CN106853381A - 一种粒子分离装置、系统及粒子分离方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种粒子分离装置、系统及粒子分离方法，其中所述装置包括：液体流通通道，包括：样液入口，用于输入含有待分离粒子的样液；鞘液入口，用于输入鞘液；聚焦通道，分别与所述样液入口和所述鞘液入口连通；分离通道，与所述聚焦通道连通；所述分离通道与所述聚焦通道的横截面均为矩形；至少两个粒子出口，分别用于输出分离后的至少两种粒子；聚焦超声装置，用于产生第一超声波，所述第一超声波作用于所述聚焦通道内的待分离粒子使其运动至与所述第一超声波的传播方向垂直的同一平面；分离超声装置，用于产生第二超声波，所述第二超声波作用于所述分离通道内的待分离粒子使不同大小的粒子分离形成不同粒子束。通过本发明，可以将大小不同的粒子分离开来。

Description

一种粒子分离装置、系统及粒子分离方法
技术领域
本发明涉及粒子分离技术领域，具体涉及一种粒子分离装置、系统及粒子分离方法。
背景技术
粒子分离可以用于稀有肿瘤细胞富集、血液成分分离等体外医学诊断和治疗。超声波粒子分离与电学、磁学或光学的方法相比，具有无需预处理、装置体积小、容易集成和微型化、应用范围广等优势，而且可以通过改变驱动电压、频率等超声参数和流速等非超声参数应用于不同情形，可调性高。现有利用超声波进行粒子分离技术，例如基于声对比因子的分离方法，该方法主要利用正、负声对比因子的粒子在超声驻波场中分别向波节和波腹处运动，该方法一般在流体通道的中心产生一个波节，在流体通道的两侧产生波腹，正声对比因子的粒子在声辐射力作用下运动到管道中心，而负声对比因子的粒子在声辐射力作用下运动到管道两侧，从而实现粒子分离。但这种方法只能用于分离声对比因子符号相反的粒子，应用范围受限。
发明内容
有鉴于此，本发明实施例提供了一种粒子分离装置、系统及粒子分离方法，以解决现有利用超声波进行粒子分离的方法适用范围受限的问题。
根据第一方面，本发明实施例提供了一种粒子分离装置，包括：液体流通通道，包括：样液入口，用于输入含有待分离粒子的样液；鞘液入口，用于输入鞘液；聚焦通道，分别与所述样液入口和所述鞘液入口连通；分离通道，与所述聚焦通道连通；所述分离通道与所述聚焦通道的横截面均为矩形；至少两个粒子出口，分别用于输出分离后的至少两种粒子；聚焦超声装置，用于产生第一超声波，所述第一超声波作用于所述聚焦通道内的待分离粒子使其运动至与所述第一超声波的传播方向垂直的同一平面上；所述第一超声波的传播方向与所述聚焦通道内的液体流动方向垂直；分离超声装置，用于产生第二超声波，所述第二超声波作用于所述分离通道内的待分离粒子，使不同大小的粒子分离形成不同粒子束；所述第二超声波的传播方向与所述分离通道内的液体流动方向垂直。
可选地，所述聚焦超声装置包括相对设置的第一超声装置和第二超声装置，所述第一超声波为所述第一超声装置与所述第二超声装置所产生的超声波合成的驻波；和/或，所述分离超声装置包括相对设置的第三超声装置和第四超声装置，所述第二超声波为所述第三超声装置与所述第四超声装置所产生的超声波合成的驻波。
可选地，所述聚焦通道的矩形横截面的宽度满足：N1λ1＝2L1；其中N1为所述第一超声波在聚焦通道内振幅为0的点的数目，λ1为所述第一超声波的波长，L1为所述聚焦通道的矩形横截面的宽度。
可选地，所述分离通道的矩形横截面的宽度满足：N2λ2＝2L2；其中N2为所述第二超声波在分离通道内振幅为0的点的数目，λ2为所述第二超声波的波长，L2为所述分离通道的矩形横截面的宽度。
