CN106755446B - 一种与先天性ccmc相关的snp位点 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的是提供种用于检测先天性CCMC的SNP位点，为HSF4基因编码区域由起始密码子起第82位碱基。本发明提供了HSF4基因的新的用途，从而提供了一种有效的进行先天性CCMC基因诊断、产前基因筛查及遗传咨询的途径，应用效果表明本发明所提供的基因的SNP位点及检测引物可以有效的用于临床患者及胎儿绒毛或羊水进行HSF4基因突变位点的快速检测。
Description
技术领域
本发明属于基因诊断制品技术领域，具体涉及一种与先天性白内障-小角膜综合征(简写为先天性CCMC，下同)相关的SNP位点。
发明背景
先天性白内障(congenitalcataract)多在出生前后即已存在，或在儿童期内罹患，白内障其发生率在我国为0.05％，其中约50％与遗传有关，其遗传方式以常染色体显性遗传最为常见。白内障能导致婴幼儿失明或弱视，失明儿童中有22％～30％为白内障所致，是一组严重的致盲疾病，严重影响儿童的视力发育，已成为儿童失明的第二位原因。可为单纯性白内障或伴发眼部及其他全身发育异常。其中12％-18％的先天性白内障患者常发生合并小角膜症状。白内障-小角膜综合征(Cataract-microcornea syndrome,CCMC,OMIM116200)是一种先天发育异常性眼病，常累及双眼，表现为不同表型的白内障及角膜横径小于10mm，常伴发眼前节发育不良，如虹膜缺损、Peters异常、瞳孔异位及眼球震颤等，这些多发畸形常使大多数患者丧失视力，是先天性致盲的重要原因之一。并且和单纯先天性白内障相比，伴发小角膜的患者更易患青光眼，并造成不可逆转的视觉损害。目前对于CCMC治疗手段有限、致盲率很高，给全社会带来沉重的经济负担。
先天性CCMC的病因及病理机制尚不清楚，目前世界上研究较少。国内外的遗传学研究结果表明该病很大程度上是由于遗传因素导致的。CCMC具有显著的遗传异质性，存在多个候选致病基因。到目前为止对CCMC的致病基因的了解仍然有限，迄今为止已知的基因仅能解释不到30％的患者的发病。这已经成为CCMC的发病机制的研究以及针对病因的诊断和治疗研究的瓶颈。这种现状促使进一步去发现和了解该病新的致病基因，为后续的基因诊断、产前诊断及基因治疗提供基础。
发明内容
本发明的目的是提供一种与先天性CCMC相关的SNP位点，并通过检测该位点来进行CCMC的诊断。
申请人从一个3代呈常染色体显性遗传的先天性CCMC家系中，对该家系全部成员进行了HSF4基因的测序，找到了该家系的致病基因HSF4存在遗传上的致病突变，从而促成了本发明。
本发明提供一种与先天性CCMC相关的SNP位点，为HSF4基因编码区域由起始密码子起第82位碱基，其碱基由G变为A。
本发明还提供一种用于检测先天性CCMC的制品，所述的制品中包含有用于检测上述SNP位点的引物对；
其中用于检测上述SNP位点的引物对，其一种具体的序列信息如下：
HSF4-F:CCCTTCCTATCTGCTTGCC(SEQ ID NO:1)
HSF4-R:GTTCACTGACGTGGAGGGAC(SEQ ID NO:2)。
本发明再一个方面提供一种检测上述SNP位点的方法，是用HSF4-F和HSF4-R进行的。
本发明提供了HSF4基因的新的用途，从而提供了一种有效的进行先天性CCMC基因诊断、产前基因筛查及遗传咨询的途径，应用效果表明本发明所提供的基因的SNP位点及检测引物可以有效的用于临床患者及胎儿绒毛或羊水进行HSF4基因突变位点的快速检测。
附图说明
图1：实施例1的先天性CCMC家系内患者HSF4测序图，其中A：患者父亲，正常表型；B：患者。该家系中3名患者HSF4基因编码区域由起始密码子起第82位碱基发生了杂合突变，其碱基由G变为A。
具体实施方式
本发明的申请人在一个先天性的CCMC家系中发现HSF4基因的突变位点从而促成了本发明。HSF4基因，位于Chr 16:67.16-67.17Mb，可转录成大约2532bp的mRNA(NM_001538)，直接翻译形成462个氨基酸组成的蛋白质。
下面结合实施例对本发明进行详细的描述。
实施例1：从先天性CCMC家系中筛选HSF4基因的突变位点
1、提取外周血基因组DNA：
在符合国家相关政策规定，并在取样对象同意的基础上，抽取家系成员外周静脉血2-5ml，放入EDTA抗凝管内，-80℃冻存备用；冻存的EDTA抗凝血在室温融化后，取500μL放于离心管，加入等体积TE(pH8.0)，混匀，4℃，10000rpm离心10分钟，弃上清。
加入180μL TE、20μLSDS(10％)、8μL蛋白酶K(l0mg/ml)混匀，置于37℃水浴过夜。从水浴中取出样品，瞬时离心沉淀样本。在反应管中加入等体积的Tris-饱和酚(约300μL)，充分混匀，室温下10000rpm离心10分钟，吸取上清液(约300μL)至一新离心管中。重复酚抽提一次，吸取上清液至一新离心管中。
加入等体积的Tris饱和酚:氯仿混合液(酚、氯仿各150μL)，混匀，室温10000rpm离心10分钟，转移上清液至一新离心管。
加入等体积的Tris饱和酚:氯仿:异戊醇混合液(酚、氯仿、异戊醇各100μL)，混匀，室温10000rpm离心10分钟，转移上清液至一新离心管。
