CN106999452B - 前列腺素类和一氧化氮供体的组合产品 - Google Patents

前列腺素类和一氧化氮供体的组合产品 Download PDF

Info

Publication number
CN106999452B
CN106999452B CN201580062042.0A CN201580062042A CN106999452B CN 106999452 B CN106999452 B CN 106999452B CN 201580062042 A CN201580062042 A CN 201580062042A CN 106999452 B CN106999452 B CN 106999452B
Authority
CN
China
Prior art keywords
prostaglandin
nitric oxide
hydroxyhexahydrofuro
nitrooxy
furan
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201580062042.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106999452A (zh
Inventor
N·阿尔米兰特
L·斯托洛尼
E·巴斯蒂亚
F·因派纳提洛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nikos Corp
Original Assignee
Nikos Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nikos Corp filed Critical Nikos Corp
Publication of CN106999452A publication Critical patent/CN106999452A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106999452B publication Critical patent/CN106999452B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/191—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more hydroxy groups, e.g. gluconic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及用于治疗青光眼和眼压升高的组合物。所述组合物包含一氧化氮释放异甘露糖醇衍生物和前列腺素F2α类似物。

Description

前列腺素类和一氧化氮供体的组合产品
技术领域
本发明涉及组合物，该组合物包括释放一氧化氮的异甘露糖醇衍生物和前列腺素F2α类似物。更具体地讲，本发明公开了用于降低与青光眼或其它眼部疾病相关的眼内压的组合物。
背景技术
青光眼，包括高血压和正常血压的青光眼，是由视神经不可逆损伤引起的视野逐渐丧失的一种眼部疾病，如果治疗不当，青光眼可能导致失明或视力显著丧失。
现有技术的青光眼治疗包括通过给予减少眼内房水产生或增加液体引流的药物来降低眼内压，所述药物例如β肾上腺素能阻滞剂、α-激动剂、胆碱能药、碳酸酐酶抑制剂和前列腺素类似物。
在这些药物中，前列腺素类似物有助于从巩膜外流出房水，从而降低眼内压，因此通常用于治疗青光眼。然而，在治疗有效量的情况下，前列腺素类似物(例如比马前列素、拉坦前列素、曲伏前列素、他氟前列素和乌诺前列酮异丙酯(unoprostone isopropyl))可能产生眼部副作用，例如眼睛刺激、结膜性高血钾、虹膜炎、葡萄膜炎、黄斑水肿以及增加虹膜色素沉着 (Martindale,第三十三版,第1445页)。
在治疗青光眼和高眼压症时，可以组合使用具有降低眼内压作用的药物，以增强眼压降低作用。例如，EP 0 286 903公开了前列腺素和β-肾上腺素能阻断剂的组合的使用，US2013/0116254公开了眼内降血药物比马前列素、溴莫尼定和噻吗洛尔的组合使用。
此外，WO 2013/060673、WO2014/170264和WO2014/063923公开了醌类一氧化氮供体的单独使用以及其与前列腺素类似物的组合使用，用于治疗青光眼和眼内压的用途。公开了醌类一氧化氮供体用于眼用。然而，该专利申请没有提供关于醌类一氧化氮供体与前列腺素类似物的组合使用所产生的作用的证据。
EP 2 238 143B公开了一氧化氮释放异己烯(isohexide)衍生物。已经公开了这些化合物用于治疗心血管疾病、高血压、炎症、疼痛、呼吸系统疾病、血管疾病、肾病和其它病理学疾病，包括青光眼和高眼压症。然而，该专利没有提供关于一氧化氮释放异己烯衍生物和前列腺素类似物的组合的作用的证据。
US 7,816,399公开了拉坦前列素和一氧化氮(NO)供体的混合物在治疗或预防高眼压症或青光眼中的用途。
该专利公开了与各自单独使用化合物相比，拉坦前列素与尼普洛尔或硝普钠的组合增加了降低眼睛张力的作用。
发明内容
发明人意外地发现，相对于分别单独给予相同剂量的两种化合物中的任一种，一氧化氮释放异甘露糖醇衍生物和前列腺素F2α类似物的组合给药能够产生更大程度的眼内压降低和更长时间的眼内压降低。
