CN106883340B - 一种三重响应性纳米凝胶的制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

一种三重响应性纳米凝胶的制备方法及其应用。本发明属于高分子材料技术领域，涉及聚合物纳米凝胶的制备和应用，具体步骤为：将通过酰化反应制备得到的甲基丙烯酸螺吡喃酯、丙烯酸、N,N’‑双（丙烯酰）胱胺、十二烷基硫酸钠按照摩尔比为2:30:1:1～2:50:1:1加入充满氮气的容器中，在一定温度下，反应若干小时，冷冻干燥后得到三重响应性聚丙烯酸‑共‑甲基丙烯酸螺吡喃酯纳米凝胶。本发明实现了纳米凝胶对客体分子的装载，并且实现了在光、pH、还原物质（DTT）不同的单一或协同外场刺激下的控制释放，同时本方法简单，成本低，能更好的适应复杂的生物体环境，应用于生物荧光细胞成像治疗以及药物递送。

Description

一种三重响应性纳米凝胶的制备方法及其应用
技术领域
本发明属于高分子材料技术领域，涉及聚合物纳米凝胶的制备和应用。
背景技术
纳米凝胶是亚微米尺寸的三维交联的聚合物网络，并且由具有纳米尺寸空间的水凝胶颗粒实体组成，因此其同时具有上述水凝胶和纳米颗粒的特征。聚合物纳米凝胶由亲水性聚合物或环境敏感性聚合物组成,通过对环境的响应,发生相应的膨胀或收缩。刺激响应性聚合物纳米凝胶是能对外界不同刺激产生响应的纳米凝胶，因此又称作智能纳米凝胶。外界刺激通常包括：环境温度，分散介质pH，光照，磁场，特定的化学物质以及离子强度的变化。
近些年，国内外研究小组关于单/双重刺激响应纳米凝胶的研究比较广泛，例如Ding Jianxun等人设计研究了还原物质单重刺激响应甲氧基聚(乙二醇)-聚(L-苯丙氨酸-共-L-胱氨酸)纳米凝胶，用来在生物体内药物转移与释放；LuXihua等人研究了温度和pH双重刺激响应聚(N,N-二乙基丙烯酰胺/丙烯酸)纳米凝胶，在不同温度和pH条件下可控释放装载的客体分子。例如Yan Deyue等人报道了聚(二硒化物-磷酸盐)自组装纳米凝胶用于癌症治疗以及HePeixin等人研究了温度、还原物质和pH三重刺激响应聚(N-异丙基丙烯酰胺-共-丙烯酸)纳米凝胶应用于抗癌药物的传递，这两个研究组都成功合成了刺激响应纳米凝胶并应用于体外药物传递与释放，但是由于材料自身的缺陷，难以通过自身实现细胞内成像。
目前，刺激响应纳米凝胶的制备工艺复杂、成本颇高、控制释放条件单一、难以通过材料自身的荧光在细胞内成像。同时，具有光、pH和还原物质刺激响应，并且材料自身在光刺激后具有荧光的多重刺激响应纳米凝胶还鲜有报道，因此，这类同时具有多重刺激响应性、结构明确的聚合物材料得到了本领域研究人员的关注。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的在于提供具有对光，pH和还原物质(DTT)响应的三重刺激响应性聚合物纳米凝胶的制备方法，实现纳米凝胶对已装载的客体分子的可控释放，同时本方法简单，成本低，能更好的适应复杂的生物体环境，应用于生物荧光细胞成像治疗以及药物递送。
本发明三重响应性纳米凝胶制备方法的反应方程式为：
具体步骤为：将甲基丙烯酸螺吡喃酯、丙烯酸、N,N’-双(丙烯酰)胱胺、十二烷基硫酸钠按照摩尔比为2:30:1:1～2:50:1:1加入充满氮气的容器中，再放入油浴锅内，在一定温度下搅拌一定时间后，加入过硫酸钾溶液，继续搅拌若干小时，通过透析的方法除去溶液中的杂质后，冷冻干燥30～40小时得到三重响应性聚丙烯酸-共-甲基丙烯酸螺吡喃酯纳米凝胶。
