，15％药物负载，含有干燥剂)

(50mg API胶囊，15％药物负载，不含干燥剂)

关于上面的2个表中使用的组合物如下。

组合物(99A)

实施例9：药物组合物

下面示出了如本文描述的适合口服施用的多种组合物。在这些实施例中，加入多达100％(不包含API)的量的赋形剂并且API重量百分比是药物组合物中的最终重量百分比。

在该实施例中，特定组合物中的API是(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。特定组合物中的赋形剂1是(9Z)-十八-9-烯酸。特定组合物中的赋形剂2是十八酸和十六酸的单、二或三丙-1,2,3-三醇酯的组合；H-(O-CH₂-CH₂)_n-OH，其中n是3到900的整数；十八酸；(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己醇或者下列的一种或多种的组合：(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己醇、(2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己酮、乙酸[(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基]酯、1,3,3-三甲基-2-氧杂二环[2,2,2]辛烷和(R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)环己烯；或其组合。特定组合物中的赋形剂3是聚氧乙烯化氢化植物油。特定组合物中的赋形剂4是棕榈酸抗坏血酸酯。这些组合物可以填充入软凝胶或硬凝胶胶囊，这取决于其在可用于制备这些剂型的温度下的流动性。

实施例10：药物组合物

在这些实施例中，加入多达100％(不包含API)的量的赋形剂并且API重量百分比是药物组合物中的最终重量百分比。

在该实施例中，特定组合物中的API是(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。特定组合物中的赋形剂1是(9Z)-十八-9-烯酸。特定组合物中的赋形剂2是十八酸和十六酸的单、二或三丙-1,2,3-三醇酯的组合，十八酸或其组合。特定组合物中的赋形剂3是(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己醇或者下列的一种或多种的组合：(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己醇、(2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己酮、乙酸[(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基]酯、1,3,3-三甲基-2-氧杂二环[2,2,2]辛烷和(R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)环己烯。特定组合物中的赋形剂4是H-(O-CH₂-CH₂)_n-OH，其中n是3到900的整数(例如，具有2000-12000范围内平均分子量的PEG)。这些组合物可以填充入软凝胶或硬凝胶胶囊，这取决于其在可用于制备这些剂型的温度下的流动性。这些组合物可以包括亲水性添加剂。

实施例11：药物组合物

在这些实施例中，加入多达100％(不包含API)的量的赋形剂并且API重量百分比是药物组合物中的最终重量百分比。

在该实施例中，特定组合物中的API是(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。特定组合物中的赋形剂1是(9Z)-十八-9-烯酸。特定组合物中的赋形剂2是十八酸和十六酸的单、二或三丙-1,2,3-三醇酯的组合，十八酸或其组合。特定组合物中的赋形剂3是H-(O-CH₂-CH₂)_n-OH，其中n是3到900的整数(例如，具有2000-12000范围内平均分子量的PEG)。特定组合物中的赋形剂4是(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己醇或者下列的一种或多种的组合：(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己醇、(2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己酮、乙酸[(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基]酯、1,3,3-三甲基-2-氧杂二环[2,2,2]辛烷和(R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)环己烯。这些组合物可以填充入软凝胶或硬凝胶胶囊，这取决于其在可用于制备这些剂型的温度下的流动性。

实施例12：药物组合物

在这些实施例中，加入多达100％(不包含API)的量的赋形剂并且API重量百分比是药物组合物中的最终重量百分比。

在该实施例中，特定组合物中的API是(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。特定组合物中的赋形剂1是(9Z)-十八-9-烯酸。特定组合物中的赋形剂2是十八酸和十六酸的单、二或三丙-1,2,3-三醇酯的组合，十八酸或其组合。特定组合物中的赋形剂3是H-(O-CH₂-CH₂)_n-OH，其中n是3到900的整数(例如，具有2000-12000范围内平均分子量的PEG)。特定组合物中的赋形剂4是(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己醇或者下列的一种或多种的组合：(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己醇、(2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己酮、乙酸[(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基]酯、1,3,3-三甲基-2-氧杂二环[2,2,2]辛烷和(R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)环己烯。这些组合物可以填充入软凝胶或硬凝胶胶囊，这取决于其在可用于制备这些剂型的温度下的流动性。