可选地，所述分离通道的矩形横截面的高度与所述聚焦通道的矩形横截面的高度相同。
可选地，所述分离通道的矩形横截面的宽度大于所述聚焦通道的矩形横截面的宽度。
可选地，所述样液入口的横截面积小于所述鞘液入口的横截面积。
可选地，所述至少两个粒子出口包括第一粒子出口和第二粒子出口；所述第一粒子出口为所述分离通道主体的出口；所述第二粒子出口为与所述分离通道主体连通的支路通道。
可选地，所述第一粒子出口的横截面积大于所述第二粒子出口的横截面积。
根据第二方面，本发明实施例提供了一种粒子分离系统，包括：第一方面或者第一方面的任意一种可选方式中所述的粒子分离装置；第一注射泵，用于以固定流速向所述粒子分离装置注射含有待分离粒子的样液；第二注射泵，用于以固定流速向所述粒子分离装置注射鞘液。
根据第三方面，本发明实施例提供了一种使用第一方面或者第一方面的任意一种可选方式中所述的粒子分离装置或者第二方面或者第二方面的任意一种可选方式中所述的粒子分离系统进行粒子分离的方法，包括：调节所述聚焦超声装置产生第一超声波，并调节所述分离超声装置产生的第二超声波；所述第二超声波的波长大于所述第一超声波的波长；通过所述样液入口输入含有待分离粒子的样液，同时通过所述鞘液入口输入鞘液。
本发明实施例所提供的粒子分离装置、系统，包括液体流通通道、聚焦超声装置和分离超声装置，其中液体流通通道包括样液入口、鞘液入口、聚焦通道、分离通道和至少两个粒子出口，通过聚焦超声装置产生第一超声波作用于聚焦通道内的待分离粒子使其运动至与第一超声波的传播方向垂直的同一平面上，通过分离超声装置产第二超声波作用于分离通道内的待分离粒子使不同大小的粒子分离形成不同粒子束，从而将大小不同的粒子分离开来。
附图说明
通过参考附图会更加清楚的理解本发明的特征和优点，附图是示意性的而不应理解为对本发明进行任何限制，在附图中：
图1示出了根据本发明实施例的粒子分离装置的俯视图；
图2示出了根据本发明实施例的粒子分离装置的左视图；
图3示出了待分离粒子在聚焦通道内运动至与第一超声波的传播方向垂直的同一平面上时的俯视图；
图4示出了待分离粒子在粒子分离装置内运动轨迹的俯视图；
图5示出了待分离粒子通过聚焦通道和分离通道后形成不同粒子束时的俯视图；
图6示出了在通道内建立的坐标轴的示意图；
图7示出了超声驻波在通道内形成一个波节时的示意图；
图8示出了待分离粒子的力势分布示意图；
图9示出了不同半径的粒子在超声驻波场中受到的声辐射力大小的示意图；
图10示出了待分离粒子在通道内的受力示意图；
图11示出了待分离粒子运动到波节处的时间与粒子尺寸的关系；
图12示出了形成不同粒子束的已分离粒子从不同出口流出时的俯视图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一
本发明实施例提供了一种粒子分离装置。图1示出了根据本发明实施例的粒子分离装置的俯视图，图2示出了根据本发明实施例的粒子分离装置的左视图。如图1所示，包括液体流通通道20、聚焦超声装置30和分离超声装置40。
根据图1和图2，10为横截面为矩形的基板，在基板10的表面设置凹槽，在凹槽的上方覆盖玻璃板50，玻璃板50与基板10之间形成液体流通通道20。聚焦超声装置30和分离超声装置40位于液体流通通道20的一侧或两侧，设置于基板10侧边。基板10及玻璃板的宽度为4mm。