一氧化氮释放异甘露糖醇衍生物和前列腺素F2α类似物联合给药后对眼内压降低的协同作用使得能够降低前列腺素F2α类似物的剂量，从而减少或消除通常与局部应用前列腺素类似物相关的副作用。
因此，这些组合可用作通过降低眼内压治疗青光眼和高眼压症的治疗药物。
因此，本发明提供了用于治疗和/或预防青光眼和高眼压症的有效的眼用组合物，其副作用降低，从而提高了患者的依从性。
本发明涉及组合物，该组合物包含：
(i)下面式(I)的一氧化氮释放异甘露糖醇衍生物或其立体异构体：
Figure BDA0001295268520000021
其中：
X为-CO-或-COO-；
Y为
-直链或支链C1-C10烷基链，被1或2个-ONO2取代，或者
-C1-C6亚烷基氧基-C1-C5烷基，其中烷基被1或2个-ONO2基团取代。
(ii)前列腺素F2α类似物选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素、他氟前列素或乌诺前列酮异丙酯，优选的前列腺素F2α类似物为曲伏前列素或比马前列素。
本发明的优选实施方案提供了组合物，其包含：
(i)式(I)的一氧化氮释放异甘露糖醇衍生物，选自：
-(3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基4-(硝基氧基)丁酸酯(化合物(1))
Figure BDA0001295268520000031
-(3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基6-(硝基氧基)己酸酯(化合物(2))
Figure BDA0001295268520000032
-(3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基5,6-二(硝基氧基) 己酸酯(化合物(3))
Figure BDA0001295268520000033
-(3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基3-(2,3-二(硝基氧基)丙氧基)丙酸酯(化合物(4))
Figure BDA0001295268520000041
-(3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基4,5-二(硝基氧基) 己酸酯(化合物(5))
Figure BDA0001295268520000042
-(3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基4-(硝基氧基)丁基碳酸酯(化合物(6))
Figure BDA0001295268520000043
-4,5-二(硝基氧基)己基(3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃 -3-基碳酸酯(化合物(7))
Figure BDA0001295268520000044
-5,6-二(硝基氧基)己基(3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃 -3-基碳酸酯(化合物(8))
Figure BDA0001295268520000051
-2-(2,3-二(硝基氧基)丙氧基)乙基(3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并 [3,2-b]呋喃-3-基碳酸酯(化合物(9))
Figure BDA0001295268520000052
-3,3-二甲基-5,6-二(硝基氧基)己基(3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基碳酸酯(化合物(10))
Figure BDA0001295268520000053
-(3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基6-(硝基氧基)己基碳酸酯(化合物(11))
Figure BDA0001295268520000054
-(S)-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)- 5,6-二(硝基氧基)己酸酯(化合物(12))
Figure BDA0001295268520000055
及其立体异构体，
(ii)前列腺素F2α类似物选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素、他氟前列素和乌诺前列酮异丙酯。
本发明的另一个实施方案提供了组合物，其包含：
(i)式(I)的一氧化氮释放异甘露糖醇衍生物，选自：
-(3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基4-(硝基氧基)丁酸酯(化合物(1))
Figure BDA0001295268520000061
-(3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基6-(硝基氧基)己酸酯(化合物(2))
Figure BDA0001295268520000062
-(3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基5,6-二(硝基氧基) 己酸酯(化合物(3))
Figure BDA0001295268520000063
