CN106999303A - 改进的医疗植入物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于哺乳动物的改进的医疗植入物装置，其中含有药物的基质中的可生物降解的材料的使用产生基质通道中的非随机可生物降解的隔层和/或药物微室，其具有减小或调节初始药物"爆发"和/或在3天或更多天的时段期间使药物输送水平"平缓"或"调整"的效果。还公开了抗凝材料是植入物装置的特征，并且旨在通过减小和/或消除凝结来调节和/或保持药物材料输送的流。

Description

改进的医疗植入物
相关申请的交叉引用
本PCT国际申请基于2014年7月25日提交的美国临时申请序列号62/028,907，以及2014年11月17日提交的序列号62/080,584，以及2014年12月30日提交的美国非临时申请序列号14/585,531并且要求它们的优先权，它们的全部内容由此通过引用确切并入。这些美国优先权申请和本PCT国际申请由申请人Robert W. Adams共同且单独拥有。
技术领域
本国际申请涉及(i)用于哺乳动物的改进的皮下医疗植入物，(ii)皮下医疗植入物药物输送的改进方法，以及(iii)用于制造改进的皮下医疗植入物装置的方法。更具体而言，本申请涉及现有药物植入物中的问题，其中存在初始药物"爆发"，其高于期望药物输送水平。尽管药物输送水平的一定灵活性是实际上所有植入物固有的，但显著的问题存在。该"初始爆发"问题还可有害地影响药物输送的时间段。因此，本发明的目的在于提供以受控方式改进随着时间的过去的一种或更多种药物的持续释放的植入物。
此外，关于植入物的另一个药物输送问题涉及凝结(例如，在植入装置时和/或在药物释放期间)。具体而言，如果(多种)药物的流由(多个)植入物通道中或附近和/或(多个)植入物开口中或附近的凝结阻挡，则可产生在期望的药物材料最初输送至患者方面的问题。另外，随后的凝结可削弱后续的药物输送。此外，凝结可导致组织粘附，以便产生潜在的植入物除去问题。
在一方面，改进的植入物涉及将非随机定位的可生物降解的材料用作含有药物的基质(或芯部)的一部分，以消除和/或减轻非期望的药物"爆发"。这些非随机定位的可生物降解的材料还旨在有助于3,7,14,30天或更多天的时段内的药物输送的"平缓"和/或延长。
因此，例如，通过选择这些可生物降解的材料和/或隔层的位置，有可能有意地产生药物材料的微室，其设计成调节药物材料至患者的输送。产生非随机定位的隔层的能力由3-D打印过程的使用加强。
更具体而言，这些可生物降解的材料可在植入物的期限期间调节药物材料的输送速率，以便按患者的需要调整药物输送水平。它们还可调节多于一种药物材料至患者的输送。
如将在实施例的描述中更完整阐释的，本发明通过选择非随机定位的可生物降解隔层而尤其提供用以产生适合的(i)基质通道尺寸、(ii)基质中的(多种)药物材料量以及(iii)药物输送速率的非常灵活的方式。
从非常广泛的观点看，这可(例如)通过经由将非随机定位的可生物降解的材料用作基质的通道内的隔层而产生药物材料的多个微室来实现。输送药物材料的通道的使用用于现有的植入物中。然而，由非随机的可生物降解的隔层产生的通道内的非随机定位的微室的构思认为是新颖的。
因此，在优选途径中，改进的植入物在可生物降解的材料吸入身体中时连续地"解锁"独立的非随机微室。在一定意义上，微室产生用于药物材料的"延时释放"机制，其可设计成满足特定患者的特别需要。
此外，在另一方面，改进的植入物可使用抗凝材料的使用/释放来避免或减轻凝结问题。将抗凝材料置于(i)涂层上和/或中，(ii)基质内和/或(iii)(多个)植入物开口上或中提供了用于解决凝结问题的新颖结构。凝结问题可尤其在植入物的开口区域中、附近或内有害。
这两个方面(改进的药物输送和抗凝结)可单独或一起使用。
在又一方面，改进的植入物可通过新颖的不可渗透的材料在(多个)涂层中和/或作为基质的一部分的使用来实现。这些新颖材料(下文描述)可单独使用或与现有技术的不可渗透的材料组合使用。这些新颖材料尤其旨在提供较强和/或更耐滥用的涂层并且更好地确保适当的药物释放型式。
背景技术
现有技术公开了用于哺乳动物的植入物的使用，该植入物具有(a)涂层，(b)基质(包含药物材料以及有时其它材料)和(c)基质和/或涂层中的一个或更多个开口，药物材料通过该一个或更多个开口到达身体。现有技术还教导了微小通道存在于基质/芯部中，药物材料在植入之前保持在其中。例如，现有技术教导了药物材料可与基质材料"混合"来产生那些通道。在植入之后，现有技术的基质(或溶解时的药物和可生物降解的材料的混合物)中的通道导致药物材料释放至哺乳动物患者。
