CN106960118B - α1-AR亚型蛋白的三维晶体结构模型及其建立方法 - Google Patents

α1-AR亚型蛋白的三维晶体结构模型及其建立方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种α1‑AR亚型蛋白的三维晶体结构模型及其建立方法，建立方法包括步骤：以α1‑AR亚型蛋白的氨基酸序列为探针，搜索蛋白晶体数据库，通过氨基酸序列比对得到相似度最高的同源模板β2‑AR；使用
Figure DDA0001231639570000011
的Prime模块对α1‑AR亚型蛋白同源模建；采用Macromodel模块对同源模建得到的蛋白优化，通过模型评价得到α1‑AR亚型蛋白的三维晶体结构模型。本发明提供了α1‑AR三个亚型蛋白α1A‑AR、α1B‑AR和α1D‑AR的模型构象，为准确研究靶点和拮抗剂的构效关系提供了基础；并模建了可能的结合口袋，找到关键残基，为解释α1‑AR亚型选择性拮抗剂的选择度提供理论依据。

Description

α1-AR亚型蛋白的三维晶体结构模型及其建立方法
技术领域
本发明涉及药物设计技术领域，具体涉及一种α1-AR亚型蛋白的三维晶体结构模型及其建立方法。
背景技术
良性前列腺增生(Benign Prostatic Hyperplasia，BPH)以前列腺肥大和前列腺平滑肌收缩异常为典型特征：一方面，前列腺腺体肥大导致尿道受压迫和膀胱尿流阻滞；另一方面，交感神经系统通过α1-肾上腺素受体(adrenoceptors， ARs)影响膀胱颈和前列腺平滑肌引起异常收缩。
早期，临床上使用抑制剂拮抗α1-AR，使BPH患者减低尿道内压和提高尿流速率，已被证明是有效的。经典拮抗剂如Prazosin、Terazosin、Doxazosin和 Alfuzosin等，在用于治疗BPH初期取得了较好的疗效。然而，由于这类拮抗剂对α1-AR非亚型选择性拮抗，患者服用该类药物后易产生心血管副作用(体位性低血压、头晕、疲劳和虚弱乏力等)。α1-AR受体可分为三种亚型(α1A，α1B和α1D-AR)，在前列腺组织中以α1A和α1D-AR分布为主，α1B-AR分布极少。随着BPH患者前列腺基质比增加，α1A-AR所占的比例明显增高。拮抗α1A-AR可缓解尿路梗阻，拮抗α1D-AR可改善逼尿肌功能失调的刺激性和灌注性排泄症等由BPH引起的下尿路症状。α1B-AR主要表达于血管床，主要调节小阻力血管，收缩海绵体，保持血管状态，是有效缓解性功能勃起障碍的靶标。拮抗剂对α1B-AR的选择性抑制已证实是产生血管副作用的根本原因。
近年来，α1-AR拮抗剂的研究动态强化了对其亚型选择性的要求。选择性抑制α1A/D-AR而对α1B-AR不抑制或抑制较弱，能有效减轻尿道内压和提高尿流速率等前列腺增生引发的一系列下尿路症状，明显减低心血管副作用。如何设计和研究α1A/D-AR选择性拮抗剂是当今治疗BPH而减低副作用的关键。
近年来，国际上对于α1-AR拮抗剂的研究成果体现了拮抗剂亚型选择性细化分类的导向。如经典拮抗α1A-AR亚型的SNAP-5089和Silodosin、拮抗α1B-AR 亚型的(+)-胞磷胆碱和L-765314、以及拮抗α1D-AR亚型的BMY-7378等。已报道多个系列α1-AR拮抗剂的合成强调了α1A/D-AR选择性。对于靶向合适的α1A/D-AR亚型选择度作为BPH药物的研究还是差强人意。已上市的具有高选择性的α1-AR拮抗剂品种仍较少，临床上用于治疗BPH较多的还是亚型选择性差的Prazosin、Tamsulosin和Silodosin等。
α1-AR选择性拮抗剂研究作为BPH药物，有效治疗BPH且低心血管副作用风险需要具备以下三个特征：①对α1B-AR不拮抗或拮抗性弱；②具有α1A/1D-AR拮抗；③对α1A-AR和α1D-AR分别具有特定的拮抗度。其中，特征③合适的α1A/1D-AR选择度是拮抗剂靶向治BPH保效低副作用的关键。
α1-AR是G蛋白偶联受体家族的重要成员，尽管目前已从序列上对其亚型进行了准确的区分，然而α1-AR的三维蛋白晶体结构仍尚未得到，为了准确的研究靶点和拮抗剂的构效关系，就需要建立合理的理论模型。
发明内容
针对现有技术中的缺陷，本发明提供了一种α1-AR亚型蛋白的三维晶体结构模型的建立方法，包括如下步骤：以α1-AR亚型蛋白的氨基酸序列为探针，搜索蛋白晶体数据库，得到同源模板；通过氨基酸序列比对，使用
Figure BDA0001231639550000021
的Prime模块对α1-AR亚型蛋白进行同源模建；采用
Figure BDA0001231639550000022
