CN106892977B - 多动症标记物及其应用和试剂盒 - Google Patents

多动症标记物及其应用和试剂盒 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种多动症标记物及应用。所述标记物为ghrelin。所述标记物可以通过检测外周血/脑脊液即可筛选潜在的多动症患者。且本发明提供的新的治疗多动症的药物给多动症患者提供了新的治疗的可能和希望。

Description

多动症标记物及其应用和试剂盒
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种多动症标记物及其应用。
背景技术
儿童多动症又称注意力缺陷多动症(ADHD)，是一种常见的儿童行为异常疾病。据国外报道多动症的患病率在5％～10％之间，国内调查在10％以上。这类患儿的智力正常或基本正常,但学习、行为及情绪方面有缺陷，主要表现为注意力不集中，注意短暂，活动过多，情绪易冲动，学习成绩普遍较差，如不能得到及时治疗，部分患儿成年后仍有症状，明显影响患者学业、身心健康以及成年后的家庭生活和社交能力。
药物能改善注意缺陷，降低活动水平，在一定程度上提高学习成绩，短期内改善患者与家庭成员的关系。目前临床上普遍使用的哌甲酯有助于改善注意力，高剂量能够改善多动、冲动症状，减少行为问题。但其副作用如食欲下降、失眠、头痛、烦躁和易怒等症状明显。被列为ADHD的一线治疗药物托莫西汀不良反应少，起效时间缓慢，不适用于治疗急性ADHD患者。因此，探索新的治疗药物和药物靶点极为重要。
发明内容
本发明为了克服现有技术的至少一个不足，提供一种新的儿童多动症的生物标记物以及治疗儿童多动症的药物。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种多动症标记物，所述标记物为ghrelin。所述人体内ghrelin(胃饥饿素)是一种胃肠道分泌生成的、由28个氨基酸组成的内源性脑肠肽，具有包括刺激食欲在内的多种生理功能。
进一步，可以通过采集人体外周血/脑脊液，检测其中标记物ghrelin的表达量，来筛选潜在的多动症患者。检测到ghrelin的表达量减少，可以相应筛选潜在的多动症患者。
本发明还提供一种上述的多动症标记物在制备检测多动症的试剂中的应用。
本发明还提供一种上述的多动症标记物的受体GHSR-1a在制备治疗多动症药物中的应用，所述ghrelin受体作为治疗多动症的药物靶点。
本发明还提供一种上述的多动症标记物的受体激动剂在制备治疗多动症药物中的作用。本发明中的ghrelin受体激动剂包括：alexamorelin,anamorelin,anamorelinfumarate,anamorelin hydrochloride,mesylate,ibutamoren mesylate,GHRP，ghrelin，酰基化ghrelin等。
进一步，所述受体激动剂为甲磺酸(mesylate)。
本发明还提供一种检测多动症的试剂盒，所述试剂盒中含有检测人体外周血或脑脊液中ghrelin的含量的试剂。通过检测个体中ghrelin表达量的减少，即可检测是否为潜在的多动症患者。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
本发明提供了一种新的多动症标记物及治疗多动症的药物靶点及药物，所述标记物可以通过检测外周血/脑脊液即可筛选潜在的多动症患者。而本发明提供的新的治疗多动症的药物给多动症患者提供了新的治疗的可能和希望。
为让本发明的上述和其它目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例，并配合附图，作详细说明如下。
附图说明
图1A为实施例1中TALEN的结合位点。
图1B为实施例1中斑马鱼基因型的鉴定。
图1C为PCR产物测序结果。
图2A为成年雄性斑马鱼的运动距离的比较。
图2B为幼鱼运动距离的比较。
图3A为光刺激下成年斑马鱼的运动图。
图3B为光刺激下成年斑马鱼活性的比较。
图4为运用不同浓度的YIL781处理野生型幼鱼的结果。
图5为采用mesylate处理ghrelin突变斑马鱼的对比图。
