CN106967789A - 一种前列腺癌标志物plxna1及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了PLXNA1在作为预测前列腺癌的发生发展、预后以及区分进展性恶性程度较高的前列腺癌的标志物中的应用，通过检测PLXNA1 DNA拷贝数的变化、mRNA和由其编码的蛋白的表达量，对前列腺癌进行诊断以及预后判断，具有高准确度，高特异性和高灵敏度的特点。本发明还公开了PLXNA1在作为前列腺癌的治疗靶点中的应用。本发明还公开了一种诊断和预测前列腺癌的试剂盒，所述试剂盒使用方便，能够用于诊断和预测前列腺癌。

Description

一种前列腺癌标志物PLXNA1及其应用
技术领域
本发明属于癌症诊断领域，具体涉及PLXNA1作为区分进展性恶性程度较高的前列腺癌标志物及其应用，还涉及相应的诊断试剂盒。
背景技术
前列腺癌(Prostatic Cancer,PCa)是一种严重威胁男性健康的恶性肿瘤，其发病及死亡率高峰在70岁左右,占全球肿瘤发病率第二位、死亡率第六位。2016年，美国约有180890例新发病例，26120例死亡病例。然而，前列腺癌却具有明显的种族差异性。仅在美国，非裔美国人前列腺癌的发病率是白种人的2倍；此外，其在亚洲的发病率也明显低于西方国家。因此，针对前列腺癌，亟待开展不同种族内的基因组学分析。
前列腺癌具有强烈的个体差异性，不同病人对相同治疗方案的反应相差甚远。一些病人可在诊断后生存10多年，但也有些病人仅仅生存2‐3年。因此，用于探索前列腺癌基因、基因表型异质性以及前列腺癌进展中信号通路变化的研究便起着举足轻重的作用。近年来，随着靶向测序、拷贝数变异以及全基因组测序技术的发展，前列腺癌基因景观研究也取得了重大突破。已有大量研究揭示了一些前列腺癌相关的基因组学改变，如：最常见的TMPRSS2‐ERG基因融合、8q拷贝数增多和原癌基因DNA重组(Chromoplexy)等等。然而，这些基因组学改变所引起的结果却尚不明确。外显子测序技术已经揭示了部分在编码区域的特异性基因改变，发现了一些高频突变基因，如：SPOP、FOXA1、TP53、PTEN以及其他在PIK3CA/B、ZBTB16/PLZF和AR的基因组学改变。近期，美国癌症基因组图谱(TCGA)也对333例前列腺癌患者(绝大多数为白种人)进行了较为全面的基因组分析。可见，大量针对西方人口的前列腺癌基因组学研究已经开展，并取得了一定进展。然而，近年来，尽管在北京、上海、香港等医学、经济发达城市，前列腺癌发病率显著升高，亚洲人群前列腺癌基因组研究却仍在起步之中。因此，亟需开展相应的基因组学研究，进而更为全面的掌握前列腺癌的分子病理学，以便更好地指导临床工作。
前列腺癌作为种族差异最大的恶性肿瘤，尤其表现在中国患者当中，确诊前列腺癌时的PSA值较欧美人群高，确诊时Gleason评分也相对更高，并且与西方国家不同的是，我国PCa发现时多为晚期，肿瘤已经局部或远处转移，中国前列腺癌患者确诊时晚期患者比例高，有百分之六十左右的患者在确诊时就已经是局部进展或者转移性前列腺癌患者。
众所周知，上皮间质转化是肿瘤恶性进展，尤其是肿瘤转移当中的重要一步，目前也有很多的机制研究针对EMT的这一过程；肿瘤细胞的干性也是促进肿瘤恶性进展的重要机制之一，因此肿瘤相关EMT过程以及一些肿瘤干细胞相关分子也是我们判断肿瘤病人预后和提供可能的治疗靶点的重要途径
因此，可以看到，寻找到促进前列腺癌恶性进展的机制，尤其是东西方人差异的机制，以及寻找临床上针对前列腺癌患者预后判断的分子，使患者的预后判断更为精确就显得尤为重要。目前在国际上相关用于判断前列腺癌患者预后的检测试剂盒较多，如在目前商品化的Prolaris(46genes)，Decipher(22genes)，Oncotype DX(17genes)，总共涵盖85个基因，而仅Prolaris和Decipher中有一个共同基因，并且都没有在中国人群样本中进行过验证，因为可见前列腺癌目前还缺乏理想的分子分型标志物。
因此，寻找适合中国人群，并且在中国人群或中国以及国内外多个人群中验证过的，有助于判断患者预后的分子分型标志物，就显得尤为重要。
本发明通过高通量测序结合细胞生物学实验发现，Axon Guidance信号通路的一个分子PLXNA1在前列腺癌，特别是高Gleason评分前列腺癌组织中表达量增高，并且进一步探索了其在前列腺癌恶性进展中的生物学功能，并且通过多个已发表文章数据库验证，国内外多个人群队列的生存预后分析验证，发现其可以作为前列腺癌预后判断的重要分子。
发明内容
本发明的目的之一在于提供PLXNA1在作为预测前列腺癌发生发展以及预后的标志物中的应用。
其中，所述PLXNA1(PlexinA1)是单次跨膜的脑信号蛋白(semaphorin)的受体，属于Axon guidance信号通路，主要在神经元的轴突方面发挥重要功能，通过一系列细胞内的信号通路，引起内皮细胞的聚集和排斥，调控免疫细胞和破骨细胞的功能。目前，PLXNA1在肿瘤中的研究较少，仅有少数在胃癌、恶性胸膜间皮瘤、横纹肌肉瘤当中的报道。
其中，所述PLXNA1的核苷酸序列如SEQ ID NO.1所示，所述PLXNA1的蛋白序列如SEQ ID NO.2所示。