的Macromodel 模块对同源模建得到的蛋白进行优化，得到α1-AR亚型蛋白的三维晶体结构模型。
优选地，α1-AR亚型蛋白包括α1A-AR，α1B-AR和α1D-AR。
优选地，搜索蛋白晶体数据库是采用Protein Blast程序搜索。
优选地，同源模板为蛋白β2-AR。β2-AR蛋白ID为2RH1，其是最合适的同源模板。
优选地，在氨基酸序列比对之后，同源模建之前，去除所述蛋白β2-AR中的T4L区域。
优选地，优化包括：固定主链，在模拟的辛醇环境中优化侧链500步；固定侧链，在模拟的辛醇环境中优化主链500步；在模拟的辛醇环境中全局优化 500步。
本发明保护采用上述α1-AR亚型蛋白的三维晶体结构模型的建立方法得到的α1-AR亚型蛋白的三维晶体结构模型。
本发明保护上述α1-AR亚型蛋白的三维晶体结构模型的评价方法：采用 Procheck对模型的生理化学参数进行评估分析，得到的Ramachandran plot图中超过90％的氨基酸位于核心区域，则符合离体化学能量规则。
本发明还保护采用上述α1-AR亚型蛋白的三维晶体结构模型，根据GPCR 的普遍结合口袋所处的位置，模建α1-AR三个亚型α1A-AR、α1B-AR和α1D-AR 可能的结合口袋，并找到α1A-AR、α1B-AR和α1D-AR三个亚型关键残基。
优选地，所述α1A-AR、α1B-AR和α1D-AR三个亚型的关键残基包括：在193 位的氨基酸残基分别为Ile 193、Val 193和Ile 193，在293位的氨基酸残基分别为Met 293、Leu 293和Leu 293，在302位的氨基酸分别为Lys302、Leu302和 Leu302。
本发明提供的技术方案，具有如下的有益效果：(1)α1-AR(α1A-AR、α1B-AR 和α1D-AR)是G蛋白偶联受体家族的重要成员，尽管目前已从序列上对其亚型进行了准确的区分，然而α1-AR的三维蛋白晶体结构仍尚未得到，本发明提供了α1-AR三个亚型蛋白α1A-AR、α1B-AR和α1D-AR的模型构象，为准确的研究靶点和拮抗剂的构效关系提供了基础；(2)本发明提供的α1-AR三个亚型蛋白α1A-AR、α1B-AR和α1D-AR的模型构象的建立方法，为建立α1-AR模型构象提供了可靠的建立方法；(3)本发明根据GPCR的普遍结合口袋所处的位置，模建了α1-AR三个亚型蛋白α1A-AR、α1B-AR和α1D-AR可能的结合口袋，并找到关键残基，为解释α1-AR亚型选择性拮抗剂的选择度提供了理论依据。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
图1为本发明实施例一中的α1-AR三个亚型蛋白α1A-AR、α1B-AR和α1D-AR 的模型构象图；
图2为本发明实施例二中的α1A-AR的Ramachandran plot图；
图3为本发明实施例二中的α1B-AR的Ramachandran plot图；
图4为本发明实施例二中的α1D-AR的Ramachandran plot图；
图5为本发明实施例二中的α1A-AR的Profile-3D图；
图6为本发明实施例二中的α1B-AR的Profile-3D图；
图7为本发明实施例二中的α1D-AR的Profile-3D图；
图8为本发明实施例三中的α1A-AR的活性口袋周围重要的氨基酸残基；
图9为本发明实施例三中的α1B-AR的活性口袋周围重要的氨基酸残基；
图10为本发明实施例三中的α1D-AR的活性口袋周围重要的氨基酸残基。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，因此只是作为示例，而不能以此来限制本发明的保护范围。下述实施例中的方法，如无特殊说明，均为常规方法。
实施例一
本实施例提供一种α1-AR亚型蛋白的三维晶体结构模型及其建立方法，建立方法包括如下步骤：
S1：以α1-AR亚型蛋白α1A-AR，α1B-AR和α1D-AR的氨基酸序列为探针，采用ProteinBlast程序搜索蛋白晶体数据库，得到同源模板蛋白β2-AR(编号： 2RH1)；
通过swiss-prot(http://www.uniprot.org/)获取α1肾上腺素受体(α1-AR) 三个亚型(α1A-AR、α1B-AR、α1D-AR)的氨基酸序列，swiss-prot序列号分别为： P35348、P35368和P25100。2RH1是β2肾上腺素受体，与所要建模的α1肾上腺素受体均为GPCR受体A家族中的一员；而且β2肾上腺素受体是研究 GPCR的重要模板，它与所要建模的α1肾上腺素受同属于肾上腺素受体家族，它与α1肾上腺素受体的三个亚型具有较高的打分和同源率(见表1)，因此，本发明选用2RH1为建模的模板。