申请人是2013年3月12日提交的美国申请序列号13/796,875(现在是2014年4月10日公开的公开号US 2014/0099351)以及(a)2013年10月4日提交的后续对应的PCT申请和(b)2012年10月4日提交的较早的临时申请序列号61/709,586中公开和要求权利的主题的发明人。所有这三个申请的公开通过引用并入本文中。然而，该申请并未要求其优先权，因为该临时申请涉及不同的发明。
前述公开尤其在段落0002, 0004, 0005, 0007, 0008, 0039和0056中识别了许多其它专利、申请、文章、材料和装置。这些参考文献描述可用于该改进的医疗植入物中的宽泛的多种材料。再次，这些参考文献确切地并入本文中，但并未要求它们的优先权。
此外，Axxia Pharmacueticals获得了美国专利号5,633,000、5,858,388和6,126,956，并且其关于某些植入物产品和用于制造那些产品的各种过程提交待决的美国序列号12/738,113、61/533,131、13/264,813和13/606,795。类似地，这些参考文献确切地并入本文中，但并未要求它们的优先权。
重要地，这些参考文献都未尤其描述或建议非随机定位的可生物降解的材料和/或隔层在哺乳动物植入物中使用以产生旨在调节来自基质的药物输送的微室。同样地，这些参考文献都未尤其描述或建议抗凝材料出于抗凝结目的而用作植入物的一部分。最后，这些参考文献都未公开用于在涂层和/或基质中使用的下文公开的新颖的不可渗透的材料。
发明内容
本申请的大体意图在于阐述一种用于哺乳动物的改进的医疗植入物装置，其中含有药物的基质中的可生物降解的材料的使用产生基质通道中的非随机可生物降解的隔层和/或药物微室，其具有减小或调节初始药物"爆发"和/或在3天或更多天的时段期间使药物输送水平"平缓"(或另外"调整")的效果。本申请的另一个大体意图在于阐述一种改进的药物植入物，其中抗凝材料是植入物装置的特征，并且旨在通过减小和/或消除凝结来调节和/或保持药物材料输送的流。不必要的是两个大体意图在所有改进的植入物中实施。
药物"爆发"现象的一个可疑原因是毛细作用。换言之，怀疑在初始/早期药物输送发生时，植入物装置中的毛细作用最强。因此，本申请设想出了在基质通道内尤其使用非随机定位的可生物降解的壁和/或微室，以调节和/或抑制初始药物输送期间和随后药物输送期间的毛细活性。
此外，怀疑毛细作用可具有对药物输送的另一个不利影响。更具体而言，在药物从植入物输送至患者时，典型的是药物输送减慢或减少。因此，至少一定百分比的药物典型地从未输送至患者，而是改为保持锁定在植入物内。
还怀疑该减慢和/或未输送的原因涉及毛细作用。在该方面，正如初始毛细作用可吸出过多药物那样，毛细作用很可能在非可生物降解的基质通道排空并且空通道的长度变得更长时减小。
解决该问题的一个可能的方式在于在基质中使用两种或更多种可生物降解的材料。最快降解的将典型地是基质隔层。在该情形中，一种或更多种较慢可生物降解的基质材料可用于在药物从基质排空时加强毛细作用。作为备选，隔层和其它基质材料可为相同或非常类似的快速可生物降解的材料。
然而，必须理解的是，基质还可至少部分地由非可生物降解的材料形成，其中通道容纳药物材料和非随机定位的可生物降解的隔层材料。在该情形中，人们可沿通道的整个长度产生单个可生物降解的隔层，其中隔层和药物材料混合在一起。在该情形中，受控的释放可例如由(a)可生物降解的材料的选择和/或(b)该混合物中的药物材料的%调整。在该情形中，这些调整可产生单独的非随机定位的隔层。然而，单独的微室不需要总是由隔层产生。
尽管改进的医疗植入物和制造方法认为是在输送麻醉剂或半麻醉剂的情况下尤其适用，但本发明还设想出了非麻醉剂药物(如，需要相对长输送时段(例如，3天、7天、14天、30天或更长)的避孕药或其它非麻醉剂药物)的输送。
如上文阐释的，改进的植入物产生这些通道内的非随机定位的可生物降解的结构(隔层和/或微室)，以调节药物材料的流。通道中的这些可生物降解的结构的使用可用于许多目的，例如(a)部分地消除和/或减轻初始的非期望药物"爆发"；(b)有助于在3,7,14,30天或更多天的时段内的药物输送的"平缓"和/或延长；以及(c)以其它方式调节在植入物的使用寿命期间的药物输送的水平(上升或下降)。