图6为哌甲酯处理ghrelin突变的斑马鱼后的结果。
具体实施方式
实施例1
斑马鱼ghrelin突变体的鉴定。
(1)采用TALEN制造突变体
人工制造斑马鱼ghrelin突变体，其编码ghrelin的核苷酸序列为SEQ NO.2所示。图1A为本实施例中TALEN的结合位点。
野生斑马鱼编码ghrelin的核苷酸序列SEQ NO.1，所述基因突变体的核苷酸序列如SEQ NO.2所示。与SEQ NO.1相比，所述ghrelin基因突变体为缺失9个核苷酸(TGTGTCTCG)，经测序鉴定其产生了一个终止密码，仅能编码MPLRCRASSMFLLLCVSLS*，而不能合成完整的ghrelin前体多肽。含有该基因突变体的个体，其ghrelin前体多肽的表达量会下降。而研究表明，含有该基因突变体的个体会表现出多动症症状，因此该基因突变体及ghrelin前体多肽的表达量均可作为多动症的标记物。
而且由于缺失破坏了Xho1酶切位点，因此突变的序列不能被Xho1酶切。
(2)基因型鉴定
设计一对引物，序列为primer F：AGACC TACTG AGGCA GCCTC ATCA，Primer R：CCGAT CGTCT TCTTT GATCA CTGG。模板基因组由上海捷瑞生物提供的基因组抽提试剂盒制备。PCR所有试剂由青岛takara公司生产。按照下列反应体系加样：
Ghrelin PCR体系
Figure BDA0001251771560000031
Figure BDA0001251771560000032
PCR产物经跑胶确定扩增效果，PCR扩增后的部分产物送南京金斯瑞生物公司测序鉴定。部分PCR产物用Xho1(赛默飞)进一步酶切鉴定。其反应体系按照下表配置：
Figure BDA0001251771560000041
图1B为实施例1中斑马鱼基因型的鉴定。图1C为PCR产物测序结果。如图1B所示，PCR产物经过Xho1酶切，在1.5％琼脂糖凝胶电泳的结果。图1C的PCR产物测序结果中，Ghrelin突变体在2号外显子上有9个核苷酸的缺失(TGTGTCTCG)，生成了一个新的终止密码TAG。
实施例2
斑马鱼行为的追踪。
(1)为了检测ghrelin突变体是否存在多动症类似的表型，3-8月龄成年斑马鱼(对照组)与ghrelin突变体分别放置在单独的鱼缸中，(Ghrelin+/-自交产生的后代中产生的ghrelin+/+(AB或者Control)，ghrelin-/-(ghrelin突变体)分别自交后产生的3-8月龄成年斑马鱼放置在单独的鱼缸中，运用viewpoint行为记录仪追踪斑马鱼的活力，测定总时长为10分钟，纵坐标为总的运动距离，图2A。
运用viewpoint行为记录仪追踪斑马鱼的活力。行为记录仪上的参数设置按下表进行：
成鱼行为记录参数
Figure BDA0001251771560000042
图2A是成年雄性斑马鱼ghrelin突变体与对照组的对比图。如图2A所示，成年雄性斑马鱼的运动距离比对照组成鱼的显著增加。ghrelin突变体表现出ADHD样的多动表型。
(2)3dpf(day post fertilization)的斑马鱼胚胎由亲本杂合子ghrelin+/-(heterozygous)自交获取。挑单个出壳的3dpf幼鱼至96孔板中，行为测定按下表进行。测试完，通过PCR，酶切确定单尾幼鱼的基因型。
幼鱼行为记录参数
Figure BDA0001251771560000051
图2B是斑马鱼幼鱼中ghrelin突变体、杂合子与对照组的对比图。如图2B所示，ghrelin突变体幼鱼运动距离Ghrelin突变的幼鱼的活力比对照斑马鱼活力增加了1倍，而ghrelin杂合子与对照组没有显著差异。
实施例3
光刺激下，斑马鱼行为学的追踪。
3-8月龄成年斑马鱼放置在单独的鱼缸中，运用viewpoint行为记录仪追踪斑马鱼的活力。行为记录仪上的参数设置按实施例1中进行，光刺激的强度和时间设置按下表进行：
幼鱼行为记录参数
Figure BDA0001251771560000052
图3A为光刺激下成年斑马鱼的运动图。图3B为光刺激下成年斑马鱼活性的比较。如图3A和图3B所示，光刺激下成年斑马鱼运动增加。而光刺激下ghrelin突变体相对于对照组运动距离显著增多。
实施例4
