CN106946810B - 化合物ll-1的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及化合物LL‑1一种新的制备方法，制备方法简单，成本低，收率高，以萘磺酰氯为原料，以较低的成本方便地制备了有良好抗肿瘤活性的化合物LL‑1。

Description

化合物LL-1的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化合物的合成，具体涉及化合物LL-1的制备方法，属于药学技术领域。
背景技术
LL-1，是一种抗肿瘤候选新药。化学名为4-((2-(哌嗪-1-基)苯基)胺)-5H-萘并[1，8-cd]异噻唑-5-酮1，1-二氧化物，结构式如下：
但是目前LL-1的制备方法文献还没有报道。随着LY-17药理研究的顺利进行，开发新型高效、适合工业化生产的LL-1的制备方法具有显著的实用价值。
发明内容
目的：本发明提供一种化合物LL-1的制备方法，该制备方法高效实用经济、生产周期短，收率较高，易于工业化生产。
技术方案：为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种化合物的制备方法，所述化合物的结构式如下
(1)1-萘磺酰氯经取代反应制得1-萘磺酰胺；
(2)1-萘磺酰胺经氧化反应制得5，8-二氧代-二氢萘；
(3)5，8-二氧代-二氢萘再与叔丁基4-(2-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸酯发生取代反应得到(4-(2-((1,4-二氧代-5-氨磺酰基-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯)；
(4)(4-(2-((1,4-二氧代-5-氨磺酰基-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯)氨基脱保护得到得到目标化合物4-((2-(哌嗪-1-基)苯基)氨)-5H-萘并[1，8-cd]异噻唑-5-酮1，1-二氧化物；合成路线如下：
步骤(1)具体是指：
将1-萘磺酰氯加入到盛有溶剂的反应器中，搅拌，在冰浴中滴加0℃的氨水，滴加完毕后，薄层跟踪检测反应，反应完成后，减压蒸馏出有机溶剂和氨水分解出的氨气，析出固体，过滤，真空干燥，得1-萘磺酰胺。
作为优选方案，所述的溶剂为非质子性溶剂中的一种。更优选为丙酮。
步骤(2)具体是指：
将1-萘磺酰胺加入盛有有机溶剂的反应器中，控温80～90℃并搅拌；将三氧化铬用水和有机溶剂溶解，缓慢滴加入至体系中，从滴加开始计时，15～18分钟后停止反应，将反应液倒入提前准备好的冰水中淬灭，静置过夜，析出固体，过滤，真空干燥，得5，8-二氧代-二氢萘。作为更优选，温度为85℃，反应时间为16分钟。
作为优选方案，所述有机溶剂为冰乙酸、三氟醋酸中的一种。
步骤(3)具体是指：
将5，8-二氧代-二氢萘(3)、叔丁基4-(2-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸酯与催化剂用冰乙酸溶解，118℃加热回流，该温度下搅拌反应2～3小时；减压蒸馏除去溶剂，液相色谱分离出化合物(4-(2-((1,4-二氧代-5-氨磺酰基-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯)。
作为优选方案，所述催化剂为一水合乙酸铜、三氯化铈中的一种；更优选为一水合乙酸铜。
步骤(4)具体是指：
用有机溶剂溶解(4-(2-((1,4-二氧代-5-氨磺酰基-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯)，随后加入三氟醋酸，室温搅拌，薄层跟踪检测反应；反应结束后，减压蒸馏除去有机溶剂与三氟醋酸，液相色谱分离出化合物，即得4-((2-(哌嗪-1-基)苯基)氨)-5H-萘并[1，8-cd]异噻唑-5-酮1，1-二氧化物。
作为优选方案，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种。
本发明还要求保护一种化合物，所述化合物的结构式如下
采用上述的制备方法制得。
有益效果：本发明提供的化合物LL-1的制备方法，制备方法简单，成本低，收率高，以萘磺酰氯为原料，以较低的成本方便地制备了有良好抗肿瘤活性的化合物LL-1。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1
化合物LL-1(化合物6)的合成路线为：
实施例(1)制备1-萘磺酰胺(化合物2)
将1-萘磺酰氯(5g，21.9mmol)加入到盛有200ml丙酮的1L圆底烧瓶中，搅拌，在冰浴中滴加240ml 0℃的氨水，滴加完毕后，薄层跟踪检测反应，反应完成后，减压蒸馏出有机溶剂和氨水分解出的氨气，析出固体，过滤，真空干燥，得1-萘磺酰胺(4.35g，收率96.7％)。该化合物无需进一步纯化，直接用于下一步反应。实验数据如下：
Mp 147～149℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.65(d,J＝8.5Hz,1H),8.19(d,J＝8.2Hz,1H),8.14(d,J＝6.8Hz,1H),8.08(d,J＝7.4Hz,1H),7.76–7.59(m,5H).HR-MS(ESI)calcd for C10H9NO2S[M+Na]+230.0246,found 230.0244
实施例(2)制备5，8-二氧代-二氢萘(化合物3)
将1-萘磺酰胺(0.5g，2.4mmol)加入盛有5ml冰乙酸的25ml圆底烧瓶中，控温85℃，该温度下搅拌；将三氧化铬(1.09g，10.9mmol)用1ml水和1ml冰乙酸溶解，缓慢滴加入至体系中，从滴加开始计时，16分钟后停止反应，将反应液倒入盛有80ml冰水的100ml烧杯中淬灭，静置过夜，析出淡黄色固体，过滤，真空干燥，得5，8-二氧代-二氢萘(100mg，收率17.48％)。直接用于下一步反应无需纯化。实验数据如下：