一个或更多个特定快速可生物降解的材料的选择将取决于药物输送的特定时段。显然，针对14天输送药物材料的装置将很可能利用与针对30或更多天输送药物材料的装置不同的可生物降解的材料。然而，相信最好的结果将典型地需要使用至少一种或在许多情况下多于一种的可快速生物降解的材料。
本申请还设想出(但不需要)使用含有药物的基质之上的不可渗透的涂层。该涂层旨在限制经由涂层材料中的一个或更多个开口至哺乳动物的药物输送。典型地(但并非总是)，不可渗透的涂层对提供针对药物滥用或误用的保护而言为重要的，尤其是在药物材料是麻醉剂或半麻醉剂的情况下。
Axxia的专利和申请(以上在现有技术部分中识别)阐述了各种不可渗透的涂层和基质材料。然而，现有技术中未教导的其它材料可实现和/或超过这些现有技术的材料的强度和其它益处。这些新颖材料可单独使用，或者优选地相信，与现有技术的材料组合使用。新颖材料包括涂层和/或基质混合物，其除了别的以外包含：(i)碳纤维材料和/或碳纤维复合材料，(ii)相对小量的金属，(iii)石墨烯，(iv)陶瓷和/或碳陶瓷材料，和/或(v)(i)至(iv)中的一些或所有的混合物。尽管可使用许多金属，但钛由于其强度而是优选金属中的一种。
此外，为了避免药物输送问题，本申请还设想出了使用抗凝材料(具有或不具有以上描述的隔层结构)。这些抗凝材料可尤其(a)与植入物的外表面相关联，如，局部施加在涂层的外部上和/或涂层的外层中产生的毛细管中，(b)在(多个)开口的表面上和/或在植入物内的开口侧壁的表面上，(c)包括为一个或更多个基质隔层/材料的一部分，并且/或者(d)并入为药物材料的一部分。
潜在的抗凝材料的实例尤其包括抗凝血酶和溶栓剂。抗凝材料的特定选择可取决于如哺乳动物患者的总体类型、特定植入物患者、输送的药物材料等的因素。预期的是，在通常情形中，仅相对非常低水平的抗凝材料将为必要或合乎需要的。
典型地，仅一种药物材料将包含在植入物的基质中。然而，本发明不旨在限于输送仅一种药物。例如，本申请还设想出了其中同时地和/或连续地完成多于一种药物的输送的情形。类似地，多种药物可经由一个开口(同时地或连续地)或经由多于一个开口(单独地、同时地或连续地)一起输送。因此，例如，基质可加载，类似"多层"装置。
此外，本申请设想出了基质的组分的灵活性。例如，基质可由(a)至少一种非可生物降解的材料和/或至少一种可生物降解的材料和(b)至少一种药物材料的组合制成。
因此，例如，基质可由以下制成而没有任何非可生物降解的材料：(a)两种或更多种可生物降解的材料，(i)其中至少一种用于(多个)基质隔层，并且(ii)其中至少一种用于(多个)基质非隔层，以及(b)至少一种药物材料。在该方面，非隔层可生物降解的材料通常将设计成以与隔层可生物降解的材料大致相同或比其略慢的速率溶解/降解。此外，如果多于两种的可生物降解的材料用于基质中，则不同速率的溶解/降解可用于产生或调整期望的药物输送水平。最后，如果可生物降解的材料用作涂层，则优选(但并非总是必需)的是，其应当在比基质中的任何可生物降解的材料显著更慢的速率下降解。
相对快速的医疗可生物降解的基质材料的实例尤其在"Biodegradable PolymerImplants to Treat Brain Tumors," Journal of Controlled Release 74 (2001) 63-67；"An Introduction to Biodegradable Polymers as Implant Materials," WhitePaper from Inion OY (2005)；Lendlein等人的"Handbook of BiodegradablePolymers," (2011)；以及Caballero等人的"Critical Evaluation of BiodegradablePolymers Used in Nanodrugs," International Journal of Nanomedicine (August2013)中识别。
现有技术的非可生物降解的基质材料和现有技术的不可渗透的涂层材料的实例尤其包括EVA、TPU、硅树脂和本领域技术人员公知的其它材料。在本说明书中在上文教导了用于涂层和/或基质的新颖的不可渗透的材料(即，非可生物降解的材料)的实例。
