CN106800553A - 一种帕博西尼二羟乙基磺酸盐的晶型 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮二羟乙基磺酸盐的固体形式及其药物组合物，该固体形式稳定性好，溶解度好，且其制备方法简单、易于操作。

Description

一种帕博西尼二羟乙基磺酸盐的晶型
技术领域
本发明涉及包含6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮二羟乙基磺酸盐的固体形式、药物组合物及其制备方法，属于化学医药领域。
技术背景
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮是由辉瑞开发的一款选择性、每日服用一次的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂，在绝经后妇女ER阳性、HER2阴性形式的晚期乳腺癌中显示出强大疗效，已获FDA突破性药物认证。2015年2月3日，该药物在美国获得了批准上市。
WO2005005426公开了6－乙酰基－8－环戊基－5－甲基－2－(5－哌嗪－1－基－吡啶－2－基氨基)－8H－吡啶并[2，3－d]嘧啶－7－酮单羟乙基磺酸盐的多晶型物，公开了单羟乙基磺酸盐的FormA、FormC、FormD。说明书还公开帕博西尼可以形成二-羟乙基磺酸盐，但似乎单-羟乙基磺酸盐更适用，这是因为后者要求较少的抗衡离子，在实施例中也只是制备成含有二-羟乙基磺酸盐的混合物，然后加入位阻碱得到单-羟乙基磺酸盐，并没有将二-羟乙基磺酸盐分离出来，也没有得到纯的二-羟乙基磺酸盐晶型。
WO2014128588A1公开了6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮的游离碱晶型A和晶型B。
药物的晶型研究及其固态表征在制药行业意义重大，同一药物的不同晶型往往具有不同的生物化学性质，在稳定性、溶解度等方面有显著差异。考虑到固体形式的变化可能影响各种物理和化学性质，而这些性质可能会对加工、配制、稳定性和生物利用度、以及其他重要的药物特性产生益处或弊端，因此药物化学物的固体形式的制备和选择是复杂的。潜在的药物固体包括结晶固体和无定型固体。无定型固体的特征是缺乏长距离的结构次序，而结晶固体的特征是结构周期性。药物固体的所需类别取决于具体应用，有时基于增强的溶出度特征选择无定型固体，而结晶固体可能因为物理或化学稳定性等性质而适合需要。因此药物多晶型的研究对保证药品生产储存过程中的稳定性和临床使用中的安全有效性有极重要的作用。
发明内容
本发明提供了6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡 啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮二羟乙基磺酸盐(式Ⅰ化合物)的固体形式，本发明中命名为晶型A：
进一步，本发明提供了6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮二羟乙基磺酸盐(式Ⅰ化合物)的固体形式，其特征在于，其X粉末衍射图在衍射角约4.5±0.2、6.5±0.2、10.0±0.2、12.2±0.2、12.9±0.2、17.2±0.2和24.3±0.2度2θ处有特征峰。
更进一步，本发明提供了6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮二羟乙基磺酸盐(式Ⅰ化合物)的固体形式，其特征在于，其X粉末衍射图在衍射角约10.5±0.2、14.8±0.2、18.1±0.2和19.3±0.2度2θ处有特征峰。
更进一步，本发明提供了6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮二羟乙基磺酸盐(式Ⅰ化合物)的固体形式，其特征在于，其X粉末衍射(XRPD)图与图1一致。
更进一步，本发明提供了6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮二羟乙基磺酸盐(式Ⅰ化合物)的固体形式，其差示扫描热量法(DSC)分析在94±2℃，276±2℃附近具有吸热峰，如图2所示。
本发明另一目的提供一种药物组合物，所述药物组合物含有6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(1-哌嗪基)吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮二-羟乙基磺酸盐的固体形式在水中溶解度好，在20℃溶解度大于100mg/mL，高温高湿条件(温度40℃，湿度75％)6个月稳定。
更进一步，所述的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(1-哌嗪基)吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮二-羟乙基磺酸盐的固体形式纯度不小于99.5％。
本发明另一目的提供6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮二羟乙基磺酸盐(式Ⅰ化合物)固体形式的制备方法。
附图说明
图1为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮二-羟乙基磺酸盐晶型A的XRPD谱图。
图2为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮二-羟乙基磺酸盐晶型A的DSC谱图。
图3为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮二-羟乙基磺酸盐晶型A的红外谱图。
具体实施实例
为进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和有点，而不是对本发明权利要求的限制。
本发明所述的拉帕替尼二羟乙基磺酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射检测的X射线粉末衍射图谱中，具有以下特征峰，其2θ角度值及相对强度如下表所示：
2θ 相对强度
4.537 74.1％
6.565 100.0％
9.991 47.5％
10.459 4.5％
12.199 80.7％
12.893 12.8％
14.842 18.3％
16.650 14.4％
17.182 44.7％
18.073 15.0％
19.312 18.9％
22.482 28.6％
24.280 51.9％
实施实例1：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮羟乙基磺酸盐的制备
取100g 4-[6-[(6-(1-丁氧乙烯基)-8-环戊基-7,8-二氢-5-甲基-7-氧代吡啶并[2,3-D] 嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]-1-哌嗪羧酸叔丁酯于2L三口烧瓶中，加入1.0L甲醇，90.4g羟乙基磺酸，50ml水。加热至60-65℃左右，搅拌3-4小时。将体系降温至0-5℃，析晶，抽滤得黄色固体。将所得固体于甲醇水混合溶剂中重结晶纯化，烘干得黄色蓬松固体94.5g，收率81.5％，HPLC纯度为99.8％。LC-MS:448[M+1]+、熔点274-276℃。
采用本发明提供的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮二羟乙基磺酸盐(式Ⅰ化合物)固体形式进行稳定性研究。在加速稳定性条件下(温度40℃，湿度75％)放置6个月，分别于第0月、第2月、第3月、第4月、第5月、第6月进行HPLC检测。
本发明提出的一种6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮二羟乙基磺酸固体形式、药物组合物及其制备方法，已通过实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮二羟乙基磺酸固体形式、药物组合物及其制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。