实施例13：药物组合物

在这些实施例中，加入多达100％(不包含API)的量的赋形剂并且API重量百分比是药物组合物中的最终重量百分比。

在该实施例中，特定组合物中的API是(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。特定组合物中的赋形剂1是(9Z)-十八-9-烯酸、十六酸或其组合。特定组合物中的赋形剂2是十八酸和十六酸的单、二或三丙-1,2,3-三醇酯的组合。特定组合物中的赋形剂3是聚氧乙烯化氢化植物油(克列莫佛R40)。特定组合物中的赋形剂4是棕榈酸抗坏血酸酯。这些组合物可以填充入软凝胶或硬凝胶胶囊，这取决于其在可用于制备这些剂型的温度下的流动性。

实施例14：药物组合物、制剂和单位剂型

在该实施例中，特定组合物中的API是(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。

这些组合物可以通过任何适合的方法制备并且根据需要填充入硬凝胶或软凝胶胶囊。例如，一种或多种成分被升温或加热至允许溶解任何固体成分的温度，加入API并混合直到获得均匀混合物并且胶囊可以在适合温度下填充，并且如果需要，使得其冷却至室温。

组合物(100)

组合物(101)

组合物(102)

组合物(103)

实施例15：

在该实施例中，特定组合物中的API是(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯。

这些组合物可以通过任何适合的方法制备并且根据需要填充入硬凝胶或软凝胶胶囊。例如，一种或多种成分被升温或加热至允许溶解任何固体成分的温度，加入API并混合直到获得均匀混合物并且胶囊可以在适合温度下填充，并且如果需要，使得其冷却至室温。

组合物(104)

组合物(105)

组合物(106)

组合物(107)

组合物(108)

如本领域技术人员显而易见的是，这些制剂可以改变并且仍然产生本文描述的有益性质。在具体的实例中，这些组合物和贯穿本说明书描述的那些组合物是具有140-160mg(例如，150mg)或215到235mg(例如，225mg)的API(或300mg、112.5mg或75mg API)的制剂，其是特别优选的并且在组成上与在组合物(101)-(108)中描述的那些类似。

基于本文提供的描述和临床试验的结果，现在可能提供与如组合物(A)–(J)描述的那些类似的药物组合物，其具有API((8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-3-氧-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氢环戊二烯并[a]菲-17-基十一酸酯，其量为例如60mg至85mg、85mg至100mg、100mg至115mg、115mg至125mg、125mg至150mg、150mg至175mg、175mg至200mg、200mg至225mg、225mg至250mg、250mg至275mg、275mg至300mg、300mg至325mg、325mg至350mg、350mg至375mg、375mg至400mg、400mg至425mg、425mg至450mg、450mg至475mg、475mg至500mg、525mg至550mg、550mg至575mg、或575mg至600mg。与上面描述的组合物(101)-(108)类似的组合物也可以具有例如：