这些新颖材料或现有技术的材料还可尤其用于在基质内产生一种或更多种纳米管或纳米结构用于输送一种或更多种药物。纳米管/纳米结构还可用于涂层中来输送例如抗凝剂或其它药物材料。在该方面，碳纤维(单独或与金属一起)、陶瓷材料和/或石墨烯是优选的纳米管/纳米结构材料。尽管3D打印是优选的技术，但其它方法可用于产生纳米管和/或纳米结构。
药物材料的实例包括非麻醉剂以及麻醉剂药物两者。本质上，不存在对可用于改进的植入物中的药物的类型的限制，只要大体上它们(i)能够用于哺乳动物植入物装置中和(ii)能够在3天或更多天的时段内从此类植入物输送。由于植入物尺寸约束，很可能的是从用于人的植入物的药物输送的最大期限为60到90天。然而，较大的哺乳动物可能够接受具有更长药物输送时段的较大植入物装置。相反，较小的动物将典型地接受具有较短药物输送时段的较小植入物。
麻醉剂药物材料的实例尤其包括鸦片、类阿片、吗啡、可待因、氢可酮、氧可酮、羟吗啡酮、probuphine和芬太尼。对于麻醉剂药物的部分列表，还见USP 8,114,383。
相信(i)3D打印过程或(ii)与其它已知的(多个)植入物制造过程组合的3D打印过程是制造本文中公开的改进的植入物的最佳方法，因为例如3D打印过程可更容易用于产生通道/室。然而，本申请不限于仅由3D打印步骤制造的改进的植入物。
结果，本申请还设想出了经由除3D打印过程之外的过程和与3D打印过程组合的过程(例如，用以产生基质或涂层的挤制；以及用以产生涂层的收缩包裹)制造改进的植入物。在那些制造过程中，药物材料和可生物降解的材料可(i)在基质的不同区域(例如，经由挤制)中按不同比例，或(ii)在也可在制造期间产生(例如，经由挤制)的、不包含药物材料的非随机定位的可生物降解的隔层部分中掺混/混合在一起。
如申请人的序列号13/796,875(现在是公开号US 2014/0099351)中描述的，鉴于植入物中的材料和结构的更精确的放置和分布，存在关于3D打印过程的许多独特优点。在该方面，3D打印过程优选产生非随机定位的可生物降解的隔层，并且有效地使用关于植入物的抗凝材料。
然而，例如，产生(按照本发明)基质中的非随机定位的可生物降解的隔层、基质通道中的微室和/或抗凝剂使用的能力对于改进的植入物的至少一些部分关于非3D打印过程存在，例如，层的挤制，接着层的一部分的除去，以及接着液体材料喷墨沉积到其中除去材料的区域中。
在申请人的序列号13/796,875(现在是公开号US 2014/0099351)的审查期间，迄今引用了一个参考文献。更具体而言，请见卫刚等人的"基于三维打印技术的药物控释植入物"武汉理工大学学报材料科学版，24期，6号，977-981页(2009年12月)。然而，该参考文献并未公开或建议本申请的发明。
附图说明
图1为示例性现有技术产品的透视图。
图2为沿线2-2的图1中的产品的截面视图。
图3为具有经由圆18的近视图的申请人的第一实施例的截面视图。
图4为具有经由圆18的近视图的申请人的第二实施例的截面视图。
图5为具有经由圆18的近视图的申请人的第三实施例的截面视图。
图6为具有经由圆18的近视图的申请人的第四实施例的截面视图。
图7为具有经由圆18的近视图的申请人的第五实施例的截面视图。
具体实施方式
图1示出了现有技术的皮下医疗植入物装置的非常基本的结构。植入物盘2由顶部4、底部6和外壁8构成。其还具有用于药物输送的开口10。开口10的尺寸和开口的数量可变化。
线2-2将用于其余图中，以示出现有技术的植入物和本申请中公开的改进的植入物的各种内部结构。然而，请理解，这些图不旨在涵盖所有申请人的改进的植入物结构。
此外，例如，图并未代表植入物中的材料的层数。另外，尽管基质材料示为规则形状，但它们不需要具有此类规则形状，例如，通道可具有弯曲或不规则形状，并且其具有不同高度/宽度(如，开口附近较低/较窄，并且此后扩展/更宽，或反之亦然)。
在该方面，相信优选的3D打印过程尤其提供设计不同基质通道形状、尺寸、设计等的能力和灵活性。如果非3D打印过程(如挤制)用于制作基质，则通道和隔层很可能更随意地构造。然而，非3D过程(如热熔铸造、挤制和收缩包裹)可用于形成改进的植入物中的一些(或所有)。
图1示出了大体上圆柱形植入物装置。然而，该实施例(和所有其它实施例)中的植入物的形状可修改成任何形状都是合乎需要的。换言之，植入物的特定外部形状对本申请的改进的植入物不是关键的。
观看附图，应当记住的是，结构并未按比例绘制。作为替代，它们以示出本申请的总体主题的方式绘制。因此，涂层、基质材料、基质通道、基质隔层材料、药物材料、抗凝通道/材料等的相对尺寸/形状/大小不旨在为实际的。