本发明中，所述PLXNA1的DNA、mRNA和蛋白能够作为预测前列腺癌发生发展以及预后的标志物；通过PLXNA1的DNA拷贝数变化、mRNA和蛋白的表达水平对前列腺癌进行预测。
本发明中，与所述PLXNA1 DNA的同源性为80％、85％、90％、95％及99％的序列，也可作为前列腺癌的标志物。
本发明中，与所述PLXNA1 mRNA的同源性为80％、85％、90％、95％及99％的序列，也可作为前列腺癌的标志物。
本发明中，与所述PLXNA1蛋白质的同源性为80％、85％、90％、95％及99％的序列，也可作为前列腺癌的标志物。
本发明还提供了PLXNA1的检测试剂在制备预测前列腺癌发生发展以及预后的产品、区分进展期恶性程度前列腺癌的产品中的应用。
本发明还提供了一种前列腺癌体外诊断产品，所述体外诊断试剂包括特异性检测PLXNA1 DNA的试剂、和/或特异性检测PLXNA1 mRNA的试剂，和/或特异性检测PLXNA1蛋白质的试剂。其中，所述前列腺癌体外诊断产品包括试剂盒、基因芯片、固体支持体；所述固体支持体包括阵列、微阵列或蛋白质阵列。
本发明还提供了所述PLXNA1检测前列腺癌的基因芯片，所述基因芯片包括PLXNA1的检测试剂。
本发明还提供了所述PLXNA1检测前列腺癌的试剂盒，所述试剂盒包括PLXNA1的检测试剂；该试剂盒具有特异性高，使用方便等优点。
本发明还提供了PLXNA1在制备抑制前列腺癌细胞增殖、转移、侵袭的药物中的应用。
本发明还提供了PLXNA1在制备抑制前列腺癌肿瘤生长、转移的药物中的应用。
本发明还提供了PLXNA1在制备抑制间质细胞标志物波形蛋白表达的药物中的应用。
本发明还提供了PLXNA1在制备抑制N-钙黏素表达的药物中的应用。
本发明还提供了PLXNA1在制备抑制纤连蛋白表达的药物中的应用。
本发明还提供了PLXNA1在制备抑制干细胞标志物CD44，CD133，CD49f，OCT4，NANOG，SOX2和LIN28B以及神经内分泌细胞标志物CgA，SYP和FOXA2的表达的药物中的应用。
本发明还提供了PLXNA1在制备促进上皮细胞标志物E-钙黏素表达的药物中的应用。
本发明还提供了PLXNA1在作为前列腺癌的治疗靶点中的应用。
本发明还提供了PLXNA1的抑制剂在制备治疗前列腺癌的药物中的应用；其中，所述抑制剂是指能够抑制PLXNA1 DNA的拷贝数增加，或能够抑制PLXNA1的DNA、mRNA或由其编码的蛋白的转录或表达，或抑制PLXNA1蛋白活性的任何的无机物、有机物、核酸分子、受体、拮抗剂、阻断剂等。
本发明还提供了PLXNA1的含量变化在预测前列腺癌的发生发展以及预后中的应用。
本发明还提供了PLXNA1的含量变化在区分进展性恶性程度较高的前列腺癌中的应用。
本发明还提供了一种对前列腺癌患者判断预后的方法，所述方法包括：检测前列腺癌病理样本中前列腺癌组织PLXNA1的DNA拷贝数变化，或PLXNA1 mRNA和蛋白的表达情况；若PLXNA1基因的DNA拷贝数相对于正常人群出现扩增或过度表达，mRNA和蛋白水平出现上升，则为高表达组，预示肿瘤恶化、侵袭性较高，生存预后水平较差，较容易出现生化复发，远处转移或疾病进展甚至死亡；否则为低表达组。
所述高表达组是指，相对于正常人群，PLXNA1基因的DNA拷贝数出现扩增或过度表达(即，相对于正常人群，PLXNA1基因的DNA扩增数或表达的增高具有统计意义，如P＜0.05，P＜0.01等)；或，
mRNA和蛋白的表达量水平出现上升，具有统计意义，如P＜0.05，P＜0.01等(以免疫组织化学染色中DAB显色为例，将高倍镜下综合染色强度和阳性细胞所占比例进行半定量测定，染色强度评分标准：低表达-不着色或浅黄色，高表达-棕黄色或深黄褐色)。
通过免疫组化的方法检测患者前列腺癌组织当中PLXNA1的表达量，通过病理学检测，将患者PLXNA1的表达量分为高表达和低表达(含无表达即阴性)组，高表达组的患者前列腺癌的恶性程度要明显高于低表达组，患者在进行前列腺癌根治术后出现生化复发、远处转移要明显快于低表达组，患者术后的总体生存时间要明显短于低表达组。同时，本发明通过生物信息学的方法分析显示，患者前列腺癌组织当中PLXNA1的DNA拷贝数，DNA拷贝数异常增加的病人，其肿瘤的恶性程度明显更高，其患者在进行前列腺癌根治术后出现生化复发、远处转移要明显快于拷贝数正常患者，患者术后总体生存时间要明显短于低表达组。因此在临床诊疗过程中应该更加密切的随访和观察，因此检测患者PLXNA1的表达情况，有助于判断患者预后，指导患者临床诊疗决策。
为明确PLXNA1在前列腺癌中的作用，本发明检测了通过si-RNA介导的PLXNA1敲低对细胞表型的影响，发现在通过si-RNA敲低PLXNA1的表达后，明显降低了前列腺癌细胞的侵袭能力(图1a)和迁移能力(图1b)。
本发明发现，在所检测的不同类型前列腺癌细胞株中(包括C4-2、PC-3、LNCaP)，通过si-RNA敲低PLXNA1的表达量，明显降低了细胞的增殖、侵袭和转移的能力(图1c-e)。并且，在前列腺癌细胞系DU145细胞株中，PLXNA1的过度表达明显使细胞的增殖性(图1f)、侵袭性和转移性增强(图1g)。