(a)不同的脂肪酸、另外的脂肪酸或二者，

(b)不同的亲水性表面活性剂、另外的亲水性表面活性剂或二者，

(c)代替脂肪酸或者与脂肪酸组合的单或二酸甘油酯，

(d)不同的固化剂、另外的固化剂或二者，

(e)与棕榈油硬脂酸甘油酯不同的二酸甘油酯、另外的二酸甘油酯或二者，

(f)不同的抗氧化剂、另外的抗氧化剂或二者，

(g)具有另外的添加剂，

(h)代替薄荷油或者除了薄荷油之外，使用薄荷醇或另一种醇，

(i)使用生育酚代替脂肪酸，与脂肪酸组合，代替薄荷油，除了薄荷油或其组合，

(j)使用与单亚油酸甘油酯不同的单酸甘油酯、另外的单酸甘油酯、二酸甘油酯代替单亚油酸甘油酯、二酸甘油酯与单亚油酸甘油酯组合、或其组合，或

(k)上述的任意组合。

优选地，组合物与组合物(99)或(99A)是生物等效的，其中组合物(99)或(99A)具有大约相同百分比量的赋形剂和75mg、112.5mg、225mg或300mg的API。在一方面，API可以以足以提供组合物(99)或(99A)的相同生物利用度的任何重量百分比负载，组合物(99)或(99A)具有大约相同百分比量的赋形剂和75mg、112.5mg、225mg或300mg的API。

同样，可以使用不同量的赋形剂和不同百分比负载的API。

应当理解，上面描述的各种类型的组合物、剂型和/或应用模式仅仅是对本发明的优选实施方式的说明。许多修改和可选布置可以由本领域技术人员设计而不脱离本发明的精神和范围，并且所附权利要求书意欲覆盖这样的修改和布置。因此，虽然本发明已经在上面具体地和详细地结合当前认为的本发明的最实际和优选的实施方式进行了描述，但是对于本领域普通技术人员将显而易见的是在不脱离本文陈述的原则和概念的情况下，可以进行变化，其包括但不限于在大小、材料、形状、形式、操作功能和方式、装配和用途方面的变化。

Claims (39)

1.基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯，其适合于施用至需要17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮的人对象。

2.权利要求1所述的基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯，其相对于(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯具有大于90％的效能。

3.权利要求1所述的基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯，其基本上不含杂质。

4.权利要求3所述的基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯，其具有10％或更少的总杂质。

5.权利要求4所述的基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯，其具有10％或更少的总已知杂质。

6.权利要求4所述的基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯，其具有10％或更少的总未知杂质。

7.权利要求4所述的基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯，其具有10％或更少的任何单一已知杂质。

8.权利要求7所述的基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯，其具有10％或更少的β-羟基雄甾-4-烯-3-酮。

9.权利要求6所述的基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯，其具有2％或更少的任何单一未知杂质。

10.权利要求1所述的基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯，其包括少于50,000PPM的有机溶剂。

11.权利要求1所述的人对象，其中所述人是男性。

12.权利要求11所述的男性，其是性腺机能减退的男性。

13.一种药物组合物，其包括基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯和药学上可接受的载体或者由其二者制备，用于施用至需要(17-β)-羟基-4-雄甾烯-3-酮的人对象。

14.权利要求13所述的药物组合物，其适合于以单一或分开剂量给药上至2000mg/天的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯至需要(17-β)-羟基-4-雄甾烯-3-酮的个体。

15.权利要求13所述的药物组合物，其是液体、溶液、悬浮液、分散体、固体、半固体、凝胶、洗剂、糊剂、颗粒、聚集体、粉末、泡沫、喷雾剂、乳剂、糖浆剂或软膏剂。

16.权利要求13所述的药物组合物，其进一步包括稳定剂。

17.权利要求13所述的药物组合物，其进一步包括选自酸、碱、抗氧化剂或干燥剂的药学地。

18.权利要求13所述的药物组合物，其被配制用于口服施用。

19.权利要求13所述的药物组合物，其中所述组合物基本上不含(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的分解产物，所述(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的分解产物源于酯部分的氧化、还原、裂解；类固醇环系的氧化；类固醇环系的一个或多个环的裂解；类固醇环的重排；类固醇环的脱烷基化作用；酯的脱烷基化作用；或其组合。

20.权利要求13所述的药物组合物，其中所述基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯的效能被保持为至少90％的初始量加入至所述组合物。

21.权利要求13所述的药物组合物，其中所述组合物包括少于20％的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯相关的总已知或未知杂质或分解物质。

22.权利要求13所述的药物组合物，其中所述组合物包括少于10％的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯总已知杂质或分解物质。

23.权利要求13所述的药物组合物，其包括至少30mg的基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯或由其制备。