图2示出了沿图1的线2-2的现有技术植入物的非常基本的结构。更具体而言，不可渗透的涂层12大体上包绕基质14。在该方面，涂层必须在(a)阻止药物材料流和(b)具有相对高破裂强度方面是不可渗透的。
开口10自始至终延伸穿过植入物2。结果，涂层和基质的边缘产生开口的侧壁16。
尽管在该实施例和所有其它实施例中的开口示为完全延伸穿过植入物，但这并非总是必要的。此外，应当理解的是，可存在完全或仅部分延伸穿过植入物的一个或更多个开口。
图2中的圆18将用于示出图3至7中的以下公开的申请人的实施例。圆18旨在产生改进的植入物的部分的略微微观的视图，以便有助于阐释本申请的主题的结构、功能和目的中的一些。
更具体而言，在一个可能的情形中，基质由不可透过的涂层包绕。基质尤其包括至少一种(1)非随机定位的可生物降解的隔层材料，(2)非可生物降解的材料，以及(2)药物材料。此外，基质和涂层具有用于药物输送的至少一个开口。同样地，基质应当具有一个或优选更多个通道用于药物输送。此外，还设想出药物材料可或可不与隔层材料混合。下文论述了另外的设计选择。
图3示出了本申请的新颖方面中的一些。该图的圆18示出了用于第一实施例的植入物装置2的一个区段的代表性近视图。
再次应当理解的是，基质中的(多个)通道的尺寸、形状、位置和结构可按许多不同方式来构造，以确保期望的药物输送机制。因此，本发明旨在提供药物输送中的极大灵活性，尤其是在3D打印过程用于制造基质层中的一些或所有时。
更具体而言，图3中的植入物2(部分示出)具有开口10(部分示出)、开口侧壁16(部分示出)、不可透过的涂层12(部分示出)，以及基质14(部分示出)。在该方面，基质14包含若干元件。例如，在该实施例中，基质14包括具有包含至少两种不同材料的通道20的不可生物降解的基质部分19。该实施例的通道中的不同材料是药物材料22和可生物降解的隔层24。
用于该实施例(和至少一些其它实施例)的可生物降解的隔层材料24可与基质中的其它可生物降解的材料相同或不同。此外，确切设想出的是，隔层可由不同的可生物降解的材料制成，并且可具有不同厚度或其它大小。因此，例如，不同的可生物降解的材料和厚度可用于提供增强的药物释放定时选择。
如图3中所示，隔层24可置于药物容纳通道20内的各种位置。例如，一个或更多个可生物降解的隔层24可在开口侧壁16处或附近产生，以缓解初始药物爆发现象。隔层24还可置于通道20中的其它位置，以产生用于药物材料的微室。如上文阐释的，这些可生物降解的隔层是用于调节药物释放的时间和量的结构。
确切设想出(但不是必需)的是，隔层在各种通道中交错，以使一个通道中的微室的初始爆发由从其它通道的微室的药物输送略微或大部分消除。该交错的途径可从药物输送的开始到结束使用。
此外，在优选实施例中，非随机定位的可生物降解的隔层可在开口侧壁处在每个通道的端部处产生。这将避免药物材料在植入之前的任何过早释放。
同样地，药物输送可通过使用隔层的不同厚度来调节。作为备选或此外，隔层可由不同的可生物降解的材料制成，以使药物输送也可以该方式调节。最后，调节药物输送的另一个途径在于将一些药物材料并入到隔层中(尤其是在位于开口侧壁处的隔层中)。
如先前论述的，药物材料22可为一个或更多个不同类型的药物。因此，例如，一个或更多个类型的药物材料可用于第一组微通道中，并且其它类型的药物材料可用于随后的微室或不同通道中。作为备选，药物材料的%可具体在微室/通道中变化。在不同微室/通道中灵活地使用各种药物和各种药物水平的能力被认为由3D打印过程来加强。
在第二实施例中，基质由不可透过的涂层包绕，并且基质尤其包括至少一种(1)非随机定位的可生物降解的隔层材料，(2)用作非可生物降解的材料的涂层材料和(3)药物材料。此外，基质和涂层具有用于药物输送的至少一个开口。再次，药物材料可或可不与隔层材料混合。另外的设计选择在本申请的别处论述。
图4示出了本申请的其它新颖方面中的一些。该图的圆18示出了用于第二实施例的植入物装置2的一个区段的代表性近视图。
更具体而言，植入物2(部分示出)具有开口110(部分示出)、开口侧壁116(部分示出)、不可透过的涂层112(部分示出)，以及基质114(部分示出)。再次，基质114包含若干元件。例如，在该实施例中，基质114包括由与涂层112相同的不可透过的材料制成的非可生物降解的基质部分112'。此外，非可生物降解的基质材料112'具有包含不同材料的通道120。该实施例中的不同材料是药物材料122和非随机定位的可生物降解的隔层124。