所述甲基丙烯酸螺吡喃酯是通过酰化反应制备得到，其分子结构为：
所述油浴锅内反应的温度为70℃～80℃，反应时间为0.5～1.5小时。
所述加入过硫酸钾后搅拌反应的时间为10～20小时。
上所述合成的聚合物纳米凝胶是两亲性的，纳米凝胶不仅具有光和pH响应性，且具有还原物质(DTT)响应性，分别实现了在光，pH和还原性物质(DTT)刺激下的可控释放。
利用本方法得到的三重响应性纳米凝胶用于生物荧光细胞成像治疗以及药物递送过程中已装载抗癌药物的释放。
本发明的优点在于通过一种简单的合成方法，得到了多重刺激响应纳米凝胶。制备的螺吡喃基聚合物纳米凝胶可以在水溶液中稳定存在并能装载一定量客体分子，在光、pH和还原物质(DTT)刺激下纳米凝胶变形或者解体，实现了纳米凝胶对已装载的客体分子的可控释放。螺吡喃基团在经光照刺激后，结构的异构化使其亲-疏水性质的反转并且异构化后的带有较强的荧光，应用于纳米凝胶的可控释放与生物成像有突出的效果，且此纳米凝胶具有良好的生物相容性，对生物细胞产生的危害极低等，这些优点使其在生物荧光细胞成像治疗以及药物递送方面铺设了有效和安全新途径。
附图说明
图1为制得的聚丙烯酸-共-甲基丙烯酸螺吡喃酯纳米凝胶的氢谱核磁图谱，溶剂为氘代二甲基亚砜和重水。
图2为聚丙烯酸-共-甲基丙烯酸螺吡喃酯纳米凝胶的透射电镜照片。
图3(a)为聚丙烯酸-共-甲基丙烯酸螺吡喃酯纳米凝胶在紫外光刺激下的紫外-可见吸收光谱；图3(b)为聚丙烯酸-共-甲基丙烯酸螺吡喃酯纳米凝胶在可见光刺激下的紫外-可见吸收光谱。
图4为聚丙烯酸-共-甲基丙烯酸螺吡喃酯纳米凝胶在pH刺激下的紫外-可见吸收光谱。
图5(a)为纳米凝胶用紫外光照射不同时间下客体分子(阿霉素盐酸盐)释放量曲线；图5(b)为纳米凝胶在不同pH刺激下客体分子(阿霉素盐酸盐)释放量曲线；图5(c)为纳米凝胶在不同含量的还原物质(DTT)刺激下客体分子(阿霉素盐酸盐)释放量曲线；图5(d)为纳米凝胶在协同刺激下客体分子(阿霉素盐酸盐)释放量曲线。
图6为聚丙烯酸-共-甲基丙烯酸螺吡喃酯纳米凝胶装载抗癌药物后在体外环境抑制人类乳腺癌细胞(MCF-7)体外生长的曲线。
具体实施方式
实施例1
按照酰化反应的步骤制备甲基丙烯酸螺吡喃酯。分别取螺吡喃300毫克、甲基丙烯酰氯24微升和三乙胺40微升，溶解于20毫升四氢呋喃中(四氢呋喃的充入量为容器容量的40％),并把该混合溶液加入干燥的容器中，在室温下搅拌20小时，溶液变成橘黄色并伴有沉淀，再将溶液过滤三次除去沉淀，之后把饱和的碳酸氢钠弱碱性溶液与二氯甲烷按照体积比为1：3混合后，加入到滤去沉淀的溶液中，并在分液漏斗中进行萃取，直至溶液变成无色，之后再用去离子水萃取三次，在最终得到的溶液中加入过量的硫酸镁，搅拌15小时，用来除去溶液中残留的水，除水后的溶液在40℃下进行减压蒸馏，得到的浓缩液备用，再将浓缩液进行三次重结晶,重结晶是选用85％乙醇溶液。把浓缩液溶解在45℃的热乙醇中，之后在10℃进行重结晶,得到甲基丙烯酸螺吡喃酯。
制备三重响应性纳米凝胶。将120毫克甲基丙烯酸螺吡喃酯、300毫克丙烯酸、35毫克N,N’-双(丙烯酰)胱胺和40毫克十二烷基硫酸钠加入充满氮气的三颈瓶中。把三颈瓶放入油浴锅内，在70℃下搅拌1.5小时后，加入过硫酸钾溶液，继续搅拌15小时。通过透析的方法除去溶液中的杂质后，冷冻干燥36小时得到聚丙烯酸-共-甲基丙烯酸螺吡喃酯纳米凝胶。
所合成的产物具有光响应，pH响应和还原性物质(DTT)三重刺激响应性，氢核磁谱图如图1。