如图1所示，该液体流通通道20具体包括样液入口21、鞘液入口22、聚焦通道23、分离通道24和至少两个粒子出口。图2中的20具体可以为聚焦通道23，在不考虑图中粒子分布情况时，图2中的20也可以指分离通道24。样液入口21用于输入含有待分离粒子的样液。鞘液入口22用于输入鞘液。聚焦通道23分别与样液入口21和鞘液入口22连通。分离通道24与聚焦通道23连通，二者同轴设置。分离通道24与聚焦通道23的横截面均为矩形。至少两个粒子出口分别用于输出分离后的至少两种粒子，如第一粒子出口25和第二粒子出口26。
分离通道24的矩形横截面的高度与聚焦通道23的矩形横截面的高度相同，如图2中所示，均为125μm；分离通道24的矩形横截面的宽度大于聚焦通道23的矩形横截面的宽度，聚焦通道23的矩形横截面的宽度为250μm，分离通道24的矩形横截面的宽度为300μm；聚焦超声装置30沿聚焦通道23轴向的长度为6㎜，分离超声装置40沿分离通道24轴向的长度为3㎜。
聚焦超声装置30，用于产生第一超声波，该第一超声波作用于聚焦通道23内的待分离粒子使其运动至与第一超声波的传播方向垂直的同一平面上。第一超声波的传播方向与聚焦通道23内的液体流动方向垂直。分离超声装置40，用于产生第二超声波，第二超声波作用于分离通道24内的待分离粒子使不同大小的粒子分离形成不同粒子束。第二超声波的传播方向与分离通道24内的液体流动方向垂直。
作为本实施例的一种可选实施方式，聚焦超声装置30包括相对设置的第一超声装置31和第二超声装置32，第一超声波为第一超声装置31与第二超声装置32所产生的超声波合成的超声驻波。分离超声装置40包括相对设置的第三超声装置41和第四超声装置42，第二超声波为第三超声装置41与第四超声装置42所产生的超声波合成的超声驻波。可选地，第一超声装置31、第二超声装置32、第三超声装置41和第四超声装置42均为超声换能器。
如图4所示，控制聚焦超声装置30所发出的超声波的波长，使其在聚焦通道23内形成超声驻波，例如控制聚焦超声装置30所发出的超声波的频率为6MHz，则超声驻波在聚焦通道23内的波节数为2个。在鞘液与样液的流速比合适的情况下，样液会沿聚焦通道23内壁的一侧流动，从而样液内部的待分离粒子沿聚焦通道23内壁的一侧运动。此时待分离粒子在超声驻波场中受到声辐射力的作用，该声辐射力可以根据Gorkov方程计算：
其中，Fac为粒子受到的声辐射力，其大小与粒子的体积(Vp)、声辐射压(p0)、波长(λ)、压缩性(β)、密度(ρ)以及粒子与驻波节之间的距离x有关；下标p,m分别代表粒子和介质；Φ(β,ρ)定义为声对比因子(acoustic contrast factor)，表征粒子与周围介质的压缩性和密度的差异。
其中，N为通道内形成的波节数，λ为波长，L为通道宽度。
驻波场中，声压可以表示为
p(x,t)＝p0cos(kx)cos(wt) (3)
其中，p(x,t)是瞬时声压；p0是声压幅值；表示波数；w＝2πf表示角频率。
如图6所示，将坐标轴原点设置在通道中心处，在通道内建立坐标轴。利用公式(1)和(3)可以计算出在通道内之间形成的驻波场声压和粒子受到的声辐射力，如图7所示。图7所示的是在通道内形成一个波节的情况，其横轴表示待分离粒子在通道中沿图5所示的x轴方向的位置，纵轴表示声辐射力或声压的大小(正负值表示方向相反)，实线代表声辐射力随粒子在x轴方向位置的变化，虚线代表声压随粒子在x轴方向位置的变化。位于负半轴的粒子受到的声辐射力为正(指向波节)，位于正半轴的粒子受到的声辐射力为负(指向波节)，因此，初始位置不在波节处的粒子将在声辐射力作用下向波节处运动，驻波波节处的力势为零，形成势阱，图8示出了待分离粒子沿图6所示的x轴方向的力势分布，其横轴表示待分离粒子在通道中沿图5所示的x轴方向的位置，纵轴表示力势的大小。由于上述原因，聚焦通道内的每个待分离粒子会在波节处保持平衡状态，并向前运动，从而当有多个粒子时会运动至与第一超声波的传播方向垂直的同一平面上，如图3和图4所示。