在PLXNA1高表达的进展期前列腺癌细胞株中(ARCaPM细胞株和LNCaPRANKL细胞株)也观察到同样的现象(图2)，即细胞的增殖性、侵袭性和转移性增强。两种细胞株都具有间质细胞特性，极易转移至骨头和软组织(图2)。
上皮间质转化、干性以及神经内分泌特性的表型都与转移性去势抵抗性前列腺癌有关，本发明人猜想PLXNA1的敲低是否会影响这些进展性表型标志物的表达。在LNCaPRANKL细胞株和ARCaPM细胞株中敲低PLXNA1后，间质细胞标志物波形蛋白、N-钙黏素和纤连蛋白表达下降，同时上皮细胞标志物E-钙黏素表达上升(图3a)。此外，本发明人观察到，干细胞标志物CD44，CD133，CD49f，OCT4，NANOG，SOX2和LIN28B以及神经内分泌细胞标志物CgA，SYP和FOXA2的表达受到抑制(图3a)。同样地，在所检测的PLXNA1异常高表达的前列腺癌细胞株中，上皮间质转化、干性、神经内分泌表型均有所增加，表明肿瘤恶性程度增加，更加容易复发、转移以及产生耐药(图3b)。
接下来，本发明在体内利用荷瘤裸鼠模型评估PLXNA1敲低对细胞增长的影响。在shRNA介导PLXNA1稳定敲低细胞的裸鼠中，肿瘤体积与重量明显较对照组裸鼠低(图4a)。与此相应的，PLXNA1过表达的前列腺癌细胞系的荷瘤裸鼠的增殖明显快于对照组(图4a)。同时通过对荷瘤小鼠肿瘤的免疫组织化学染色分析表明，PLXNA1敲低后，Ki-67(细胞增殖速度的标志物之一)的表达量明显下降，表明细胞增殖速度明显下降(图4b)。此外，与对照组相比，敲低PLXNA1的肿瘤发生上皮间质转化表型的逆转，表现为：E-钙黏素(E-cad)表达增加，N-钙黏素(N-cad)、波形蛋白(Vimentin)和纤连蛋白(Fibronectin)表达增加；同时，神经内分泌表型表达也有所抑制，表现为：CgA和Syp染色变弱(图4b)。这与本发明人在恶性前列腺癌细胞株中观察到的现象一致(图2)。因此，通过以上相关功能实验可以发现，PLXNA1在调控细胞的增殖、侵袭以及转移中具有重要作用，提示PLXNA1高表达与肿瘤的恶性程度较高有关，PLXNA1表达量的变化可能可以预测前列腺癌的发生发展以及预后情况。
为评估PLXNA1在人类前列腺癌发生发展中的临床意义，本发明人首先对PLXNA1表达与疾病恶性程度之间可能存在的关系进行了研究与探索。在已有的临床数据库中是数据进行分析，本发明人发现转移性的前列腺癌中要明显高于无转移的前列腺癌(图5a-d),PLXNA1表达量在前列腺癌中要明显高于相对应的正常前列腺组织(图5e)，。此外，PLXNA1上调与高PSA(图5f,g)以及高级别临床分期有关(图5h)。
在一组来自长海医院的样本含量为87例原发性前列腺癌的独立队列中对PLXNA1进行免疫染色，发现PLXNA1高表达与高Gleason评分、进展性肿瘤分期以及根治术后生化复发时间短有关(图6a)。研究表明，PLXNA1表达增加与预后较差相关。在另两组相互独立的前列腺癌队列中(Glinsky 2004年数据和TCGA数据)，本发明人同样发现PLXNA1的mRNA高表达与患者前列腺癌根治术生化复发较快相关(图6b,c)。
为进一步明确前列腺癌中PLXNA1在预后方面的作用，本发明人对两组独立样本的组织芯片(一组来自于中国前列腺癌联盟ChinaProstate Cancer Consortium,CPCC，n＝419，4所机构，10年随访；另一组来自麻省总院MGH，n＝213，20年随访)，通过免疫组织化学的方法对其中PLXNA1的表达量进行PLXNA1的免疫染色。结果发现，PLXNA1高表达不仅与生化复发相关，而且与无转移生存期和总体生存期显著相关性(图7a,b)。值得注意的是，多因素和单因素回归分析表明，PLXNA1表达升高是预测前列腺癌预测患者生化复发，无转移生存期、总体生存期，判断预后的独立因素(CPCC组数据PLXNA1高表达组患者生化复发、无转移生存期，总体生存期的风险比分别为：2.75、3.63和2.66；麻省总院组数据PLXNA1高表达组患者生化复发、无转移生存期，总体生存期的风险比分别为：1.67、2.31和2.24)(图7a,b)。以上实验数据和分析结果均提示PLXNA1是可以作为判断前列腺癌恶性程度的的新型标志物。
由于PLXNA1的表达上升与其DNA的拷贝数变异有关，前文已述，PLXNA1表达上升与前列腺癌的恶性程度较高相关，本发明人进一步研究了PLXNA1拷贝数增加与前列腺癌复发是否有直接的相关性。
分析表明，PLXNA1拷贝数增加在转移性前列腺癌发生频率非常高(图7c)。此外，本发明人通过分析一组TCGA前列腺癌队列发现，PLXNA1拷贝数增加的前列腺癌患者发生生化复发的可能性明显比无PLXNA1拷贝数增加的患者高(TCGA数据，图7d)。因此可见，PLXNA1的DNA拷贝数的扩增与过量表达会促进前列腺癌的增长与进展，并与患者前列腺癌恶性程度较高、预后较差相关，可作为患者预后判断的标志物。
