CN106800554A - 一种帕博西尼二盐酸盐的晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2，3-D]嘧啶-7-酮二盐酸盐新晶型、其药物组合物和其制备方法，该二盐酸盐性晶型稳定性好，且其制备方法简单，易于操作。

Description

一种帕博西尼二盐酸盐的晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及包含6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮二盐酸盐的固体形式，和包含该固体形式的组合物；
技术背景
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮是由辉瑞开发的一款选择性、每日服用一次的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂，在绝经后妇女ER阳性、HER2阴性形式的晚期乳腺癌中显示出强大疗效，已获FDA突破性药物认证。2015年2月3日，该药物在美国获得了批准上市。
WO2003062236实施例36公开了6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐的制备方法，通过将氯化氢气体通入4-[6-[(6-(1-乙氧乙烯基)-8-环戊基-7,8-二氢-5-甲基-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]-1-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的二氯甲烷溶液中，室温搅拌过夜反应得到。所述的帕博西尼盐酸盐为黄色固体，熔点为200℃。
WO2005005426公开了6－乙酰基－8－环戊基－5－甲基－2－(5－哌嗪－1－基－吡啶－2－基氨基)－8H－吡啶并[2，3－d]嘧啶－7－酮的羟乙基磺酸盐的多晶型物，公开了单羟乙基磺酸盐的FormA、FormC、FormD；也公开6－乙酰基－8－环戊基－5－甲基－2－(5－哌嗪－1－基－吡啶－2－基氨基)－8H－吡啶并[2，3－d]嘧啶－7－酮单盐酸盐和二盐酸盐的X-粉末衍射谱图，制备方法跟WO2003062236公开的制备方法一致。说明书还指出帕博西尼游离碱具有较差的水溶性，同时在动物研究中具有较低的生物利用度，而帕博西尼的二盐酸盐似乎具有足够的水溶性，但在吸湿性研究中显示，即使在低的相对湿度(10％RH)下，该二盐酸盐仍然吸收了含量超过其质量2％的水分，因而不适合用于固体药物产品中。
本发明人通过不断的研究，发现一种新的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮二盐酸盐晶型，该晶型稳定，溶解性好，克服了现有技术存在的问题。
发明内容
本发明提供了6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮二盐酸盐(式Ⅰ化合物)的新晶型，本发明中命名为晶型A：
进一步，本发明提供了6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮二盐酸盐(式Ⅰ化合物)的新晶型，其特征在于，其X粉末衍射图在衍射角约5.0±0.2、6.5±0.2、8.7±0.2、10.0±0.2、11.5±0.2、15.0±0.2和16.4±0.2度2θ处有特征峰。
更进一步，本发明提供了6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮二盐酸盐(式Ⅰ化合物)的新晶型，其特征在于，其X粉末衍射图在衍射角约7.5±0.2、8.1±0.2、8.5±0.2、9.3±0.2、9.6±0.2、10.3±0.2、19.1±0.2和22.3±0.2度2θ处有特征峰。
更进一步，本发明提供了6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮二盐酸盐(式Ⅰ化合物)的新晶型，其特征在于，其X粉末衍射(XRPD)图与图1一致。
更进一步，本发明提供了6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮二盐酸盐(式Ⅰ化合物)的新晶型，其差示扫描热量法(DSC)分析在约69±2℃，128±2℃,和196±2℃具有吸热峰，如图2所示。
本发明另一目的提供一种药物组合物，所述药物组合物含有6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(1-哌嗪基)吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮二盐酸盐的新晶型。
本发明另一目的提供了6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(1-哌嗪基)吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮二盐酸盐新晶型的制备方法，该方法包括将4-[6-[(6-(1-丁氧乙烯基)-8-环戊基-7,8-二氢-5-甲基-7-氧代吡啶并[2,3-D]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]-1-哌嗪羧酸叔丁酯溶于盐酸、水和有机溶剂的混合溶剂体系中，加热搅拌，再降温，析晶抽滤得到固体，将所得的固体在水和有机溶剂混合溶液中重结晶纯化，得到6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(1-哌嗪基)吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮二盐酸盐新晶型。
所述的有机溶剂选自醇类溶剂，优选为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇。
所述的加热温度为50～70℃，优选为60～65℃。
所述的降温温度至为-20～10℃，优选为-10～5℃。
本发明得到的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(1-哌嗪基)吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮二盐酸盐新晶型晶型稳定，不易吸湿，溶解性好，且制备方法简单，适用于固体药物产品中。
附图说明
图1为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮二盐酸盐晶型A的XRPD谱图。
图2为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮二盐酸盐晶型A的DSC谱图。
图3为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮二盐酸盐晶型A的红外谱图。
具体实施实例：
为进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和有点，而不是对本发明权利要求的限制。
本发明所述的拉帕替尼二盐酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射检测的X射线粉末衍射图谱中，具有以下特征峰，其2θ角度值及相对强度如下表所示：
表1.帕博西尼二盐酸盐的XRPD数据
实施实例1：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮二盐酸盐的制备
取100g 4-[6-[(6-(1-丁氧乙烯基)-8-环戊基-7,8-二氢-5-甲基-7-氧代吡啶并[2,3-D]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]-1-哌嗪羧酸叔丁酯于2L三口烧瓶中，加入1.0L甲醇，41.5ml盐酸，100ml水。加热至60-65℃左右，搅拌3-4小时。将体系降温至0-5℃，析晶，抽滤得黄色固体。将所得固体于甲醇水混合溶剂中重结晶纯化，烘干得浅黄色蓬松固体63.4g(72.4％收率)，HPLC纯度为99.8％。
物理参数：Ms、熔点及红外等等
采用本发明提供的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮二盐酸盐(式Ⅰ化合物)新晶型进行稳定性研究。在加速稳定性条件下(温度40℃，湿度75％)放置6个月，分别于第0月、第2月、第3月、第4月、第5月、第6月进行HPLC检测，
表2.帕博西尼二盐酸盐在加速稳定性条件下(温度40℃，湿度75％)各个月所得HPLC纯度
本发明提出的一种6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮二盐酸盐新晶型、药物组合物及其制备方法，已通过实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮二盐酸盐新晶型、药物组合物及其制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。