根据(1)式，粒子受到的声辐射力与粒子的体积成正比，而粒子的体积为因此粒子所受声辐射力与粒子半径的三次方成正比，从而尺寸有微小差异的粒子在声场中的运动轨迹相差很大，不同半径的粒子在超声驻波场中受到的声辐射力大小如图9所示。波节处的粒子受到的声辐射力为零，波腹处的粒子受到的声辐射力最大，且指向波节位置；半径越大的粒子受到的声辐射力显著增大。
粒子在流体和驻波场中受到的主要作用力除了声辐射力，还有重力、浮力和流体曳力，如图10所示。重力和浮力相互抵消，曳力可以表示为
Fdrag＝6πηr(U-v) (4)
其中，η为流体的动态粘度，r为粒子半径，U和v分别为流体和粒子的速度。可以认为流体在通道横向的速度为零，则(4)式可以简化为
Fdrag＝-6πηrv (5)
根据粒子所受声辐射力和曳力相等时Fdrag＝Fac，利用(1)和(5式)得
求解(6)式可得不同尺寸的粒子从通道侧壁附近运动到波节处的时间，如图11所示，不同尺寸的待分离粒子运动到波节处的时间不同，因而他们的运动轨迹不同。
如图4所示，同时控制分离超声装置40所发出的超声波的波长，使其在分离通道24内形成超声驻波，例如控制分离超声装置40所发出的超声波的频率为2.5MHz，则超声驻波在分离通道24内的波节数为1个，并且分离通道24内波节的位置与聚焦通道23内波节的位置不在同一平面内。在分离通道24内，待分离粒子中的大粒子所受到的声辐射力较大，且其运动到波节处所需的时间较短，从而在超声驻波的作用下分离通道24内的大粒子与小粒子迅速分离，形成不同的粒子束，如图4和图5所示。
如图1、图4及图12所示，分离后的大粒子通过第一粒子出口25流出，小粒子通过第二粒子出口26流出，从而实现样液里待分离粒子中的大粒子与小粒子分离开来。其中，第一粒子出口25为分离通道24主体的出口，第二粒子出口26为与分离通道24主体连通的支路通道。
需要补充说明的是，第一粒子出口25并不限于设置在分离通道24的主体，也可以是分离通道24的支路通道；此外，粒子出口可以有多个，并不限于图1中所示的2个，还可以更多个，以分离出半径大小相差较大的多种粒子。
此外，聚焦超声装置30，也可以是仅设置于聚焦通道23一侧的单个超声发生装置，例如超声换能器，所发出的超声波的传播方向与聚焦通道23内的液体流动方向垂直；相应的波节位置对应为单一超声波中振幅为0的位置。类似地，分离超声装置40，也可以是仅设置于分离通道24一侧的单个超声发生装置，例如超声换能器，所发出的超声波的传播方向与分离通道24内的液体流动方向垂直；相应的波节位置对应为单一超声波中振幅为0的位置。
聚焦超声装置30所产生的第一超声波或超声驻波沿聚焦通道23轴向的长度(即图1中超声换能器31和32的长度)根据鞘液流速、样液流速及超声波或超声驻波的频率确定，只需保证在该聚焦超声装置30所发出的超声波的作用下待分离粒子到达分离通道24前运动至与第一超声波的传播方向垂直的同一平面上即可。分离超声装置40所产生的第二超声波或超声驻波沿分离通道24轴向的长度(即图中超声换能器41和42的长度)粒子半径差异的大小及超声波或超声驻波的频率确定，只需保证在该分离超声装置40所发出的超声波的作用下已运动至与第一超声波的传播方向垂直的同一平面上的待分离粒子中的不同大小的粒子在到达任意一个粒子出口前形成不同粒子束即可。