所合成的聚丙烯酸-共-甲基丙烯酸螺吡喃酯在水中能形成稳定的纳米凝胶水溶液。将10毫克聚合物溶解在10毫升去离子水中搅拌24小时既得到未装载客体分子的纳米凝胶溶液。
所制备的未装载客体分子的纳米凝胶溶液的在紫外光和可见光刺激下的以及pH刺激下的的紫外-可见吸收光谱分别如图3和图4。
按照上述步骤将聚丙烯酸-共-甲基丙烯酸螺吡喃酯制备出来。制备装载阿霉素盐酸盐(Dox)的纳米凝胶溶液：将聚丙烯酸-共-甲基丙烯酸螺吡喃酯5毫克和1毫克阿霉素盐酸盐(Dox)溶于5毫升去离子水中，充分搅拌24小时，在去离子水中透析3天，充分去除未装载的阿霉素盐酸盐(Dox)，即可得到装载阿霉素盐酸盐(Dox)的纳米凝胶。如图2所示得到的纳米凝胶的形貌为球型，直径为70-80纳米。
由图5可见,图5(a)展示了纳米凝胶在紫外光照射不同时间下阿霉素盐酸盐的释放曲线，随着光照时间增长纳米凝胶装载的阿霉素释放量有所提高，但是并不明显。图5(b)为纳米凝胶在不同pH刺激下控制阿霉素盐酸盐的释放，随着pH值的递减(酸度递增)，装载的阿霉素释放量显著提升，在pH值为5时(刺激12小时后)释放量能达到90％以上。图5(c)为纳米凝胶在不同含量的还原物质(DTT)刺激下阿霉素盐酸盐的释放曲线，随着还原物质(DTT)的量逐渐增加，阿霉素的释放量也有明显提升，加入10mmol DTT刺激12小时后，包载的阿霉素的释放量达到70％。图5(d)为纳米凝胶在协同刺激下阿霉素盐酸盐释放曲线。在包载阿霉素的纳米凝胶溶液中，单独把酸度增加到pH值为6刺激12小时，释放量只达到40％，并不理想；当用pH和光同时刺激包载阿霉素的纳米凝胶溶液时(刺激12小时)，释放量提升到50％左右；但是，当用pH、光和DTT三种物质联合刺激包载阿霉素的纳米凝胶时，释放量显著提升，并在12小时内释放量达到65％。通过图5得到的数据说明，单独刺激下，刺激条件尖锐时，才能达到大的释放量；但是联合刺激释放时，每个刺激条件都比较温和就能达到相对大的释放量，提供了多重刺激响应纳米凝胶在生物体内应用的可能性。
由图6可知,聚丙烯酸-共-甲基丙烯酸螺吡喃酯纳米凝胶装载抗癌药物后在体外环境抑制人类乳腺癌细胞(MCF-7)体外生长的情况。包载阿霉素的纳米凝胶在不同刺激下在体外明显抑制癌细胞的生长，证明了纳米凝胶的生物相容性高，毒副作用低等，这些优点使其在生物荧光细胞成像治疗以及药物递送方面铺设了有效和安全新途径。
实施例2
按照酰化反应的步骤制备甲基丙烯酸螺吡喃酯。分别取螺吡喃400毫克、甲基丙烯酰氯55微升和三乙胺45微升，溶解于15毫升四氢呋喃中(四氢呋喃的充入量为容器容量的30％)，并把该混合溶液加入干燥的容器中，在室温下搅拌30小时，溶液变成橘黄色并伴有沉淀，再将溶液过滤三次除去沉淀，之后把弱碱性溶液与二氯甲烷按照体积比为1：4混合后，加入到滤去沉淀的溶液中，并在分液漏斗中进行萃取，直至溶液变成无色，之后再用去离子水萃取三次，在最终得到的溶液中加入过量的硫酸镁，搅拌20小时，用来除去溶液中残留的水，除水后的溶液在45℃下进行减压蒸馏，得到的浓缩液备用，再将浓缩液进行三次重结晶,重结晶是选用95％乙醇溶液。把浓缩液溶解在50℃的热乙醇中，之后在5℃进行重结晶,得到甲基丙烯酸螺吡喃酯。
制备三重响应性纳米凝胶。将200毫克甲基丙烯酸螺吡喃酯、650毫克丙烯酸、75毫克N,N’-双(丙烯酰)胱胺和85毫克十二烷基硫酸钠加入充满氮气的三颈瓶中。把三颈烧瓶放入油浴锅内，在65℃下搅拌1小时后，加入过硫酸钾溶液，继续搅拌20小时。通过透析的方法除去溶液中的杂质后，冷冻干燥40小时得到聚丙烯酸-共-甲基丙烯酸螺吡喃酯纳米凝胶。