本发明的有益效果在于：本发明用于前列腺癌的新标志物，即PLXNA1，其在前列腺癌组织中蛋白的表达含量变化，以及其DNA拷贝数的变化，可以作为判断前列腺癌的进展期恶性程度，预测前列腺癌的发生发展以及预后情况的重要标志物。本发明所涉及的新标志物PLXNA1，其判断患者预后的作用，经过了生物信息学分析，临床标本检测及数据分析，并且在中国以及欧美等多个人群当中验证，通过单因素和多因素回归的方式发现，与现有的判断患者预后的一些指标(如Gleason评分等)相比，本发明的PLXNA1是判断前列腺癌的发生发展、预后、区分进展性恶性程度较高的前列腺癌的独立危险因素。
附图说明
图1：在前列腺癌C4-2，PC-3，LNCaP中通过si-RNA敲低PLXNA1表达后，明显降低了前列腺癌细胞侵袭能力(a，d)和迁移能力(b,e)；在前列腺癌C4-2，PC-3，LNCaP中通过si-RNA敲低PLXNA1表达后，明显降低了前列腺癌细胞的增殖能力(c)；通过质粒在前列腺癌DU145细胞系中过表达PLXNA1后，明显提高了细胞的增殖、侵袭和迁移能力(f,g)。
图2：在PLXNA1高表达的进展期前列腺癌细胞株中(ARCaPM细胞株和LNCaPRANKL细胞株)中观察到细胞的增殖性、侵袭性和转移性增强。
图3：在LNCaPRANKL细胞株和ARCaPM细胞株中敲低PLXNA1后，前列腺癌上皮-间质转化EMT相关指标、干细胞和神经内分泌相关指标发生改变(a)；在PLXNA1异常高表达的前列腺癌细胞株中，上皮间质转化、干性、神经内分泌表型均有所改变(b)。
图4：PLXNA1敲低的荷瘤裸鼠的增殖明显慢于对照组，而PLXNA1过表达的前列腺癌细胞系的荷瘤裸鼠的增殖明显快于对照组(a)；在PLXNA1敲低的前列腺癌PC-3细胞系和对照细胞系中的上皮间质转化、干性以及神经内分泌相关指标的变化(b)。
图5：转移性(metastasis)前列腺癌中PLXNA1的表达量明显高于无转移的前列腺癌(prostate cancer)(a-d)；在前列腺癌(prostate cancer)中明显高于正常对照组织(normal)(e)；PLXNA1的表达量上调与PSA含量上升有关(f，g)；以及与高临床分期前列腺癌相关(h)。
图6：PLXNA1高表达与高Gleason评分、进展性肿瘤分期以及根治术后生化复发时间短有关(a)；对Glinsky 2004年数据和TCGA数据分析发现PLXNA1高表达与患者前列腺癌根治术生化复发较快相关(b，c)。
图7：在中国前列腺癌联盟(a)和麻省总院(b)两组队列当中PLXNA1高表达与患者行前列腺癌根治术后生化复发、无转移相关生存率和总体生存率密切相关；在转移性前列腺癌患者中发生PLXNA1拷贝数增加的比例要明显高于无转移的前列腺癌(c)；在TCGA数据库当中验证PLXNA1基因拷贝数与患者术后生化复发的关系(d)。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1细胞水平PLXNA1的表达
(1.1)si-RNA介导的PLXNA1敲除对细胞表型的影响
本发明检测了通过si-RNA介导的PLXNA1敲低对细胞表型的影响，发现在通过si-RNA敲低PLXNA1的表达后，明显降低了前列腺癌细胞的侵袭能力(图1a)和迁移能力(图1b)。在所检测的不同类型前列腺癌细胞株中(包括C4-2、PC-3、LNCaP)，通过si-RNA敲低PLXNA1的表达量，明显降低了细胞的增殖、侵袭和转移的能力(图1c-e)。
实验所涉及的前列腺癌细胞系均来源于美国ATCC细胞系，细胞培养在RPMI 1640+10％胎牛血清中，置于37℃的5％CO2培养箱中。
在进行侵袭和迁移实验前，细胞被分至6孔板中，100nM siRNA通过Life公司的Lipofectamine RNAiMAX进行细胞转染，转染6小时后进行换正常培养基，进行侵袭和迁移实验时，每孔中细胞量分别为C4-2(6×104per well)，PC-3(6×104per well)和LNCaP(5×104per well)，侵袭实验采用BD公司的Matrigel-coated 8-μm Transwell inserts，迁移实验采用Costar公司的8μm Pore Size Transwell小室。实验过程中，上层小室为200ul不含血清的细胞悬液，下层为500ul正常培养基，按说明书操作共培养24小时或48小时，通过结晶紫染色后，选取10个随机视野中侵袭和迁移小室中细胞进行计数，以此衡量前列腺癌细胞的侵袭和迁移能力。
(1.2)PLXNA1的过度表达对细胞的增殖性、侵袭性和转移性的影响
在前列腺癌细胞系DU145细胞株中，PLXNA1的过度表达明显使细胞的增殖性(图1f)、侵袭性和转移性增强(图1g)。在过表达实验中，细胞铺板在6孔板中，通过Invitrogen公司的转染试剂Lipofectamine 2000进行转染，其中实验组和对照组的质粒用量均为4ug。转染6小时后进行换正常培养基，进行侵袭和迁移实验，实验方法同(1.1)。
(1.3)PLXNA1高表达对进展期前列腺癌细胞的增殖性、侵袭性和转移性的影响
在PLXNA1高表达的进展期前列腺癌细胞株中(ARCaPM细胞株和LNCaPRANKL细胞株)中也观察到同样的现象(图2)，即细胞的增殖性、侵袭性和转移性增强。两种细胞株都具有间质细胞特性，极易转移至骨头和软组织(图2)。
(1.4)PLXNA1的敲低与进展性表型标志物的表达之间的相关性