表1α1肾上腺素受体的三个亚型与2RH1序列比对结果
Max score Total score Query covery E value Ident
P35348 142 221 0.6 6E-37 0.36
P35368 150 219 0.61 3E-39 0.35
P25100 154 225 0.48 2E-40 0.38
S2：通过氨基酸序列比对，去除蛋白β2-AR中的T4L区域和辅助结晶的分子结构，使用
Figure BDA0001231639550000051
的Prime模块对α1-AR三个亚型蛋白α1A-AR，α1B-AR 和α1D-AR进行同源模建，分别得到三个结构；
在建模之前，首先对2RH1进行了准备，其中包括去除2RH1中用于帮助结晶的小分子，去除用于提高蛋白热稳定性的T4L。需要说明的是，在接下来模建α1肾上腺素受体的三个亚型的过程中ICL3loop区域将无法模建(ICL3 loop区域的结构不稳定，目前没有明确的晶体结构来解释ICL3loop区域)。
根据序列比对结果，α1肾上腺素受体三个亚型与2RH1同源性较高，而且家族保守性残基均匹配正确，其中包括三号螺旋的“DRY”区域，七号螺旋的“NPxxY”区域，六号螺旋的“CWxP”区域；并且，模板中与所要建模的Cys 残基也具有保守性，这样我们就保留了对稳定结构有贡献的二硫键；在使用 2RH1进行建模时，由于ICL3远离结合口袋，而且在2RH1晶体结构中ICL3 被用于提高蛋白热稳性的T4L取代，所以ICL3部分也不参与建模。根据序列比对结果，使用
Figure BDA0001231639550000061
的Prime模块对α1肾上腺素受体三个亚型(α1A-AR、α1B-AR、α1D-AR)进行同源模建，分别得到三个结构。
S3：采用
Figure BDA0001231639550000062
的Macromodel模块对同源模建得到的蛋白进行优化，优化包括：固定主链，在模拟的辛醇环境中优化侧链500步；固定侧链，在模拟的辛醇环境中优化主链500步；在模拟的辛醇环境中全局优化500步，得到α1-AR亚型蛋白α1A-AR，α1B-AR和α1D-AR的三维晶体结构模型。
通过上述α1-AR亚型蛋白的三维晶体结构模型的建立方法建立得到的具体模型构象如图1所示：α1肾上腺素受体的每个亚型均显示有七个螺旋，三个膜内loop和三个膜外loop，符合GPCR的结构特征。
实施例二
本实施例提供一种α1-AR亚型蛋白的三维晶体结构模型的评价方法：采用Procheck对实施例一得到的α1A-AR，α1B-AR和α1D-AR的三维晶体结构模型的生理化学参数进行评估分析，得到的Ramachandran plot图可用于阐述蛋白质或肽立体结构中肽键内α碳原子和羰基碳原子间的键的旋转度、对α碳原子和氮原子间的键的旋转度，主要用来指明蛋白质或肽类中氨基酸的允许和不允许的构象。得到的Ramachandran plot图中超过90％的氨基酸位于核心区域，则符合离体化学能量规则。
本发明的Procheck结果如图2、图3和图4所示，结果分析如下：α1A-AR 模型的Ramachandran plot图(拉氏图)显示模型中的氨基酸：90.8％的氨基酸位于核心区域，7.9％的氨基酸位于允许区域，0.4％的氨基酸位于最大允许区域，只有0.8％的氨基酸位于扭转角的禁止区域。P35348模型中99.2％的蛋白质残基的二面角都在合理的范围之内，符合立体化学能量规则。α1B-AR模型的拉氏图显示模型中的氨基酸：91.7％的氨基酸位于核心区域，7％的氨基酸位于允许区域，0.8％的氨基酸位于最大允许区域，只有0.4％的氨基酸位于扭转角的禁止区域。P35368模型中99.6％的蛋白质残基的二面角都在合理的范围之内，符合立体化学能量规则。α1D-AR模型的拉氏图显示模型中的氨基酸：90.9％的氨基酸位于核心区域，5.8％的氨基酸位于允许区域，1.7％的氨基酸位于最大允许区域，只有1.7％的氨基酸位于扭转角的禁止区域。P25100模型中98.3％的蛋白质残基的二面角都在合理的范围之内，符合立体化学能量规则。
另外，本发明还采用Profile 3D分析方法来分析同源模建的可信度，该方法采用3D-1D的打分函数来检测所构建模型与自身氨基酸序列的匹配度关系，分数越高，说明同源模建的可信度越大，Profile-3D图能显示序列中每个氨基酸的打分。结果显示本发明实施例一得到的α1A-AR，α1B-AR和α1D-AR的三维晶体结构模型的氨基酸残基的Verify score平均值大于0.2，模型通过了Verify 3D 检测，结果如图5、图6和图7所示。