Claims (6)

1.一种如式I所示的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(1-哌嗪基)吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮二-羟乙基磺酸盐的固体形式，其特征在于其X-射线粉末衍射在衍射角约4.5±0.2、6.5±0.2、10.0±0.2、12.2±0.2、12.9±0.2、17.2±0.2和24.3±0.2度2θ处有特征峰；
2.根据权利要求1所述的固体形式，其特征在于其X-射线粉末衍射在衍射角约10.5±0.2、14.8±0.2、18.1±0.2和19.3±0.2度2θ处有特征峰。
3.根据权利要求1或2所述的固体形式，其特征在于其X-射线衍射(XRPD)图与图1一致。
4.根据权利要求1所述的固体形式，其特征在于其DSC分析结果显示，在约94±2℃、276±2℃有特征吸热峰。
5.一种药物组合物，所述药物组合物含有权利要求1-4任一项权项所述的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(1-哌嗪基)吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮二-羟乙基磺酸盐的固体形式。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(1-哌嗪基)吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮二-羟乙基磺酸盐的固体形式纯度不小于99.5％。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1835951A (zh) * 2003-07-11 2006-09-20 沃尼尔·朗伯有限责任公司 选择性cdk4抑制剂的羟乙基磺酸盐
CN105085517A (zh) * 2015-08-06 2015-11-25 天津华洛康生物科技有限公司 一种结晶型帕博西尼游离碱水合物及其制备方法
CN106317053A (zh) * 2015-06-29 2017-01-11 北大方正集团有限公司 一种帕博昔布晶型a的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1835951A (zh) * 2003-07-11 2006-09-20 沃尼尔·朗伯有限责任公司 选择性cdk4抑制剂的羟乙基磺酸盐
CN106317053A (zh) * 2015-06-29 2017-01-11 北大方正集团有限公司 一种帕博昔布晶型a的制备方法
CN105085517A (zh) * 2015-08-06 2015-11-25 天津华洛康生物科技有限公司 一种结晶型帕博西尼游离碱水合物及其制备方法

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