如图4中所示，隔层124可置于药物容纳通道120内的各种位置。例如，一个或更多个可生物降解的隔层124可在开口侧壁116处或附近产生，以缓解初始药物爆发现象。隔层124还可置于通道120中的其它位置，以产生用于药物材料的微室。
如先前论述的，药物材料122可为一个或更多个不同类型的药物。
除以上构思外，基质中仅使用可生物降解的材料可有益于输送药物材料，因为其可在(a)药物输送大致完成时和/或(b)植入物除去时，减少仍在植入物装置中的药物材料的%。例如，药物输送方面的毛细作用效果可随离(多个)开口的距离增大而减小。这可抑制植入物中的所有药物材料输送至患者。
因此，在第三实施例中，由不可透过的涂层和基质包绕的基质尤其包括(1)至少两种不同的可生物降解的材料，以及(2)至少一种药物材料。两种可生物降解的材料典型地具有不同生物降解性速率，以便调节/控制药物输送。此外，基质和涂层具有用于药物输送的至少一个开口。如先前指示的，药物材料可或可不与隔层材料混合。另外的设计选择在本申请的别处论述。
例如，一个选择是一种或更多种药物材料与基质隔层中的可生物降解的材料和/或基质的可生物降解的材料混合。
此外，另一选择在于由不同和/或多种可生物降解的材料形成隔层。这是药物输送可由非随机定位的可生物降解的材料调节的又一种方式。
图5示出了本申请的其它新颖方面中的一些。该图的圆18示出了用于第三实施例的植入物装置2的一个区段的代表性近视图。
更具体而言，植入物2(部分示出)具有开口210(部分示出)、开口侧壁216(部分示出)、不可透过的涂层212(部分示出)，以及基质214(部分示出)。在该方面，基质214包含若干元件。例如，该实施例中的基质包括至少两种不同的可生物降解的材料218和224。基质还具有容纳不同材料的通道220。该实施例中的不同材料是药物材料222和可生物降解的隔层224。
如图5中所示，非随机定位的隔层224可置于药物容纳通道220内的各种位置。例如，一个或更多个可生物降解的隔层224可在开口侧壁216处或附近产生，以缓解初始药物爆发现象。隔层224还可置于通道220中的其它位置，以产生用于药物材料的微室。
如先前论述的，药物材料222可为一个或更多个不同类型的药物。
在第四实施例中，基质不具有不可透过的涂层。作为替代，涂层也是可生物降解的。
在该情形中，基质尤其包括(1)至少两种不同的可生物降解的材料和(2)至少一种药物材料。基质中的两种可生物降解的材料具有不同生物降解性速率，以便调节/控制药物输送。
此外，由于涂层是可生物降解的，故涂层优选应当具有远低于/慢于基质中的可生物降解的材料的生物降解性速率，以使药物输送仅通过涂层中的一个或更多个原始开口保持。
如先前指示的，药物材料可或可不与隔层材料混合。此外，基质和涂层具有用于药物输送的至少一个开口。
图6示出了本申请的其它新颖方面中的一些。该图的圆18示出了用于第四实施例的植入物装置2的一个区段的代表性近视图。
更具体而言，植入物2(部分示出)具有开口310(部分示出)、开口侧壁316(部分示出)、可生物降解或半可生物降解的涂层312(部分示出)，以及基质314(部分示出)。在该方面，基质214包含若干元件。例如，基质314在该实施例中包括具有容纳不同材料的通道320的可生物降解的基质部分318。该实施例中的不同材料是药物材料322和可生物降解的隔层324。
如图6中所示，隔层324可置于药物容纳通道320内的各种位置。例如，一个或更多个可生物降解的隔层324可在开口侧壁316处或附近产生，以缓解初始药物爆发现象。隔层324还可置于通道320中的其它位置，以产生用于药物材料的微室。
如先前论述的，药物材料322可为一个或更多个不同类型的药物。
在第五实施例中，前四个实施例修改成以便还并入抗凝材料的使用来避免和/或限制在装置植入时的凝血。抗凝材料可施加于植入物的各种部分。例如，抗凝材料可尤其(i)施加于涂层的各种区域如涂层的顶部或涂层的外部的一部分，(ii)施加于(多个)开口的一个或更多个表面，并且/或者(iii)与基质材料混合。
图7中示出了第五实施例。在那里，抗凝材料局部地施加于涂层412上的各种位置(如，位置428)。作为备选，抗凝材料可局部地施加于开口410的表面(如，开口侧壁表面416)。并且/或者，抗凝材料可在基质414内与药物材料422、基质材料418和/或隔层324混合。
在第六实施例(附图中未示出)中，抗凝材料可并入在涂层的一部分内。在一种途径中，抗凝材料可由3D打印方法(例如，经由涂层的表面上的非常小的通道开口)或由非3D打印方法(例如，经由位于涂层的外表面上的单独的可生物降解的材料)并入到涂层的顶部中或在其上。