所合成的产物具有光响应，pH响应和还原性物质(DTT)三重刺激响应性。
所合成的聚丙烯酸-共-甲基丙烯酸螺吡喃酯在水中能形成稳定的纳米凝胶水溶液。将15毫克聚合物溶解在10毫升去离子水中搅拌24小时既得到未装载客体分子的纳米凝胶溶液。
按照上述步骤将聚丙烯酸-共-甲基丙烯酸螺吡喃酯制备出来。制备装载阿霉素盐酸盐(Dox)的纳米凝胶溶液：将聚丙烯酸-共-甲基丙烯酸螺吡喃酯7毫克和1毫克阿霉素盐酸盐(Dox)溶于5毫升去离子水中，充分搅拌24小时，在去离子水中透析3天，充分去除未装载的阿霉素盐酸盐(Dox)，即可得到装载阿霉素盐酸盐(Dox)的纳米凝胶。
实施例3
按照酰化反应的步骤制备甲基丙烯酸螺吡喃酯。分别取螺吡喃350毫克、甲基丙烯酰氯50微升和三乙胺60微升，溶解于30毫升四氢呋喃中(四氢呋喃的充入量为容器容量的60％)，并把该混合溶液加入干燥的容器中，在室温下搅拌25小时，溶液变成橘黄色并伴有沉淀，再将溶液过滤三次除去沉淀，之后把弱碱性溶液与二氯甲烷按照体积比为1：2混合后，加入到滤去沉淀的溶液中，并在分液漏斗中进行萃取，直至溶液变成无色，之后再用去离子水萃取三次，在最终得到的溶液中加入过量的硫酸镁，搅拌10小时，用来除去溶液中残留的水，除水后的溶液在35℃下进行减压蒸馏，得到的浓缩液备用，再将浓缩液进行三次重结晶,重结晶是选用90％乙醇溶液。把浓缩液溶解在60℃的热乙醇中，之后在7℃进行重结晶,得到甲基丙烯酸螺吡喃酯。
制备三重响应性纳米凝胶。将160毫克甲基丙烯酸螺吡喃酯、380毫克丙烯酸、46毫克N,N’-双(丙烯酰)胱胺和51毫克十二烷基硫酸钠加入充满氮气的三颈瓶中。把三颈烧瓶放入油浴锅内，在70℃下搅拌2小时后，加入过硫酸钾溶液，继续搅拌10小时。通过透析的方法除去溶液中的杂质后，冷冻干燥30小时得到聚丙烯酸-共-甲基丙烯酸螺吡喃酯纳米凝胶。
所合成的产物具有光响应，pH响应和还原性物质(DTT)三重刺激响应性。
所合成的聚丙烯酸-共-甲基丙烯酸螺吡喃酯在水中能形成稳定的纳米凝胶水溶液。将10毫克聚合物溶解在15毫升去离子水中搅拌24小时既得到未装载客体分子的纳米凝胶溶液。
按照上述步骤将聚丙烯酸-共-甲基丙烯酸螺吡喃酯制备出来。制备装载阿霉素盐酸盐(Dox)的纳米凝胶溶液：将聚丙烯酸-共-甲基丙烯酸螺吡喃酯4毫克和1毫克阿霉素盐酸盐(Dox)溶于5毫升去离子水中，充分搅拌24小时，在去离子水中透析3天，充分去除未装载的阿霉素盐酸盐(Dox)，即可得到装载阿霉素盐酸盐(Dox)的纳米凝胶。

Claims (3)

1.一种三重响应螺吡喃基聚合物纳米凝胶的制备方法,其特征在于，将甲基丙烯酸螺吡喃酯、丙烯酸、N,N’-双(丙烯酰)胱胺、十二烷基硫酸钠按照摩尔比为2:30:1:1～2:50:1:1加入充满氮气的容器中，再放入油浴锅内，在油浴锅内反应温度为70℃～80℃，反应时间为0.5～1.5小时，然后加入过硫酸钾溶液，继续搅拌10～20小时，通过透析的方法除去溶液中的杂质后，冷冻干燥30～40小时得到三重响应性聚丙烯酸-共-甲基丙烯酸螺吡喃酯纳米凝胶。
2.根据权利要求1所述的三重响应螺吡喃基聚合物纳米凝胶的制备方法,其特征在于，所述甲基丙烯酸螺吡喃酯是通过酰化反应制备得到，其分子结构为：
3.权利要求1-2任一项所述制备方法得到的三重响应螺吡喃基聚合物纳米凝胶用于生物荧光细胞成像治疗以及药物递送过程中已装载抗癌药物的释放。
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