聚焦通道23的矩形横截面的宽度并不限于图1中所示的250μm，只需满足：N1λ1＝2L1即可，其中N1为第一超声波在聚焦通道内振幅为0的点的数目(或者超声驻波的波节的数目)，λ1为第一超声波的波长(或者超声驻波的波长)，L1为聚焦通道的矩形横截面的宽度。分离通道的矩形横截面的宽度并不限于图1中所示的300μm满足：N2λ2＝2L2即可。其中N2为第二超声波在分离通道内振幅为0的点的数目(或者超声驻波的波节的数目)，λ2为第二超声波的波长(或者超声驻波的波长)，L2为分离通道的矩形横截面的宽度。
聚焦通道23与分离通道24可以是同轴设置，也可以不是同轴设置，例如二者的轴线平行。
分离通道的矩形横截面的宽度可以大于或等于聚焦通道的矩形横截面的宽度。分离通道的矩形横截面的宽度大于聚焦通道的矩形横截面的宽度时更有利于快速、准确地将不同大小的粒子分离。具体地，当待分离粒子从聚焦通道23运动到分离通道时，原本沿通道内壁一侧运动的小粒子受到的声辐射力较小，由于通道的横截面积增大，在液流作用下依然沿分离通道内壁一侧运动；而大粒子由于受到的声辐射力较大，其会向通道中部的波节点(或振幅为0的点)位置运动。由此，大、下粒子所处的平面之间的距离会快速加大，从而能够更快速、准确地分离出不同大小的粒子。
聚焦通道23及分离通道24的长度根据鞘液及样液的流速或流速比确定。具体地，聚焦通道23的长度需保证在待分离粒子超声波的作用下到达分离通道24前运动至与第一超声波的传播方向垂直的同一平面上，分离通道24的长度需保证待分离粒子中的不同大小的粒子在到达任意一个粒子出口前形成不同粒子束。
可选地，第一粒子出口25的横截面积大于第二粒子出口26的横截面积，较小的第二粒子出口使得流出的液流较细，避免大粒子由于液流变化而改变运动方向流入第二粒子出口，即更为准确地分离出小粒子。
可选地，样液入口21的横截面积小于鞘液入口22的横截面积，可以使得聚焦通道内的鞘液流量大于样液流量，从而样液中的待分离粒子能够更加贴近通道内壁一侧。
实施例二
本发明实施例提供了一种粒子分离系统，如图1所示，包括实施例一或实施例一的任意一种可选实施方式所述的粒子分离装置。此外，还包括第一注射泵60和第二注射泵70。
第一注射泵60用于以固定流速向粒子分离装置注射含有待分离粒子的样液。第二注射泵70用于以固定流速向粒子分离装置注射鞘液。样液的流速与鞘液的流速可以相同，也可以不同。可选地，鞘液的流速大于样液的流速更有利于样液中的待分离粒子快速运动至与第一超声波的传播方向垂直的同一平面上，如二者比值为5：3。
实施例三
本发明实施例提供了一种使用实施例一或实施例一的任意一种可选实施方式所述的粒子分离装置，或者实施例二所述的粒子分离系统进行粒子分离的方法，该方法包括下列步骤：
S10：调节聚焦超声装置产生第一超声波，并调节分离超声装置产生的第二超声波，并使第一超声波振幅为0的点与第二超声波振幅为0的点形成不同粒子束。可选地，第二超声波的波长大于第一超声波的波长。
第二超声波振幅为0的点(或超声驻波)所形成的平面与第一超声波振幅为0的点(或超声驻波)所形成的平面为不同平面可使待分离粒子在声辐射力的作用下向超声波振幅为0的点运动，从而实现粒子分离。第二超声波与第一超声波的波长相差越大，两个平面之间的距离越大，更有利于准确、快速地将待分离粒子分离。
S20：通过样液入口输入含有待分离粒子的样液，同时通过鞘液入口输入鞘液，使得在聚焦通道内样液中的待分离粒子可以运动至与第一超声波的传播方向垂直的同一平面上，且该平面贴近通道内壁一侧。