在第七实施例(图中也未示出)中，基质形成为材料的混合物，即，不具有限定的通道。尽管可使用3D打印过程，但该基质结构也可由非3D打印过程获得。
在该第七实施例情形中，预想出了材料(例如，成分和%混合物)将遍及基质变化，以便减小"初始爆发"，保持更高水平的药物输送(或作为备选，调整药物的速率，以使在某些期望的时间处，药物材料以更高或更低%输送)，并且/或者提供抗凝材料。因此，这是另一种方式，其中不同基质材料成分的使用可形成(例如，通过挤制、部分材料除去和随后液体沉积)，以便产生具有旨在调节药物材料的输送的不同成分的、所谓的非随机定位的可生物降解的材料/隔层。(多种)涂层材料可随后施加于基质(例如，经由收缩包裹)，并且此后，一个或更多个开口可在植入物中产生。
在另一种途径中，可生物降解的材料的类型可变化，其中在一种途径中，较慢溶解速率的可生物降解的材料接近开口，并且其中具有较快的溶解速率的不同可生物降解的材料离开口更远。因此，药物输送的初始水平可建立，并且接着较高速率的药物输送在随后的(多个)药物输送时段期间建立。
此外或作为备选，较低%的药物材料可定位成更接近植入物开口，以避免/减轻初始药物爆发。因此，本发明设想出了药物材料的%可随离开口的距离增大而变化(例如，增大和/或减小)。
此外，另外或作为又一备选，抗凝材料可仅在更接近开口的区域中位于基质混合物中，或者该材料可例如以较低、较高或相同的剂量包括在可生物降解的基质的别处。在该方面，可合乎需要的是具有在相对接近植入物的除去的时间处输送的抗凝材料。
此外，本发明旨在提供改进的植入物，其中基质隔层材料和药物材料在位置材料和%方面变化。可生物降解的材料和不同位置处的%浓度的准确选择可例如取决于待输送至患者的(多种)药物材料来调整。
如上文指示的，本发明涵盖了其中3D打印方法用于产生植入物装置的全部或仅一部分(例如，至少仅3层或更多层的基质)的情形。然而，本发明还设想出了其中一层或更多层的基质和/或涂层由其它方法产生的情形。此外，本发明还预想出了沉积具有相同或不同厚度的层的过程。
第七实施例还可与如其它实施例中所示的不同壁和/或不同通道一起使用。换言之，改型和/或变型可容易对所有实施例作出，而不脱离我的发明的精神或范围。
最后，在其中期望多于一种药物材料的情形中，本发明还预想出了使用一个或更多个开口来在时间和位置方面单独地、连续地或一起输送这些不同药物。
由以上非随机定位的可生物降解的隔层和/或抗凝材料的使用导致的潜在优点中的一些包括至少以下：
1.非随机定位的可生物降解的隔层结构的使用可容许植入物中的较高%的药物材料输送至患者；以及
2.非随机定位的可生物降解的隔层结构的使用可容许更"平"或"稳定"的水平的药物输送；以及
3.凝血可通过将抗凝材料并入在植入物中或上来减少；以及
4.如果使用抗凝材料，则植入物的除去可更容易；以及
5.药物输送的正时和水平可通过使用具有不同成分和大小的可生物降解的隔层结构和/或其它可生物降解的基质材料来调整；以及
6.非随机定位的可生物降解的隔层结构的使用可加强两种或更多种药物的定时输送。
这些实施例和潜在优点旨在仅为实例。如医疗植入物领域的制造和设计中的技术人员可容易认识到的，本发明可按除本文中具体公开的之外的方式实践。因此，尽管大体上且关于某些优选实施例描述本发明，但将理解的是，前述和其它改型和变型可作出，而不脱离我的发明的范围或精神。

Claims (31)

1.一种可植入的皮下医疗药物输送装置，其包含(i)至少一种基质、(ii)至少一种药物材料、(iii)至少部分地包绕至少一种所述基质的至少一个外涂层，以及(iv)至少一个孔，其中：
至少一个孔用于从所述基质输送一种或更多种药物材料，
至少一种基质包含至少一种可生物降解的材料；
至少一种基质包含至少一种药物材料，并且
基质的可生物降解的材料中的一种药物材料的量在该基质内在浓度上有意地变化，以便在至少3天的期望的药物输送时间段内调节或改进所述药物材料的流。
2.根据权利要求1所述的可植入的医疗装置，其特征在于，所述药物材料的浓度的变化至少部分地由位于基质内的非随机可生物降解的隔层的产生实现。
3.根据权利要求1所述的可植入的医疗装置，其特征在于，所述药物材料的浓度的变化至少部分地由具有位于基质内的不同药物材料浓度的两个或更多个非随机可生物降解的区段的产生实现。