上皮间质转化(EMT)、干性以及神经内分泌特性的表型都与转移性去势抵抗性前列腺癌有关，本发明人猜想PLXNA1的敲低是否会影响这些进展性表型标志物的表达。本发明通过q-RTPCR的方式检测了相关标志物的表达变化，在LNCaPRANKL细胞株和ARCaPM细胞株中敲低PLXNA1后，间质细胞标志物波形蛋白、N-钙黏素和纤连蛋白表达下降，同时上皮细胞标志物E-钙黏素表达上升(图3a)。此外，发现干细胞标志物CD44，CD133，CD49f，OCT4，NANOG，SOX2和LIN28B以及神经内分泌细胞标志物CgA，SYP和FOXA2的表达受到抑制(图3a)。同样地，在所检测的PLXNA1异常高表达的前列腺癌细胞株中，上皮间质转化、干性、神经内分泌表型均有所增加，表明肿瘤恶性程度增加，更加容易复发、转移以及产生耐药(图3b)。
实施例2荷瘤裸鼠模型评估PLXNA1敲低对细胞增殖的影响。
(2.1)shRNA介导的PLXNA1敲低对肿瘤体积与重量的影响
在体内利用荷瘤裸鼠模型评估PLXNA1敲低对细胞增长的影响。在shRNA介导的PLXNA1稳定敲低细胞的裸鼠中，肿瘤体积与重量明显较对照组小鼠低(图4a)。
(2.2)PLXNA1过度表达对荷瘤裸鼠肿瘤生长的影响
本发明通过对裸鼠皮下荷瘤，分别向对照组或实验组裸鼠皮下注射肿瘤细胞，观察肿瘤细胞的增殖情况，发现PLXNA1过度表达显著增强荷瘤裸鼠中肿瘤的生长。
具体地，PLXNA1过表达的前列腺癌细胞系的荷瘤小鼠的增殖明显快于对照组(图4a)。
(2.3)PLXNA1敲低后的组织病理和免疫组织化学分析
通过对荷瘤小鼠肿瘤的免疫组织化学染色分析表明，PLXNA1敲低后，Ki-67(细胞增殖速度的标志物之一)的表达量明显下降，表明细胞增殖速度明显下降(图4b)。此外，与对照组相比，敲低PLXNA1的肿瘤发生上皮间质转化表型的逆转，表现为：E-钙黏素(E-cad)表达增加，N-钙黏素(N-cad)、波形蛋白(Vimentin)和纤连蛋白(Fibronectin)表达增加；同时，神经内分泌表型表达也有所抑制，表现为：CgA和Syp染色变弱(图4b)。这与在恶性前列腺癌细胞株中观察到的现象一致(图2)。
因此，通过以上相关功能实验可以发现，PLXNA1在调控细胞的增殖侵袭以及转移中具有重要作用，提示PLXNA1高表达与肿瘤的恶性程度较高有关，PLXNA1表达量的变化可能可以预测前列腺癌的发生发展以及预后情况。
免疫组织化学染色的主要实验步骤包括：
1.切片：常规切片，3微米厚度病理切片，置于涂胶白片上。
2.烤片：徕卡烤片机，75℃30分钟。
3.脱蜡，水化：常规二甲苯(三次，每次5-10mins)脱蜡，梯度乙醇水化；水化后PBS洗5min*3次。
4.抗原修复：抗原修复采用碱修复(EDTA，福州迈新MVS-0099，50X)，用1X的修复液。采用微波热修复的方法，微波炉高火6mins先煮沸，然后将切片子置于沸腾的修复液中，开到中小火，保持20min。
5.室温自然冷却。
6.消除内源性过氧化物酶：3％H2O2过氧化氢消除内源性过氧化物酶，15min即可，然后PBS洗5min*3次。
7.二抗同源血清孵育：采用羊血清封闭，室温1h。
8.一抗孵育：实验所采用的4℃孵育过夜(约14h)。
9.二抗孵育：一抗孵育后，用PBS洗5min*3次，生物素化羊抗兔二抗室温30min；孵育后用PBS洗5min*3次。
10.链霉素标记的HRP孵育，Streptavidin-HRP孵育15min(福州迈新)，然后用PBS洗5min*3次。
11.DAB显色：福州迈新公司DAB显色液(DAB-2031)，显色以后自来水冲洗终止反应。
12.苏木素复染：苏木素加热到50℃，染色15s左右，自来水冲洗。
13.盐酸分化：采用1％的盐酸酒精(1ml浓盐酸，100ml无水乙醇)进行分化，然后自来水冲洗。
14.常规脱水，透明，封片：梯度乙醇脱水，二甲苯透明，中性树胶封片。
实施例3 PLXNA1在前列腺癌发生发展及预后判断中的临床意义
(3.1)转移性前列腺癌PLXNA1的表达
为评估PLXNA1在人类前列腺癌发生发展中的临床意义，本发明首先对PLXNA1表达与疾病恶性程度之间可能存在的关系进行了研究与探索。对已有的临床数据库中的数据进行分析，发现PLXNA1的表达量在转移性的前列腺癌中要明显高于无转移的前列腺癌(图5a-d)，在前列腺癌中要明显高于相对应的正常对照组织(图5e)。
(3.2)PLXNA1的表达与预后的相关性
(3.2.1)PLXNA1与PSA和临床分期的相关性
本发明将前列腺癌患者的PSA(Prostate specific antigen，前列腺特异性抗原)按照PSA4-10，10-20，>20进行分组，发现PLXNA1的表达量随着PSA含量上升而上升(图5f,g)，本发明按照AJCC(American Joint Committee on Cancer)的肿瘤分期，将前列腺癌分为T2期和T3期，发现在高级别T3期的前列腺癌中，PLXNA1的表达量明显升高，表明PLXNA1的表达量与高级别临床分期有关(图5h)。
(3.2.2)前列腺癌组织样本中PLXNA1的表达量与前列腺癌患者预后的相关性