ghrelin受体GHSR-1a的拮抗剂可以诱导斑马鱼活力增强。
AB亲本产下的胚胎在6hpf时处理不同浓度的YIL781(0.08uM,0.4uM,2uM,10uM,50uM)至3dpf，运用viewpoint行为追踪仪测定幼鱼的行为，具体方案如下：
幼鱼行为记录参数
Figure BDA0001251771560000061
图4运用不同浓度的YIL781处理野生型幼鱼的结果。结果表明50uM的YIL781竞争性抑制内源性ghrelin的功能，诱导正常的斑马鱼产生多动样的表型。浓度在2uM之前，运动距离的趋势有所下降，但跟对照组相比没有显著差异。
实施例5
ghrelin受体GHSR-1a的激动剂可以挽救ghrelin突变体多动症表型。
由ghrelin+/+,ghrelin-/-亲本自交产生的胚胎在6hpf时处理10uMMesylate。挑单个出壳的3dpf幼鱼至96孔板中，行为测定按下表进行。测试完，通过PCR，酶切确定单尾幼鱼的基因型。
幼鱼行为记录参数
Figure BDA0001251771560000062
图5是采用mesylate处理ghrelin突变斑马鱼的对比图。
从图5可以看出，在ghrelin-/-胚胎发育到6hpf时处理10uM mesylate，3dpf时用行为记录仪测定游泳的距离，经过mesylate处理后的ghrelin突变斑马鱼，其运动距离减少，且与对照组斑马鱼没有显著差异，即多动症症状得以挽救。
本发明构建了ghrelin突变的斑马鱼，检测发现成年斑马鱼及幼鱼均表现出过度活跃的症状，此表型可以被ghrelin受体GHSR-1a的激动剂挽救。同时，GHSR-1a的阻断剂可以诱导类似于ghrelin突变体过度活跃的症状。
实施例6
哌甲酯(methyphenadate)可以用于治疗ghrelin突变导致的多动症样表型。
由ghrelin+/+,ghrelin-/-亲本自交产生的胚胎在72hpf时处理哌甲酯一个小时。挑单个出壳的幼鱼至96孔板中，行为测定按下表进行。测试完，通过PCR，酶切确定单尾幼鱼的基因型。
幼鱼行为记录参数
Figure BDA0001251771560000071
图6是哌甲酯处理ghrelin突变的斑马鱼后的结果。
ghrelin-/-胚胎发育到3dpf时处理10uM哌甲酯1h，后用行为记录仪测定游泳的距离。
从图6可以看出，经过哌甲酯处理后的ghrelin突变的斑马鱼相对于未处理的ghrelin突变的斑马鱼，其游泳距离大大减少。因此治疗人类多动症的药物哌甲酯对ghrelin突变的斑马鱼具有治疗效果。
实施例8
人体样本中总的ghrelin以及酰基化ghrelin的ELISA检测。
一：实验步骤
铺板
将抗体(50％甘油混匀，-20℃保)按照1：4000稀释于1×PBS中，在96孔ELISA板中每孔加入100μL并密封置于4℃冰箱中过夜。
目的(标准)蛋白孵育
第二天取出ELISA板，倒出底物液并在纸巾上倒扣拍干，每孔加入200μL PBST泡洗3次，其中最后一次需泡30min，30分钟后倒出拍干。
在各孔中加入各人血浆100μL(可按需用1×PBS稀释)，3次重复，密封置于37℃恒温培养箱孵育2h。
一抗孵育
血浆孵育2小时后倒出孔内液体，PBST洗三次(无需长时间泡洗)并拍干。各孔按照1：4000稀释比例(稀释于PBST中)加入兔抗Ghrelin多克隆抗体(biotin)100μL。密封置于37℃恒温培养箱孵育1h。
二抗孵育
一抗孵育1小时后倒出孔内液体，PBST洗三次(无需长时间泡洗)并拍干。各孔按照1：8000稀释比例(稀释于PBST中)加入100μL。密封置于37℃恒温培养箱孵育1h。
HRP显色
待二抗孵育1小时后倒出孔内液体，PBST洗三次(无需长时间泡洗)并拍干。每孔加入100μL TMB单组份显色液(避光储存在4℃，倒出适量的单组份TMB显色液，待达到室温后即可使用)，在室温或37℃下避光孵育10-30min或更长时间，待显色至预期深浅时加入100μL 1M盐酸或硫酸溶液终止反应，孔中反映液由蓝色变为黄色。
终止反应后30min内在450nm处测定吸光值。