-(3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基3-(2,3-二(硝基氧基)丙氧基)丙酸酯(化合物(4))
Figure BDA0001295268520000064
-(3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基4,5-二(硝基氧基) 己酸酯(化合物(5))
Figure BDA0001295268520000071
-(3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基4-(硝基氧基)丁基碳酸酯(化合物(6))
Figure BDA0001295268520000072
-4,5-二(硝基氧基)己基(3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃 -3-基碳酸酯(化合物(7))
Figure BDA0001295268520000073
-5,6-二(硝基氧基)己基(3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃 -3-基碳酸酯(化合物(8))
Figure BDA0001295268520000074
-2-(2,3-二(硝基氧基)丙氧基)乙基(3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并 [3,2-b]呋喃-3-基碳酸酯(化合物(9))
Figure BDA0001295268520000081
-3,3-二甲基-5,6-二(硝基氧基)己基(3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基碳酸酯(化合物(10))
Figure BDA0001295268520000082
-(3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基6-(硝基氧基)己基碳酸酯(化合物(11))
Figure BDA0001295268520000083
-(S)-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)- 5,6-二(硝基氧基)己酸酯(化合物(12))
Figure BDA0001295268520000084
及其立体异构体
(ii)前列腺素F2α类似物，为曲伏前列素或比马前列素。
本发明的另一个实施方案提供了组合物，其包含：
(i)式(I)的一氧化氮释放异甘露糖醇衍生物，为
-(S)-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)- 5,6-二(硝基氧基)己酸酯(化合物(12))
Figure BDA0001295268520000091
和
(ii)前列腺素F2α类似物，其选自选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素、他氟前列素和乌诺前列酮异丙酯。
本发明的另一个实施方案提供了组合物，其包含：
(i)式(I)的一氧化氮释放异甘露糖醇衍生物，为
-(S)-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)- 5,6-二(硝基氧基)己酸酯(化合物(12))
Figure BDA0001295268520000092
和
(ii)前列腺素F2α类似物，为曲伏前列素。
本发明的另一个实施方案提供了组合物，其包含：
(i)式(I)的一氧化氮释放异甘露糖醇衍生物，为
-(S)-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)- 5,6-二(硝基氧基)己酸酯(化合物(12))
Figure BDA0001295268520000093
和
(ii)前列腺素F2α类似物，为比马前列素。
式(I)的一氧化氮释放异甘露糖醇衍生物与前列腺素F2α类似物的重量比通常为1:1－10000:1，优选为5:1－1000:1。
本发明还提供了包含如上定义的式(I)的一氧化氮释放异甘露糖醇衍生物和前列腺素F2α类似物的组合物，用于治疗青光眼、高眼压症以及用于降低与眼部疾病相关的眼内压。
本发明的另一个实施方案提供了眼用药物制剂，其包含至少一种如上定义的式(I)的一氧化氮释放异甘露糖醇衍生物、前列腺素F2α类似物和至少一种眼用用赋形剂。
眼用赋形剂可以包括例如缓冲剂、张度剂、螯合剂、粘度增强剂、增溶剂、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂或眼用载体。
本发明的眼用药物制剂可以是溶液剂、混悬液剂、乳剂、分散剂、局部滴眼剂或凝胶泪液的形式。
通常，本发明的眼用药物制剂包括约0.001至约10重量百分比(w/v％) 的量的式(I)化合物和约0.0001至约0.2w/v％的量的前列腺素F2α类似物。
优选使用式(I)的一氧化氮释放异甘露糖醇衍生物的量为约0.005至约 2.0w/v％，特别优选使用的量为约0.01至约0.5w/v％。优选使用前列腺素 F2α类似物的量在约0.0001和约0.1w/v％之间，其取决于前列腺素的效力。
本发明的式(I)的一氧化氮释放异甘露糖醇衍生物和前列腺素F2α类似物的组合可以制备为一种剂型，其包含以适当的混合比例混合的有效量的各种化合物；或者作为套盒使用，每次给予包含有效量的每种化合物，同时给药或以一定的间隔分别给药。