为进一步明确前列腺癌组织当中PLXNA1的表达量与患者预后之间的关系，本发明通过免疫组织化学染色的方式检测了多个样本中PLXNA1的表达量(方法同前述2.3免疫组化方法)，并且与患者的预后数据相分析，研究了PLXNA1表达量与患者预后的关系。
在一组来自长海医院的样本含量为87例原发性前列腺癌的独立队列中对PLXNA1进行免疫染色，发现PLXNA1高表达与高Gleason评分、进展性肿瘤分期以及根治术后生化复发时间短有关(图6a)。研究表明，PLXNA1表达增加与预后较差相关。在另两组相互独立的前列腺癌队列中(Glinsky 2004年数据和TCGA数据)，本发明同样发现PLXNA1 mRNA的高表达与患者前列腺癌根治术生化复发较快相关(图6b,c)。
为进一步明确前列腺癌中PLXNA1在预后方面的作用，本发明对两组独立样本的组织芯片(一组来自于中国前列腺癌联盟China Prostate Cancer Consortium,CPCC，n＝419，4所机构，10年随访；另一组来自麻省总院MGH，n＝213，20年随访)，通过免疫组织化学的方法对其中PLXNA1的表达量进行PLXNA1的免疫染色。结果发现，PLXNA1高表达不仅与生化复发相关，而且与无转移生存期和总体生存期相关性也很大(图7a,b)。值得注意的是，多因素和单因素回归分析表明，PLXNA1表达升高是预测前列腺癌患者生化复发，无转移生存期、总体生存期，判断预后的独立因素(CPCC组数据PLXNA1高表达组患者生化复发、无转移生存期，总体生存期的风险比分别为：2.75、3.63和2.66；麻省总院组数据PLXNA1高表达组患者生化复发、无转移生存期，总体生存期的风险比分别为：1.67、2.31和2.24)(图7a,b)。以上实验数据和分析结果均提示PLXNA1可以作为判断前列腺癌恶性程度的标志物。
实施例4 PLXNA1拷贝数变异与在判断前列腺癌患者预后的相关性
由于PLXNA1的表达上升与其DNA的拷贝数变异有关，前文已述，PLXNA1表达上升与前列腺癌的恶性程度较高相关，本发明进一步研究了PLXNA1拷贝数增加与前列腺癌复发是否有直接的相关性。
分析表明，PLXNA1拷贝数增加在转移性前列腺癌发生频率非常高(图7c)。此外，本发明人通过分析一组TCGA前列腺癌队列发现，PLXNA1拷贝数增加的前列腺癌患者发生生化复发的可能性明显比无PLXNA1拷贝数增加的患者高(TCGA数据，图7d)。
因此可见，PLXNA1 DNA拷贝数的扩增与过量表达会促进前列腺癌的增长与进展，并与患者前列腺癌恶性程度较高、预后较差相关，可作为对前列腺癌患者判断预后的标志物。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
<110> 上海长海医院
<120> 一种区分进展期前列腺癌标志物PLXNA1及其应用
<160> 2
<170> Patent In version 3.3
<210> 1
<211> 9071
<212> PLXNA1 mRNA
<213> 人工序列
<400> 1
1 atgccgctgc caccgcggag cctgcaggtg ctcctgctgc tgctgctgtt gctgctgctg
61 ctgccgggca tgtgggctga ggcaggcttg cccagggcag gcgggggttc acagcccccc
121 ttccgcacct tctcggccag cgactggggc ctcacccacc tagtggtgca tgagcagaca
181 ggcgaggtgt atgtgggcgc agtgaaccgc atctataagc tgtcggggaa cctgacactg
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5221 aagagcaact gcctgcccct gcgcttctgg gtgaacgtga tcaagaaccc acagtttgtg
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5341 atggactcct gctccacctc tgagcacaag ctgggcaagg actcaccctc caacaagctg
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5461 gccaagatgc cagccatcag cgaccaggac atgagtgcgt atctggctga gcagtcccgc
5521 ctgcacctga gccagttcaa cagcatgagc gccttgcacg agatctactc ctacatcacc
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5881 tgccacacca cagctgcgca cacagctgct tgctcagggg ccgggacagc actgggtgct
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6241 cgactcccac ctccagcacc catgcccgct gcaccgctgc catcctcaga ttcaccgcgt