Mp 186～188℃.HR-MS(ESI)calcd for C10H7NO4S[M+Na]+259.9988,found259.9989
实施例(3)制备(4-(2-((1,4-二氧代-5-氨磺酰基-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯)(化合物5)
将5，8-二氧代-二氢萘(化合物3)(0.5g，2.11mmol)、叔丁基4-(2-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸酯(化合物4)(0.787g，2.53mmol)与一水合乙酸铜(42mg，0.21mmol)加入到盛有12ml冰乙酸的25ml圆底烧瓶中，118℃加热回流，该温度下搅拌反应3小时；减压蒸馏除去溶剂，液相色谱分离出化合物(4-(2-((1,4-二氧代-5-氨磺酰基-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯)化合物5(0.568g，收率51％)。实验数据如下：
Mp 189～190℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.39(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),8.29(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),8.05(t,J＝7.8Hz,1H),7.46–7.40(m,3H),7.23(d,J＝4.2Hz,2H),6.12(s,1H),3.45(t,J＝4.8Hz,4H),2.82(t,J＝5.0Hz,4H),1.40(s,9H).HR-MS(ESI)calcd for C25H28N4O6S,[M+Na]+535.1622,found 535.1619
实施例(4)制备4-((2-(哌嗪-1-基)苯基)胺)-5H-萘并[1，8-cd]异噻唑-5-酮1，1-二氧化物(化合物6)
将化合物5(4-(2-((1,4-二氧代-5-氨磺酰基-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯)(200mg，0.378mmol)加入到盛有2ml二氯甲烷的10ml圆底烧瓶中，随后加入2ml三氟醋酸，室温搅拌，薄层跟踪检测反应；反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，液相色谱分离出化合物制备4-((2-(哌嗪-1-基)苯基)胺)-5H-萘并[1，8-cd]异噻唑-5-酮1，1-二氧化物(149mg，收率95％)。实验数据如下：
Mp 200～201℃.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.11(s，1H)，8.74(s，2H)，8.42(d，J＝7.4Hz，1H)，8.08(m，2H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32(t，J＝7.7Hz，1H)，7.28–7.19(m，2H)，5.86(s，1H)，3.18–3.10(m，8H).HR-MS(ESI)calcd for C20H18N4O3S,[M+H]+395.1172,found395.1171
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种化合物的制备方法，所述化合物的结构式如下
其特征在于，合成路线如下：
(1)化合物1经取代反应制得化合物2；
(2)化合物2经氧化反应制得化合物3；
(3)化合物3再与化合物4发生迈克尔加成反应得到化合物5；具体是指：将0.5g，2.11mmol化合物3、0.787g，2.53mmol化合物4与42mg，0.21mmol催化剂一水合乙酸铜用12ml冰乙酸溶解，118℃加热回流，该温度下搅拌反应2～3小时；减压蒸馏除去溶剂，液相色谱分离出化合物5；
(4)化合物5脱去氨基保护得到化合物6；具体是指：用有机溶剂2ml二氯甲烷溶解200mg，0.378mmol化合物5，随后加入2ml三氟醋酸，室温搅拌，薄层跟踪检测反应；反应结束后，减压蒸馏除去有机溶剂与三氟醋酸，液相色谱分离出化合物，即得化合物6。
2.根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)具体是指：将化合物1加入到盛有溶剂的反应器中，搅拌，在冰浴中滴加0℃的氨水，滴加完毕后，薄层跟踪检测反应，反应完成后，减压蒸馏，析出固体，过滤，真空干燥，得化合物2。
3.根据权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为非质子性溶剂中的一种。
4.根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)具体是指：将化合物2加入盛有有机溶剂的反应器中，控温80～90℃并搅拌；将三氧化铬用水和有机溶剂溶解，缓慢滴加入至体系中，从滴加开始计时，15～18分钟后停止反应，将反应液倒入提前准备好的冰水中淬灭，静置过夜，析出固体，过滤，真空干燥，得化合物3。
5.根据权利要求4所述的化合物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述有机溶剂为冰乙酸、三氟醋酸中的一种。
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Regioselective one-pot CeN coupling of substituted naphthoquinones: selective intramolecular ring fusion of sulfonamides;Wenying Yu et al;《Tetrahedron》;20131120;第70卷;第459-464页，尤其是第460页Scheme 1，第461页Table 1-2，第463页Scheme 3 *

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