加入l/10体积3mol/L、pH5.2醋酸钠(约30μL)，2倍体积预冷100％乙醇，轻轻混合，可见白色絮状沉淀。室温10000rpm离心10分钟，使DNA沉淀于管底，弃上清。
向DNA沉淀加入70％乙醇，漂洗一次，室温7000rpm离心5分钟，弃上清，置于室温中挥发剩余乙醇，最后加入50μL TE(pH8.0)，4℃过夜溶解DNA。
对提取的DNA行琼脂糖胶电泳，并应用紫外分光光度计在260nm和280nm比色，检测DNA纯度及浓度。
2、目标序列捕获高通量测序：目标序列捕获高通量测序技术是一种新型的基因组分析技术，使用一套核苷酸探针捕获基因组上的目标序列，然后使用通用引物对这些捕获到的序列进行扩增，再对这些扩增产物进行高通量生物信息学分析。取该家系中1名患者的基因组DNA，捕获人类视觉系统异常相关单基因遗传病的505个基因的外显子区域，然后对富集的外显子文库进行高通量测序。将突变滤过4个正常人数据库：单核苷酸多态性数据库(ftp://ftp.ncbi.nih.gov/snp/database/)，千人基因组计划(ftp://ftp-trace.ncbi.nih.gov/1000genomes/ftp/)，Hapmap8数据库(http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/)，及炎黄数据库(http://yh.genomics.org.cn/)，应用直接测序法在该家系内筛选到与致病单倍体型共分离的致病基因HSF4，并在正常人群外周血基因组DNA样本中进行该位点的突变筛查，未发现该突变。
3、直接测序法寻找该家系内患者HSF4基因的突变
PCR扩增目的片段：反应条件与反应体系：
(1)PCR反应条件：94℃3min；94℃40sec，55℃30se，72℃40sec，30-35cycles；72℃5min。
(2)反应体系：(InvitrogenTaq DNA聚合酶)
应用该反应体系分别进行每名家系成员的基因组DNA模板与该HSF4引物的扩增反应。
PCR产物测序：应用常规Sanger测序法对上述PCR产物进行测序，其中应用引物对HSF4-F:CCCTTCCTATCTGCTTGCC，HSF4-R:GTTCACTGACGTGGAGGGAC，在该家系中3名患者的HSF4基因编码区域由起始密码子起第82位碱基发生了杂合突变，其碱基由G变为A(图1)。多次测序结果表明该突变位点并不是因为扩增或测序错误引进的。该突变为一新生突变。该突变不存在于下面的四个数据库中：单核苷酸多态性数据库，千人基因组计划，Hapmap8数据库及炎黄数据库，表明该突变非常罕见，该突变导致了HSF4蛋白第28位氨基酸由缬氨酸突变位甲硫氨酸。应用点突变预测程序SIFT(Sorting Intolerant From Tolerant)预测发现，该突变导致了HSF4蛋白功能“damaging”级的损坏；应用点突变预测程序PolyPhen(ThePolymorphism Phenotype)预测发现，该突变导致了HSF4蛋白功能“POSSIBLY DAMAGING”级的损坏；从而引起了该家系中患者先天性CCMC的发生。
而在200例正常当地人群的外周血基因组DNA样本中进行该位点的突变筛查，未发现该突变。
另在山东地区收集诊断明确的先天性CCMC散发患者一名，提取其外周血基因组DNA，应用该患者的DNA模板与HSF4-L和HSF4-R引物进行PCR扩增，应用常规Sanger测序法对上述PCR产物进行测序，该患者的HSF4基因存在本发明中发现的SNP突变，即编码区域由起始密码子起第82位碱基发生了杂合突变，其碱基由G变为A。
上述结果表明本发明筛选的SNP位点可以用来检测患者是否具有潜在患先天性CCMC的危险。通过将检测者的HSF4基因的扩增片段于正常的对应片段比较，确定待检测者的患病风险。
SEQUENCE LISTING
<110> 青岛大学
<120> 一种与先天性CCMC相关的SNP位点
<130>
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 19
<212> DNA
<213> 1
<400> 1
cccttcctat ctgcttgcc 19
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 2
<400> 2
gttcactgac gtggagggac 20
Claims (2)
1.用于PCR扩增的以检测SNP位点的引物对在制备检测先天性白内障-小角膜综合征的制品中的应用，其特征在于，所述的SNP位点为HSF4基因编码区域由起始密码子起第82位的碱基，在先天性白内障-小角膜综合征患者中其碱基由G变为A。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的引物对的序列为SEQ ID NO:1和SEQID NO:2。
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2017
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