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6361 tcctatggag gggctgtggg ccaggctgct cagactcctg ggtggcttcc agacggaccg
6421 ggcagcccct ctccgtcctc agggctgtgc ctctgggagc cactgggcca ggggccccgg
6481 gtcgcagaga gcacgttccc gttatttatt cccctccgcg tcctacacag gctgccctgg
6541 cagctgtctt caagggtagg ctgagctccc caccctggag cccctgaggg cggcccctga
6601 gcactcctct ctctccactc tctctgtccc tgccccagcg gcttccagtg tggcatctca
6661 gcagtgtcct ggcccctcca gagcagtggg acatctgggg actgtttttg tgtttagggg
6721 aaaaaattct gctgcactct gcttgggcct tgaggtctgt ggcagggctc ctctggcccg
6781 cagtggcctg gatctatctg ggccatgagt gacgggcagt gaccagaggg actggaggcc
6841 agcggtgtcc acccttgccc tcagcaagag agaatgcatt cttaaaagaa agctgtacat
6901 gtatatatat gcatatatat atatgtggct ctagcctcag gctccagccc cagtggggta
6961 ctgtacagtt aactgaagaa gaattttaaa gacgatttga acaagaaaat gaaggcagtg
7021 ggaaagcaat gccaaatggt tgtggagaaa gtggccggag cctccctgga gtggagcagc
7081 cctgaagcct gtgccccccg acctgcgggc cgctgttttg gtttgacatg acaaggaaag
7141 gacttcctgc tgaccctgag agcctctggg gtgccgcggc accacggggc atgcatgatt
7201 gtgctagcgt ttagtctgag ttgatctttt taaaactgca agtgttgaat actagaggtt
7261 gttagaccct tttttatgtt ttttaattaa tcagtcactt gtaaaagcaa acaagcggtc
7321 catccccttt tcaaggtcac ttttttgatg gtaccgaaga tcccatggac attaagggac
7381 agctaactgt ggccagactc agccccatgt ccttggccag gcccaaggag aggactcggc
7441 cccatggggt gtgccagtct tgcagtccgc cccagctgag tagcgtgagc cagatgacgc
7501 cacagagacc cgcctcttcc ctgaacgcgg gtcggtgtgg agtcagtgac tgctgactca
7561 gggagctcct tggccccgtg ggcactgtgc cagggctggg gccttctgct gctgccacac
7621 ccagctcagg cctgggccag cccctgcccc cagcccactg agggggtggg cttactccct
7681 gggcagtctt gggggccaga gctgaggcca gtccatatta cagtggctgg gctgtttttt
7741 tcagtagccc ctagcattgg ctgggattcc tgttcctggg tgcgcctcca cctcccttct
7801 gatgtttcct ggctatggtg gggtgggaac ctcagtttcc cccaaagtct tccctggatg
7861 ctggcttcag gttgaagtcc ctggttcttc cagttcctca cgggttaggt aggggctcct
7921 gcatcacctt cagaatccag ttccaacccc cactctcctt aggccttgtg ctctgctctg
7981 ccctgccagg ctgcccttgt ccatgtgagt agcatgggcg ggtggtgggg acggcagtgg
8041 tgatgaaggg ggtgcaccac aggcctcatg aagcagttcc cacatgggcg tgtggctggg
8101 gcgtggccac cacagagcac atggctgtgt ctaggcgcaa gcactttagc agtatctgtt