24.权利要求13所述的组合物，其中所述药学上可接受的载体包括选自亲脂性添加剂和亲水性添加剂的至少一种添加剂。

25.权利要求24所述的组合物，其中所述亲脂性添加剂包括选自如下的组分：亲脂性表面活性剂(一种或多种)、三酸甘油酯(一种或多种)、油(一种或多种)、脂肪酸(一种或多种)、脂肪酸甘油酯(一种或多种)、生育酚(一种或多种)、生育酚衍生物(一种或多种)和包括其任何的混合物。

26.权利要求24所述的组合物，其中所述药学上可接受的载体包括选自如下的至少一种组分：亲水性三酸甘油酯、亲水性表面活性剂(一种或多种)、纤维素(一种或多种)、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇和包括其任何的组合。

27.权利要求13所述的药物组合物，其被配制为单位剂型。

28.权利要求27所述的单位剂型，其是胶囊、片剂、溶液、饮剂、喷洒剂或悬浮液。

29.权利要求28所述的单位剂型，其用于口服施用。

30.权利要求29所述的单位口服剂型，其包括至少100mg的基本上纯的(17-β)-3-氧雄甾-4-烯-17-基十一酸酯或由其制备。

31.权利要求13所述的药物组合物，其包括(9Z)-十八-9-烯酸，其中所述(9Z)-十八-9-烯酸为大约63％-100％(9Z)-十八-9-烯酸、少于7％十四酸、少于18％十六酸、少于10％(9Z)-十六-9-烯酸、少于8％十八酸、少于20％(9Z,12Z)-9,12-十八碳二烯酸、少于6％亚麻酸和少于5％具有大于18个碳的链长度的脂肪酸。

32.权利要求13所述的药物组合物，其包括(9Z)-十八-9-烯酸，其中所述(9Z)-十八-9-烯酸是大约75％-95％(9Z)-十八-9-烯酸、少于4％十四酸、少于14％十六酸、少于6％(9Z)-十六-9-烯酸、少于4％十八酸、少于16％(9Z,12Z)-9,12-十八碳二烯酸、少于4％亚麻酸和少于3％具有大于18个碳的链长度的脂肪酸。

33.权利要求13所述的药物组合物，其包括(9Z)-十八-9-烯酸，其中所述(9Z)-十八-9-烯酸是多于80％或85％的(9Z)-十八-9-烯酸，其具有如下的一种或多种：0.1-5％十四酸、0.1-16％％十六酸、0.1-8％(9Z)-十六-9-烯酸、0.1-6％十八酸、0.1-18％(9Z,12Z)-9,12-十八碳二烯酸、0.1-4％亚麻酸和0.1-4％具有大于18个碳的链长度的脂肪酸。

34.权利要求13所述的药物组合物，其具有小于100的过氧化值。

35.权利要求1-34所述的任何药物组合物或单位剂型，其基本上不含在说明书或附图中公开的杂质的任一种或者基本上不含在所述说明书或所述附图中公开的所有杂质。

36.权利要求13所述的药物组合物，当其在具有水中的1000mL的8％辛苯昔醇-9(Triton-X100)的USP 2型桨设备中在37℃(±0.5)下测试时，(a)在2小时释放至少75％或更多和(b)在0.25小时释放少于95％。

37.权利要求1-36所述的任何组合物或单位剂型，当在25℃和60％相对湿度下储存多于1个月、6个月、1年或2年时，其基本上不含在说明书或附图中公开的杂质的任一种或者基本上不含在所述说明书或所述附图中公开的所有杂质。

38.权利要求1-37所述的任何组合物或单位剂型，当在40℃和75％相对湿度下储存多于1个月、6个月、1年或2年时，其基本上不含在说明书或附图中公开的杂质的任一种或者基本上不含在所述说明书或所述附图中公开的所有杂质。

39.治疗性腺机能减退的男性的方法，所述方法包括给所述男性施用权利要求1-38中任一项所述的组合物或单位剂型。