4.根据权利要求1所述的可植入的医疗装置，其特征在于，所述浓度变化至少部分地通过改变基质内的至少一种药物材料的%成分来实现。
5.根据权利要求1所述的可植入的医疗装置，其特征在于，抗凝药物材料添加至基质中的至少一种第一药物材料，以便至少部分地改进所述第一药物材料的输送。
6.根据权利要求5所述的可植入的医疗装置，其特征在于，所述抗凝药物材料至少部分地用于减轻凝血的形成。
7.根据权利要求6所述的可植入的医疗装置，其特征在于，所述抗凝药物材料的%成分在基质的至少一部分中变化。
8.根据权利要求1所述的可植入的医疗装置，其特征在于，所述外涂层的至少一部分包含可生物降解的材料。
9.根据权利要求8所述的可植入的医疗装置，其特征在于，所述可生物降解的材料包含至少一种药物材料。
10.根据权利要求9所述的可植入的医疗装置，其特征在于，所述至少一种药物材料是抗凝药物材料。
11.根据权利要求1所述的可植入的医疗装置，其特征在于，所述外涂层的至少一部分包含至少部分地由以下中的至少一种制成的非可生物降解的材料：(i)碳纤维材料或碳纤维复合材料；(ii)石墨烯；(iii)金属和(i)的混合物；(iv)金属和(ii)的混合物；或(v)金属和(i)和(ii)的混合物。
12.根据权利要求11所述的可植入的医疗装置，其特征在于，所述外涂层的所述至少一部分是所述医疗装置的最外涂层。
13.根据权利要求1所述的可植入的医疗装置，其特征在于，所述药物材料流的所述调节涉及非期望的初始药物爆发的减轻。
14.根据权利要求5所述的可植入的医疗装置，其特征在于，所述抗凝材料旨在减轻(i)所述基质的至少一部分，(ii)至少一个孔的至少一部分或(ii)至少一个外涂层的至少一部分中或附近的凝结。
15.根据权利要求1所述的可植入的医疗装置，其特征在于，至少一种药物的输送通过使药物释放的水平有意变平或通过使由浓度变化引起的药物释放的时间段延长来控制。
16.根据权利要求6所述的可植入的医疗装置，其特征在于，抗凝材料的使用(i)改进期望的药物输送时段期间的药物材料的输送，或者(ii)减少在该装置除去时留在所述装置中的药物材料的量。
17.根据权利要求1所述的可植入的医疗装置，其特征在于，至少一种含有药物的可生物降解的材料不具有基质内的单个均一浓度。
18.根据权利要求2所述的可植入的医疗装置，其特征在于，基质中的至少一个隔层在与包含所述药物材料的该基质中的至少一个其它区域相比较时，具有零或低第一药物浓度。
19.根据权利要求8所述的可植入的医疗装置，其特征在于，所述可生物降解的涂层在比基质中的一种或更多种可生物降解的材料更慢的速率下降解。
20.根据权利要求1所述的可植入的医疗装置，其特征在于，在以不同速率降解的至少一种基质中存在至少两种不同的非药物可生物降解的材料。
21.根据权利要求1所述的可植入的医疗装置，其特征在于，两种或更多种药物材料的%浓度输送在药物输送的时段期间变化。
22.根据权利要求1所述的可植入的医疗装置，其特征在于，两种或更多种药物材料连续地、部分同时地或同时地输送。
23.根据权利要求1所述的可植入的医疗装置，其特征在于，所述药物材料中的至少两种在部分分开的时间处输送，或者以其中两种药物材料的%浓度在输送期间变化的方式输送。
24.根据权利要求1所述的可植入的医疗装置，其特征在于，基质至少部分地由用于一种或更多种药物材料的输送的多个纳米管或纳米管结构制成。
25.根据权利要求1所述的改进的医疗装置，其特征在于，基质包含用于药物输送的一个或更多个通道，并且其中所述通道中的至少一个在所述装置的长度或高度上不具有一致的形状。
26.根据权利要求1所述的改进的医疗装置，其特征在于，基质内的至少一种可生物降解的材料的降解或输送的速率有意地变化来影响药物输送。
27.根据权利要求1所述的改进的医疗装置，其特征在于，所述可生物降解的材料中的至少一种在所述孔处或附近降解更慢。
28.根据权利要求1所述的改进的医疗装置，其特征在于，基质中的至少一种药物材料的%浓度至少有时随所述材料离至少一个孔的距离的变化而变化。
29.根据权利要求1所述的改进的医疗装置，其特征在于，至少一种药物材料在基质内不具有单个均一浓度。
30.根据权利要求1所述的改进的医疗装置，其特征在于，至少一种药物材料在基质的至少一个通道内不具有单个均一浓度。
31.根据权利要求2所述的改进的医疗装置，其特征在于，基质中的至少一个所述隔层邻近于所述孔。
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