8161 tacatgcgca aggatcaagc cgactacctg tgctgtctac tgggacagca gtctccgagc
8221 tactccgtac ctccctctgc caggtcgtgg agttaggccc cagtccctac ttgtcactgg
8281 ttcccactgt gctcctaact gtgcagcacc tgggagctct ggcctggggc tggaggccct
8341 ggtaggagct gcagttggag gccgttctgt gcccagcagc ggtgagcggc tcccatgggc
8401 cctgtgtctg cagggagcca gggctgcggc acatgtgctg tgaaactggc acccacctgg
8461 cgtgctgctg ccgccacttg cttcctgcag cacctcctac cctgctccgt gtcctccctc
8521 tccccgcgcc tggctcagga gtgctggaaa agctcacgcc tcggcctggg agcctggcct
8581 cttgatatac ctcgagcttc ccctgtgctc cccagcccca ggaccactgg ccccttggcc
8641 tgaggggctg ggggccccac gacctgcagc gtcgagtccg ggagagagcc cggagcggcg
8701 tgccatctcg gctcggcctt gctgagagcc tccgccctgg ctttctccct gtctggattc
8761 agtggctcac gttggtgcta cacagctaga atagatatat ttagagagag agatattttt
8821 aagacaaagc ccacaattag ctgtccttta acaccgcaga accccctccc agaagaagag
8881 cgatccctcg gacggtccgg gcgggcaccc tcagccgggc tctttgcaga agcagcaccg
8941 ctgactgtgg gcccggccct cagatgtgta catatacggc tatttcctat tttactgttc
9001 ttcagattta gtacttgtaa ataaacacac acattaagga gagattaaac atttttgcta
9061 aaagctaaaa a
<210> 2
<211> 1896
<212> PLXNA1蛋白质
<213> 人工序列
<400> 2
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1861 kykdeilaal ekdeqarrqr lrskleqvvd tmalss

Claims (11)

1.一种前列腺癌的标志物PLXNA1，其特征在于，所述PLXNA1的核苷酸序列如SEQ IDNO.1所示。
2.一种前列腺癌的标志物PLXNA1，其特征在于，所述PLXNA1的蛋白序列如SEQ ID NO.2所示。
3.如权利要求1所述的标志物PLXNA1的检测试剂在制备预测前列腺癌的发生发展以及预后的产品中的应用。
4.如权利要求1所述的标志物PLXNA1的检测试剂在制备区分进展性恶性程度较高的前列腺癌的产品中的应用。
5.一种前列腺癌体外诊断产品，其特征在于，所述体外诊断试剂包括特异性检测PLXNA1 DNA的试剂、和/或特异性检测PLXNA1 mRNA的试剂，和/或特异性检测PLXNA1蛋白质的试剂。
6.如权利要求5所述的前列腺癌体外诊断产品，其特征在于，所述前列腺癌体外诊断产品包括试剂盒、基因芯片、固体支持体；所述固体支持体包括阵列、微阵列或蛋白质阵列。
7.如权利要求1所述的PLXNA1在制备抑制前列腺癌细胞增殖、转移、侵袭，以及抑制前列腺癌肿瘤生长、转移的药物中的应用。
8.如权利要求1所述的PLXNA1在制备抑制间质细胞标志物波形蛋白、N-钙黏素、纤连蛋白、干细胞标志物以及神经内分泌细胞标志物表达的药物中的应用。
9.如权利要求1所述的PLXNA1在制备促进上皮细胞标志物E-钙黏素表达的药物中的应用。
10.如权利要求1所述的PLXNA1的抑制剂在制备治疗前列腺癌的药物中的应用。
11.一种对已确定为前列腺癌的患者的前列腺癌的发生发展以及预后进行预测、区分进展期恶性程度的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
a)检测前列腺癌病理样本中PLXNA1的DNA拷贝数、mRNA和蛋白水平的表达量；
b)通过a)中测定的表达量，将患者分为高表达和低表达组，若PLXNA1基因的DNA拷贝数相对于正常人群出现扩增或过度表达，或PLXNA1 mRNA或由其编码的蛋白表达水平出现上升，则为高表达组，预示肿瘤恶化、侵袭性较高，生存预后水平较差，较容易出现生化复发，远处转移或疾病进展甚至死亡；否则为低表达组。
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