Claims (9)

1.一种6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮二盐酸盐(式Ⅰ化合物)的新晶型，其特征在于，其X粉末衍射图在衍射角约5.0±0.2、6.5±0.2、8.7±0.2、10.0±0.2、11.5±0.2、15.0±0.2和16.4±0.2度2θ处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的新晶型，其特征在于，其X粉末衍射图在衍射角约7.5±0.2、8.1±0.2、8.5±0.2、9.3±0.2、9.6±0.2、10.3±0.2、19.1±0.2和22.3±0.2度2θ处有特征峰。
3.根据权利要求1所述的新晶型，其特征在于，其X粉末衍射(XRPD)图与图1一致。
4.根据权利要求1所述的新晶型，其特征在于，其差示扫描热量法(DSC)分析在约69±2℃，128±2℃,和196±2℃具有吸热峰。
5.一种药物组合物，所述药物组合物含有如权利要求1所述的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(1-哌嗪基)吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮二盐酸盐的新晶型。
6.一种如式I所示的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(1-哌嗪基)吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮二盐酸盐新晶型的制备方法，其特征在于将4-[6-[(6-(1-丁氧乙烯基)-8-环戊基-7,8-二氢-5-甲基-7-氧代吡啶并[2,3-D]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]-1-哌嗪羧酸叔丁酯溶于盐酸、水和有机溶剂的混合溶剂体系中，加热搅拌，再降温，析晶抽滤得到固体，再将所得的固体在水和有机溶剂混合溶液中重结晶纯化，得到6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(1-哌嗪基)吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮二盐酸盐新晶型。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂选自醇类溶剂，优选为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的加热温度为50-70℃，优选为60-65℃。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的降温温度为-20～10℃，优选为-10～5℃。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1835951A (zh) * 2003-07-11 2006-09-20 沃尼尔·朗伯有限责任公司 选择性cdk4抑制剂的羟乙基磺酸盐
CN105085517A (zh) * 2015-08-06 2015-11-25 天津华洛康生物科技有限公司 一种结晶型帕博西尼游离碱水合物及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1835951A (zh) * 2003-07-11 2006-09-20 沃尼尔·朗伯有限责任公司 选择性cdk4抑制剂的羟乙基磺酸盐
CN105085517A (zh) * 2015-08-06 2015-11-25 天津华洛康生物科技有限公司 一种结晶型帕博西尼游离碱水合物及其制备方法

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