式(I)的一氧化氮释放异甘露糖醇衍生物描述于EP 2 238 143B；该专利公开了这些化合物的结构、制备和物理性质。
用于本发明组合物中的前列腺素F2α类似物已知可以作为治疗青光眼的药物，它们是：
拉坦前列素为5-庚烯酸，7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[(3R)-3-羟基-5-苯基戊基]环戊基]-,1-甲基乙酯,(5Z)-；
比马前列腺素为5-庚烯酰胺,7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基 -2-[(1E,3S)-3-羟基-5-苯基-1-戊烯-1-基]环戊基]-N-乙基-,(5Z)-；
曲伏前列素为5-庚烯酸，7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[(1E,3R)-3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1-丁烯-1-基]环戊基]-,1-甲基乙酯,(5Z)-；
他氟前列素为5-庚烯酸，7-[(1R,2R,3R,5S)-2-[(1E)-3,3-二氟-4-苯氧基 -1-丁烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-,1-甲基乙酯,(5Z)-；
乌诺前列酮异丙酯为5-庚烯酸，7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-(3-氧代癸基)环戊基]-,1-甲基乙酯,(5Z)-.
拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素、他氟前列素或乌诺前列酮异丙酯均可以获自商业。
具体的实施方式
实施例
实施例1
对眼压正常的新西兰白(NZW)兔的眼内压(IOP)的降低活性
在眼压正常的兔子中评估化合物(12)(0.1％)和曲伏前列素(0.004％)的组合物对眼内压(IOP)的降低活性。
实验中使用体重1.8－2.0kg的成年雄性NZW兔。
在局部应用之前(基础)和不同的时间点(30、60、120、180、240和300 分钟)，使用气压计30CLASSICTM测量IOP。在化合物(12)(0.1％)或载体 (与下述相同)以滴眼剂施用到结膜袋(conjunctiva pocket)中之前5分钟，局部给予曲伏前列素(0.004％)或载体(5％聚氧乙烯蓖麻油(crempphor)-EL； 0.3％DMSO；pH 6.0的0.2mg/ml的BAC的PBS溶液)。将眼睛随机分配为不同的治疗组。在每组眼压测量之前，每只眼睛滴一滴0.4％的盐酸丁氧卡因(Novesine，Sandoz)。
结果如表中所示，化合物(12)和曲伏前列素的组合降低眼压的活性表示为相对于载体和相对于基础IOP的IOP的变化(局部给药后30、60、120 和300分钟)(平均值±标准误差)。
与单独给予化合物(12)(0.1％)或曲伏前列素(0.004％)相比，化合物 (12)(0.1％)和曲伏前列素(0.004％)的组合导致降低IOP的活性增加。此外，与单独的化合物(12)(0.1％)或单独的曲伏前列素(0.004％)给药相比，组合的作用时间限制延长。
上述结果表明，通过组合使用式(I)的一氧化氮释放异甘露糖醇衍生物和前列腺素F2α类似物可以使得眼内压降低作用增强和眼内压降低作用的持续时间提高。眼压降低效果大于简单的相加，特别是持续时间较长。
Figure BDA0001295268520000121
实施例2
对高眼压症新西兰白(NZW)兔的眼内压(IOP)的降低活性
在高眼压症兔中评估了化合物(12)(0.3％)和曲伏前列素(0.004％)组合降低眼内压(IOP)的活性。
实验中采用体重1.8－2.0Kg的成年雄性NZW兔。
将0.1ml高渗盐水(5％)注射到NZW兔的双眼玻璃体液中。在高渗盐水注射之后以及局部给药(基础)之前的不同时间点(30、60、120和240分钟)，采用Tono-Pen AVIA
Figure BDA0001295268520000122
测定IOP。
在高渗盐水注射前15分钟局部施用曲伏前列素(0.004％)或载体(5％聚氧乙烯蓖麻油-EL；0.3％DMSO；pH 6.0的0.2mg/ml BAC的PBS溶液)。
在高渗盐水注射后立即局部给予化合物(12)(0.3％)或载体(5％聚氧乙烯蓖麻油-EL；0.3％DMSO；pH 6.0的0.2mg/ml BAC的PBS溶液)。眼睛被随机分配为不同的治疗组。
在每组眼压测量前一刻，向每只眼睛滴一滴0.4％的盐酸丁氧卡因(Novesine，Sandoz)。
表2列示了曲伏前列素、化合物(12)以及化合物(12)与曲伏前列素组合对眼压的降低作用(局部给药后30、60、120和300分钟)。
表2中报道的结果表示为相对于载体和相对于基础IOP的IOP的变化 (局部给药后30、60、120和300分钟)(平均值±标准误差)。
结果表明，与单独施用的化合物(12)或曲伏前列酮相比，化合物(12) 和曲伏前列素的组合能够增加对IOP降低的活性，并且化合物(12)和曲伏前列素的组合能够在更长的时间点诱导增强的和持续的眼内压降低效果。
Figure BDA0001295268520000131