虽然结合附图描述了本发明的实施例，但是本领域技术人员可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下作出各种修改和变型，这样的修改和变型均落入由所附权利要求所限定的范围之内。

Claims (10)

1.一种粒子分离装置，其特征在于，包括：
液体流通通道，包括：
样液入口，用于输入含有待分离粒子的样液；
鞘液入口，用于输入鞘液；
聚焦通道，分别与所述样液入口和所述鞘液入口连通；
分离通道，与所述聚焦通道连通；所述分离通道与所述聚焦通道的横截面均为矩形；
至少两个粒子出口，分别用于输出分离后的至少两种粒子；
聚焦超声装置，用于产生第一超声波，所述第一超声波作用于所述聚焦通道内的待分离粒子使其运动至与所述第一超声波的传播方向垂直的同一平面上；所述第一超声波的传播方向与所述聚焦通道内的液体流动方向垂直；
分离超声装置，用于产生第二超声波，所述第二超声波作用于所述分离通道内的待分离粒子，使不同大小的粒子分离形成不同粒子束；所述第二超声波的传播方向与所述分离通道内的液体流动方向垂直。
2.根据权利要求1所述的粒子分离装置，其特征在于，所述聚焦超声装置包括相对设置的第一超声装置和第二超声装置，所述第一超声波为所述第一超声装置与所述第二超声装置所产生的超声波合成的驻波；和/或，
所述分离超声装置包括相对设置的第三超声装置和第四超声装置，所述第二超声波为所述第三超声装置与所述第四超声装置所产生的超声波合成的驻波。
3.根据权利要求1所述的粒子分离装置，其特征在于，所述聚焦通道的矩形横截面的宽度满足：N1λ1＝2L1；其中N1为所述第一超声波在聚焦通道内振幅为0的点的数目，λ1为所述第一超声波的波长，L1为所述聚焦通道的矩形横截面的宽度。
4.根据权利要求1或3所述的粒子分离装置，其特征在于，所述分离通道的矩形横截面的宽度满足：N2λ2＝2L2；其中N2为所述第二超声波在分离通道内振幅为0的点的数目，λ2为所述第二超声波的波长，L2为所述分离通道的矩形横截面的宽度。
5.根据权利要求1所述的粒子分离装置，其特征在于，所述分离通道的矩形横截面的高度与所述聚焦通道的矩形横截面的高度相同。
6.根据权利要求5所述的粒子分离装置，其特征在于，所述分离通道的矩形横截面的宽度大于所述聚焦通道的矩形横截面的宽度。
7.根据权利要求1所述的粒子分离装置，其特征在于，所述样液入口的横截面积小于所述鞘液入口的横截面积。
8.根据权利要求1所述的粒子分离装置，其特征在于，所述至少两个粒子出口包括第一粒子出口和第二粒子出口；
所述第一粒子出口为所述分离通道主体的出口；所述第二粒子出口为与所述分离通道主体连通的支路通道。
9.一种粒子分离系统，其特征在于，包括：
权利要求1至8任一项所述的粒子分离装置；
第一注射泵，用于以固定流速向所述粒子分离装置注射含有待分离粒子的样液；
第二注射泵，用于以固定流速向所述粒子分离装置注射鞘液。
10.使用权利要求1至8任一项所述的粒子分离装置或实施例9所述的粒子分离系统进行粒子分离的方法，其特征在于，包括：
调节所述聚焦超声装置产生第一超声波，并调节所述分离超声装置产生的第二超声波，并使第一超声波振幅为0的点与第二超声波振幅为0的点形成不同粒子束；
通过所述样液入口输入含有待分离粒子的样液，同时通过所述鞘液入口输入鞘液。
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