保存并导出数据，用散点图制作标准曲线，得出标准曲线公式后，计算ghrelin或酰基化ghrelin的含量。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术邻域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
SEQUENCE LISTING
<110> 温州康宁医院股份有限公司
<120> 多动症标记物及其应用和试剂盒
<130> 2017
<160> 2
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 472
<212> DNA
<213> 斑马鱼(Barchydanio rerio var)
<400> 1
atgcctctga ggtgccgtgc cagcagcatg tttctgctcc tgtgtgtttc tctttccttg 60
tgtctcgagt ctgtgagcgg tggcaccagc ttcctcagtc cgactcagaa accgcagggt 120
cgaaggccac caagagtggg cagaagagaa gctgctgatc cagagatacc agtgatcaaa 180
gaagacgatc ggtttatgat gagcgctcca tttgaactgt ccatgtctct gagcgaagct 240
gaatatgaga aatatggtcc cgtgcttcag aatcttctgg aggatcttct tagagactct 300
tctttcgagt tctgacaaga gtcctacaaa gttcctcctt ataagcaatt gacaatattc 360
acaatttatt aatgatgtca tttatgggtt taacaaataa agaatgataa taaattattc 420
tctattctat gttctttatt ctgtagcaaa gtgggtgcat tgttacattg tt 472
<210> 2
<211> 463
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 2
atgcctctga ggtgccgtgc cagcagcatg tttctgctcc tgtgtgtttc tctttcctag 60
tctgtgagcg gtggcaccag cttcctcagt ccgactcaga aaccgcaggg tcgaaggcca 120
ccaagagtgg gcagaagaga agctgctgat ccagagatac cagtgatcaa agaagacgat 180
cggtttatga tgagcgctcc atttgaactg tccatgtctc tgagcgaagc tgaatatgag 240
aaatatggtc ccgtgcttca gaatcttctg gaggatcttc ttagagactc ttctttcgag 300
ttctgacaag agtcctacaa agttcctcct tataagcaat tgacaatatt cacaatttat 360
taatgatgtc atttatgggt ttaacaaata aagaatgata ataaattatt ctctattcta 420
tgttctttat tctgtagcaa agtgggtgca ttgttacatt gtt 463

Claims (3)

1.多动症标记物在制备检测多动症的试剂中的应用，其特征在于：所述多动症标记物为ghrelin前体多肽；通过检测前体多肽的表达量减少的突变体纯合子筛选潜在多动症患者。
2.多动症标记物在制备检测多动症的试剂中的应用，其特征在于：所述多动症标记物为使ghrelin前体多肽表达量下降的ghrelin突变体，该ghrelin突变体为SEQ ID NO.2所示的核苷酸序列，突变体纯合子表现出ADHD样的多动表型。
3.一种ghrelin受体激动剂在制备治疗多动症药物中的应用，其特征在于：所述受体为GHSR-1a，所述受体激动剂为ibutamoren mesylate。
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