实施例三
本实施例依据实施例一得到的α1A-AR，α1B-AR和α1D-AR的三维晶体结构模型，根据GPCR的普遍结合口袋所处的位置，模建α1-AR三个亚型α1A-AR、α1B-AR和α1D-AR可能的结合口袋，并找到α1A-AR、α1B-AR和α1D-AR三个亚型关键残基，具体结果如图8、图9和图10所示。
α1A–AR、α1B-AR和α1D-AR三个亚型的关键残基包括：在193位的氨基酸残基分别为Ile 193、Val 193和Ile 193，在293位的氨基酸残基分别为Met 293、 Leu 293和Leu 293，在302位的氨基酸分别为Lys302、Leu302和Leu302。尽管α1-AR三个亚型周围的氨基酸残基非常类似，但每个亚型仍有其所特有的氨基酸残基，这为解释α1-AR亚型拮抗剂的选择度提供了理论依据。
本发明提供的技术方案，具有如下的有益效果：(1)α1-AR是G蛋白偶联受体家族的重要成员，尽管目前已从序列上对其亚型进行了准确的区分，然而α1-AR的三维蛋白晶体结构仍尚未得到，本发明提供了α1-AR三个亚型蛋白α1A-AR、α1B-AR和α1D-AR的模型构象，为准确的研究靶点和拮抗剂的构效关系提供了基础；(2)本发明提供的α1-AR三个亚型蛋白α1A-AR、α1B-AR和α1D-AR 的模型构象的建立方法，为建立α1-AR模型构象提供了可靠的构建方法；(3) 本发明根据GPCR的普遍结合口袋所处的位置，模建了α1-AR三个亚型蛋白α1A-AR、α1B-AR和α1D-AR可能的结合口袋，并找到关键残基，为解释α1-AR 亚型选择性拮抗剂的选择度提供了理论依据。
需要注意的是，除非另有说明，本申请使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域技术人员所理解的通常意义。除非另外具体说明，否则在这些实施例中阐述的部件和步骤的相对步骤、数字表达式和数值并不限制本发明的范围。在这里示出和描述的所有示例中，除非另有规定，任何具体值应被解释为仅仅是示例性的，而不是作为限制，因此，示例性实施例的其他示例可以具有不同的值。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围，其均应涵盖在本发明的范围当中。

Claims (5)

1.一种α1-AR亚型蛋白的三维晶体结构模型的建立方法，其特征在于，包括如下步骤：
以α1-AR亚型蛋白的氨基酸序列为探针，采用Protein Blast程序搜索蛋白晶体数据库，得到同源模板蛋白β2-AR；其中，所述α1-AR亚型蛋白包括α1A-AR、α1B-AR和α1D-AR；
通过氨基酸序列比对，去除蛋白β2-AR中的T4L区域和辅助结晶的分子结构，使用
Figure FDA0001977098120000011
的Prime模块对α1-AR亚型蛋白进行同源模建；
采用
Figure FDA0001977098120000012
的Macromodel模块对所述同源模建得到的蛋白进行优化，得到α1-AR亚型蛋白的三维晶体结构模型；其中，所述优化包括：固定主链，在模拟的辛醇环境中优化侧链500步；固定侧链，在模拟的辛醇环境中优化主链500步；在模拟的辛醇环境中全局优化500步。
2.权利要求1所述的方法建立得到的α1-AR亚型蛋白的三维晶体结构模型。
3.权利要求2所述的α1-AR亚型蛋白的三维晶体结构模型的评价方法，其特征在于：
采用Procheck对模型的生理化学参数进行评估分析，得到的Ramachandranplot图中超过90％的氨基酸位于核心区域，则符合离体化学能量规则。
4.权利要求1所述的方法建立得到的α1-AR亚型蛋白的三维晶体结构模型，其特征在于：
根据GPCR的普遍结合口袋所处的位置，模建α1-AR三个亚型α1A-AR、α1B-AR和α1D-AR可能的结合口袋，并找到α1A-AR、α1B-AR和α1D-AR三个亚型关键残基。
5.根据权利要求4所述的α1-AR亚型蛋白的三维晶体结构模型，其特征在于：
所述α1A-AR、α1B-AR和α1D-AR三个亚型的关键残基包括：在193位的氨基酸残基分别为Ile 193、Val 193和Ile 193，在293位的氨基酸残基分别为Met 293、Leu 293和Leu 293，在302位的氨基酸分别为Lys302、Leu302和Leu302。
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