Claims (10)

1.组合物，该组合物包含：
(i)一氧化氮释放异甘露糖醇衍生物(S)-((3R，3aR，6R，6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)- 5，6-二(硝基氧基)己酸酯；
(ii)前列腺素F2α类似物，选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素、他氟前列素或乌诺前列酮异丙酯。
2.权利要求1的组合物，其中所述前列腺素F2α类似物为曲伏前列素。
3.权利要求1的组合物，其中前列腺素F2α类似物为比马前列素。
4.权利要求1-3中任一项的组合物，其中一氧化氮释放异甘露糖醇衍生物(S)-((3R，3aR，6R，6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)- 5，6-二(硝基氧基)己酸酯与前列腺素F2α类似物的重量比为1∶1-10000∶1。
5.权利要求1-3中任一项的组合物，其中一氧化氮释放异甘露糖醇衍生物(S)-((3R，3aR，6R，6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)- 5，6-二(硝基氧基)己酸酯与前列腺素F2α类似物的重量比为5∶1-1000∶1。
6.权利要求1-3中任一项的组合物，用作药物。
7.权利要求1-3中任一项的组合物，用于治疗青光眼和高眼压症。
8.权利要求1-3中任一项的组合物，用于降低与眼部疾病有关的眼内压。
9.眼用药物制剂，该药物制剂包含权利要求1-4中任一项的组合物和至少一种眼用赋形剂。
10.套盒，该套盒包括：一氧化氮释放异甘露糖醇衍生物(S)-((3R，3aR，6R，6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)- 5，6-二(硝基氧基)己酸酯和选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素、他氟前列素或乌诺前列酮异丙酯的前列腺素F2α类似物，该套盒用于同时或者以一定时间间隔分别给予化合物。
CN201580062042.0A 2014-11-19 2015-11-17 前列腺素类和一氧化氮供体的组合产品 Active CN106999452B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14193883 2014-11-19
EP14193883.7 2014-11-19
PCT/EP2015/076865 WO2016079142A1 (en) 2014-11-19 2015-11-17 Combinations of prostaglandins and nitric oxide donors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106999452A CN106999452A (zh) 2017-08-01
CN106999452B true CN106999452B (zh) 2020-10-16

Family

ID=51904805

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580062042.0A Active CN106999452B (zh) 2014-11-19 2015-11-17 前列腺素类和一氧化氮供体的组合产品

Country Status (7)

Country Link
US (1) US10610509B2 (zh)
EP (1) EP3220905B1 (zh)
JP (1) JP6820847B2 (zh)
CN (1) CN106999452B (zh)
CA (1) CA2968010A1 (zh)
ES (1) ES2764654T3 (zh)
WO (1) WO2016079142A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019121488A1 (en) * 2017-12-21 2019-06-27 Nicox S.A. Nitric oxide releasing hyaluronic esters
KR20210041596A (ko) 2018-08-06 2021-04-15 니콕스 에스아 산화질소 방출 포스포디에스테라제 타입 5 억제제
WO2021156275A1 (en) 2020-02-05 2021-08-12 Nicox S.A. Compositions for the treatment of glaucoma and ocular hypertension

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1503674A (zh) * 2001-04-19 2004-06-09 帝化制药株式会社 药物及药物试剂盒
CA2706082A1 (en) * 2008-02-07 2009-08-13 Nicox S.A. Nitric oxide donor compounds
WO2014063923A1 (en) * 2012-10-23 2014-05-01 Nicox S.A. Quinone based nitric oxide donating compounds for ophthalmic use

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1503674A (zh) * 2001-04-19 2004-06-09 帝化制药株式会社 药物及药物试剂盒
CA2706082A1 (en) * 2008-02-07 2009-08-13 Nicox S.A. Nitric oxide donor compounds
WO2014063923A1 (en) * 2012-10-23 2014-05-01 Nicox S.A. Quinone based nitric oxide donating compounds for ophthalmic use

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016079142A1 (en) 2016-05-26
CA2968010A1 (en) 2016-05-26
US10610509B2 (en) 2020-04-07
JP6820847B2 (ja) 2021-01-27
EP3220905B1 (en) 2019-10-09
US20170354634A1 (en) 2017-12-14
EP3220905A1 (en) 2017-09-27
ES2764654T3 (es) 2020-06-04
CN106999452A (zh) 2017-08-01
JP2017534658A (ja) 2017-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10792288B2 (en) Preservative free brimonidine and timolol solutions
US9078854B2 (en) Preservative free bimatoprost and timolol solutions
KR20140010028A (ko) 녹내장 예방 또는 치료를 위한 약물 요법
WO2010102078A1 (en) Enhanced bimatoprost ophthalmic solution
CN106999452B (zh) 前列腺素类和一氧化氮供体的组合产品
US20150099807A1 (en) Preservative free bimatoprost solutions
US10058560B2 (en) Preservative free bimatoprost and timolol solutions
WO2018033854A1 (en) Ophthalmic composition and a method for treating ocular hypertension and glaucoma
Sorbera et al. Bimatoprost
US20120232139A1 (en) Composition for ocular topical administration treatment ocular hypertension and glaucoma
RU2772230C2 (ru) Композиция в форме глазных капель для снижения внутриглазного давления
TR201604741A1 (tr) Oftalmi̇k farmasöti̇k bi̇leşi̇mler

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1241269

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant