CN106730017A - 一种可引导骨组织再生的缓释抗菌复合膜及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可引导骨组织再生的缓释抗菌复合膜及其制备方法。它是以细菌纤维素膜为基底，将纳米磷酸钙负载于细菌纤维素膜上，得到纳米磷酸钙/细菌纤维素膜，然后再用多巴胺修饰此纳米磷酸钙/细菌纤维素膜，得到经多巴胺修饰的细菌纤维素膜；制备γ‑聚谷氨酸/左旋多巴凝胶微球，然后负载抗菌药物，得到功能化凝胶；再将功能化凝胶倾倒于经多巴胺修饰的细菌纤维素膜表面，干燥后得到可引导骨组织再生的缓释抗菌复合膜。本发明制备的可引导骨组织再生的缓释抗菌复合膜，界面结合牢固，具有一定的力学性能、骨诱导和骨传导活性，能够缓释抗菌药物预防或治疗局部感染。
Description
技术领域：
本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种可引导骨组织再生的缓释抗菌复合膜及其制备方法。
背景技术：
引导骨组织再生(Guided Bone Regeneration，GBR)是将屏障膜覆盖在骨缺损区的骨组织表面，将软组织与骨组织隔开，防止上皮细胞以及结缔组织来源的成纤维细胞长入缺损区，使骨缺损局部的骨诱导因子含量相对增加，诱导骨生长、填充骨缺损。其中屏障膜是GBR技术的关键，其结构和性能直接影响骨再生的效果。膜材料是该项技术的核心，理想的引导再生膜应该具备以下特性：①生物相容性，无生物毒性；②生物可降解性，可完全降解吸收；③生物活性，能够模拟骨基质的结构，具有骨诱导性，能够促进骨组织的再生；④有一定的机械强度，具有空间维持能力并有利于术者操作。术后感染是引导骨再生术后的并发症之一，目前，国内有很多关于骨科抗菌策略探讨和报道。但是这些策略或研究通常只用来评估骨科植入物的抗感染能力，没有考虑对骨整合骨再生的影响；或骨科植入材料单只考虑促进组织细胞的粘附、增殖、分化、矿化和提高界面的骨结合率、骨愈合速度、骨结合强度等。众所周知，骨修复是一个复杂的过程，需要多种因素的结合来促进骨愈合。临床中认为治疗感染确切有效的方法是彻底清除感染病灶，并且局部给予抗菌药物持续治疗。因此，研究抑菌性GBR膜在治疗骨缺损的同时能够缓释抗菌药物预防术后感染已经成为一种趋势。
发明内容：
本发明的目的在于克服现有技术中存在的不足，提供了一种表面功能化的可引导骨组织再生的缓释抗菌复合膜及其制备方法。
本发明的第一个目的是提供一种可引导骨组织再生的缓释抗菌复合膜的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以细菌纤维素膜为基底，将纳米磷酸钙负载于细菌纤维素膜上，得到纳米磷酸钙/细菌纤维素膜，然后再用多巴胺修饰此纳米磷酸钙/细菌纤维素膜，得到经多巴胺修饰的细菌纤维素膜；制备γ-聚谷氨酸/左旋多巴凝胶微球，然后负载抗菌药物，得到功能化凝胶；再将功能化凝胶倾倒于经多巴胺修饰的细菌纤维素膜表面，干燥后得到可引导骨组织再生的缓释抗菌复合膜。
具体步骤为：
(1)称取纳米磷酸钙粉末加入于质量分数0.5％～5.0％分散剂水溶液中，超声分散15～60min，制得含纳米磷酸钙的分散溶液，所述的纳米磷酸钙粉末和分散剂水溶液的添加比为0.5～2.0g:1L；将细菌纤维素膜经低温等离子体处理制得表面富含氧极性官能团的细菌纤维素膜，然后悬挂于含纳米磷酸钙的分散溶液中，100～200r/min磁力搅拌8～30h，静置12-36h，用蒸馏水进行洗涤，得到纳米磷酸钙/细菌纤维素膜；
(2)称取盐酸多巴胺，将其溶于6.0～12mmol/L的Tris缓冲液中，制得浓度为1.0～2.5mg/mL的多巴胺溶液；氮气保护条件下，将步骤(1)中所得的纳米磷酸钙/细菌纤维素膜悬浮于多巴胺溶液中，15～36h取出，用6.0～12mmol/L的Tris缓冲液漂洗2～5次后干燥，得到经多巴胺修饰的细菌纤维素膜；
(3)向浓度为0.1～0.4mol/Lγ-聚谷氨酸水溶液中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，100～200r/min搅拌5～25min，再加入左旋多巴，冰浴条件下快速搅拌3～10小时，搅拌过程中调节pH值范围为3.0～5.0，然后在室温下搅拌5-12h，反应结束后，除去多余的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和左旋多巴，调节pH值范围为6.5～7.5，真空冷冻干燥，得到γ-聚谷氨酸/左旋多巴凝胶微球，然后用浓度为0.2～1.0mmol/L的抗菌药物溶液浸泡8～30h，在凝胶化温度下保持2～8h，得到功能化凝胶；所述的γ-聚谷氨酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和左旋多巴的摩尔比为2～8:0.2～5:0.2～1.5:0.1～4；所述的γ-聚谷氨酸水溶液和抗菌药物溶液的体积比为1:1～4.3；
(4)将步骤(3)所述的功能化凝胶倾倒于步骤(2)所述的经多巴胺修饰的细菌纤维素膜表面，真空冷冻干燥，得到可引导骨组织再生的缓释抗菌复合膜。
步骤(1)所述的分散剂优选为十六烷基三甲基溴化铵、焦磷酸钠、六偏磷酸钠或正磷酸钠。
步骤(1)所述的将细菌纤维素膜经低温等离子体处理制得表面富含氧极性官能团的细菌纤维素膜具体为：将细菌纤维素膜放入反应瓶中反应器电极的正中间，并在封闭的反应器内充入氧气，等离子放电电压为5～12kV，放电频率为5～13MHZ，放电间歇为2～5mm，处理1～3min，得到表面富含氧极性官能团的细菌纤维素膜。
步骤(3)所述的凝胶化温度优选为22℃～47℃。
所述的纳米磷酸钙选自纳米γ-聚谷氨酸/羟基磷灰石和纳米γ-聚谷氨酸/β-磷酸三钙中的一种或两种混合物。所述的纳米磷酸钙的粒径优选为150～300nm。
所述的抗菌药物优选为青霉素类、头孢菌素类、万古霉素、替考拉宁或抗菌肽。
所述的青霉素类优选为氨苄西林或哌拉西林，所述的头孢菌素类优选为头孢唑林、头孢拉定或头孢呋辛，所述的抗菌肽优选为Mersacidin、Lactofericin-B或PG-1protegrin。
优选，所述的纳米磷酸钙/细菌纤维素膜上的纳米磷酸钙和细菌纤维素膜的质量比为1:5～50。
本发明的第二目的是提供一种上述的制备方法制备得到的可引导骨组织再生的缓释抗菌复合膜。
通过将本发明中的引导骨组织再生的缓释抗菌复合膜覆盖在骨缺损区，使功能化凝胶层面向骨缺损腔，细菌纤维素膜朝向软组织面，不但起到屏障作用和预防骨感染的作用，还有选择性地引导成骨细胞向受损伤的部位附着、增殖，达到组织修复的目的。
本发明制备的引导骨组织再生的缓释抗菌复合膜利用不同来源的可降解材料的优缺点，设计了一种以细菌纤维素膜为基底，并将具成骨诱导作用纳米磷酸钙负载于其中，得到纳米磷酸钙/细菌纤维素膜，然后进行多巴胺修饰，得到经多巴胺修饰的细菌纤维素膜；制备γ-聚谷氨酸/左旋多巴凝胶微球，并包载抗菌药物，得到功能化凝胶；最后应用多巴胺自聚合作用将细菌纤维素膜层和功能化凝胶层相结合，形成具有引导骨组织再生能力的缓释抗菌复合膜。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)本发明制备的引导骨组织再生的缓释抗菌复合膜以细菌纤维素膜为基底，并掺入具有诱导成骨作用的纳米磷酸钙，具有一定的力学性能、骨诱导和骨传导活性。
(2)制备γ-聚谷氨酸/左旋多巴凝胶微球，吸附包载抗菌药物，起到缓释抗菌药物预防或治疗局部感染的目的。
(3)本发明制备的引导骨组织再生的缓释抗菌复合膜是利用多巴胺自聚合且能吸附于材料表面的特性对细菌纤维素膜进行表面修饰，结合牢固，避免了以往该领域制备同类复合材料时仅将不同成分材料简单混合所造成的界面结合不稳定的问题。
具体实施方式：
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
以下实施例中的γ-聚谷氨酸/羟基磷灰石的来源是按照授权专利号为：ZL201110377514.5，发明名称为：一种新型γ-聚谷氨酸/羟基磷灰石复合材料及其制备方法，通过此方法制备获得的纳米磷酸钙粉末。其具体方法示例如下：按羟基磷灰石化学式中钙离子与磷离子的量，即Ca:P＝5:3的摩尔比，选取氯化钙和磷酸二氢钠分别配置浓度为1mol/L的钙离子溶液和浓度为0.6mol/L的磷离子溶液。将质量分数为2.0％γ-聚谷氨酸水溶液，按γ-聚谷氨酸水溶液中的羧基与钙离子的摩尔比为6:1的比例，将γ-聚谷氨酸水溶液加入到钙离子溶液中，于室温下搅拌反应5小时。在γ-聚谷氨酸与钙离子的反应液中，逐滴加入与钙离子溶液等体积的磷离子溶液，边滴加边搅拌，控制搅拌转速500r/min，控制反应pH值为8.5～10，滴加完毕后，再搅拌24小时，然后陈化两天，即于室温下静置，使各种分子间相互缓慢作用，相互结合，得到γ-聚谷氨酸/羟基磷灰石溶液，将此溶液中加入液氮冷冻后再放入-50℃真空冷冻干燥，即得γ-聚谷氨酸/羟基磷灰石纳米粉末。
以下实施例中的γ-聚谷氨酸/β-磷酸三钙的具体制备方法：按羟基磷灰石化学式中钙离子与磷离子的量，即Ca:P＝3:2的摩尔比，选取氯化钙和磷酸二氢钠分别配置浓度为1.5mol/L的钙离子溶液和浓度为1.0mol/L的磷离子溶液。将质量分数为1.5％γ-聚谷氨酸水溶液，按γ-聚谷氨酸水溶液中的羧基与钙离子的摩尔比为6:1的比例，将γ-聚谷氨酸水溶液加入到钙离子溶液中，于室温下搅拌反应3小时。在γ-聚谷氨酸与钙离子的反应液中，逐滴加入与钙离子溶液等体积的磷离子溶液，边滴加边搅拌，控制搅拌转速500r/min，控制反应pH值为8.5～10，滴加完毕后，再搅拌24小时，然后陈化两天，即于室温下静置，使各种分子间相互缓慢作用，相互结合，得到γ-聚谷氨酸/β-磷酸三钙溶液，将此溶液中加入液氮冷冻后再放入-50℃真空冷冻干燥，即得γ-聚谷氨酸/β-磷酸三钙纳米粉末。
实施例1：
一种可引导骨组织再生的缓释抗菌复合膜的制备方法，包括以下步骤：
(1)基底仿生层的制备：称取0.5g的纳米γ-聚谷氨酸/羟基磷灰石粉末加入于1L质量分数0.5％十六烷基三甲基溴化铵水溶液中，超声分散15min，制得含纳米磷酸钙的分散溶液；将细菌纤维素膜先进行低温等离子体处理制得表面富含氧极性官能团的细菌纤维素膜，然后将表面富含氧极性官能团的细菌纤维素膜悬挂于含纳米磷酸钙的分散溶液中，100r/min磁力搅拌8h，静置12h，用蒸馏水进行洗涤，得到纳米磷酸钙/细菌纤维素膜，即为基底仿生层，其中纳米磷酸钙和细菌纤维素膜的质量比为1:5。
(2)中间连接层的制备：称取盐酸多巴胺，将其溶于6.0mmol/L的Tris缓冲液中，制得浓度为1.0mg/mL的多巴胺溶液；将步骤(1)中所得纳米磷酸钙/细菌纤维素膜悬浮于步骤(2)中所制得的多巴胺溶液中，15h取出用6.0mmol/L的Tris缓冲液漂洗2次后干燥，得到经多巴胺修饰的细菌纤维素膜；期间反应器皿中充氮气保护聚多巴胺不变色。
(3)功能化凝胶的制备：将2mmolγ-聚谷氨酸加入到20mL蒸馏水中，待完全溶解后添加0.2mmol 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和0.2mmol N-羟基琥珀酰亚胺，100r/min搅拌5min，再加入0.1mmol左旋多巴，并且在冰浴条件下400r/min快速搅拌3小时，搅拌过程中调节pH值为3.0，然后在室温下搅拌5h。反应结束后，除去多余的左旋多巴、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，收集纯化液并调节pH值为6.5，真空冷冻干燥，得到γ-聚谷氨酸/左旋多巴凝胶微球。将γ-聚谷氨酸/左旋多巴凝胶微球转移至模具中，用预先配置好的20mL浓度为0.2mmol/L的氨苄西林钠溶液浸泡8h，在22℃下保持2h，即得功能化凝胶。
(4)将步骤(3)中所制得的功能化凝胶倾倒在步骤(2)所得的经多巴胺修饰的细菌纤维素膜表面，真空冷冻干燥，得到可引导骨组织再生的缓释抗菌复合膜。
其中将细菌纤维素膜经低温等离子体处理制得表面富含氧极性官能团的细菌纤维素膜具体为：将细菌纤维素膜放入反应瓶中反应器电极的正中间，并在封闭的反应器内充入氧气(流速度为20L/S)，等离子放电电压为5kV，放电频率为5MHZ，放电间歇为2mm，处理1min，得到表面富含氧极性官能团的细菌纤维素膜。
本实施例制备的可引导骨组织再生的缓释抗菌复合膜兼具优异的力学性能和缓释抗菌活性，没有明显的细胞毒性和凝血性，没有明显的致敏、刺激和遗传毒性，促骨细胞生长，材料界面结合稳定。
力学强度：按照GB/T16777-2008《纤维增强复合材料筋基本力学性能试验方法》所述实验方法进行拉伸性能测试，实验结果表明，本实施例制得的可引导骨组织再生的缓释抗菌复合膜的拉伸强度为72+10MPa。
缓释抗菌性能：采用以下实验菌株：①表皮葡萄球菌菌株(Staphylococcusepidermidis ATCC 12228)、②金黄葡萄球菌(Staphylococcus aureu ATCC 25923)、③肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae ATCC 49619)以及④大肠埃希菌(Escherichiacoli ATCC 25922)；抑菌实验按照“JISZ2801-2000《抗菌加工制品-抗菌性试验方法和抗菌效果》、GB/T21510-2008《纳米无机材料抗菌性能检测方法》”等标准规定。结果显示，本实施例制得的引导骨组织再生的缓释抗菌复合膜对①、②、③、④号菌株的抗菌率分别为93％、95％、92％和90％，抗菌效果持续均能持续到3周或以上，对照组(传统磷酸钙骨水泥)的抗菌率均为0％。
生物安全性：按照GB/T16886《医疗器械生物学评价》所述实验方法进行生物学评价。实验结果表明，本实施例制得的引导骨组织再生的缓释抗菌复合膜对成骨细胞和骨髓基质干细胞没有明显的细胞毒性和凝血性，没有明显的致敏、刺激和遗传毒性，可促进成骨细胞生长并诱导成骨细胞分化。
实施例2：
一种可引导骨组织再生的缓释抗菌复合膜的制备方法，包括以下步骤：
(1)基底仿生层的制备：称取2.0g的γ-聚谷氨酸/β-磷酸三钙粉末加入于1L的质量分数5.0％焦磷酸钠水溶液中，超声分散60min，制得含纳米磷酸钙的分散溶液；将细菌纤维素膜先进行低温等离子体处理制得表面富含氧极性官能团的细菌纤维素膜，然后将表面富含氧极性官能团的细菌纤维素膜悬挂于含纳米磷酸钙的分散溶液中，200r/min磁力搅拌30h，静置36h，用蒸馏水进行洗涤，得到纳米磷酸钙/细菌纤维素膜，即为基底仿生层，其中纳米磷酸钙和细菌纤维素膜的质量比为1:50。
(2)中间连接层的制备：称取盐酸多巴胺，将其溶于12mmol/L的Tris缓冲液中，制得浓度为2.5mg/mL的多巴胺溶液；将步骤(1)中所得纳米磷酸钙/细菌纤维素膜悬浮于步骤(2)中所制得的多巴胺溶液中，36h取出用12mmol/L的Tris缓冲液漂洗5次后干燥，得到经多巴胺修饰的细菌纤维素膜；期间反应器皿中充氮气保护聚多巴胺不变色。
(3)功能化凝胶的制备：将8mmolγ-聚谷氨酸加入到20mL蒸馏水中，待完全溶解后添加5mmol 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和1.5mmol N-羟基琥珀酰亚胺，200r/min搅拌25min，再加入4mmol左旋多巴，并且在冰浴条件下800r/min快速搅拌10小时，搅拌过程中调节pH值为5.0，然后在室温下搅拌12h。反应结束后，除去多余的左旋多巴、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，收集纯化液并调节pH值为7.5，真空冷冻干燥，得到γ-聚谷氨酸/左旋多巴凝胶微球。将γ-聚谷氨酸/左旋多巴凝胶微球转移至模具中，用预先配置好的85mL浓度为1.0mmol/L的头孢唑林钠溶液浸泡30h，在47℃下保持8h，即得功能化凝胶。
(4)将步骤(3)中所制得的功能化凝胶倾倒在步骤(2)所得的经多巴胺修饰的细菌纤维素膜表面，真空冷冻干燥，得到可引导骨组织再生的缓释抗菌复合膜。
其中将细菌纤维素膜经低温等离子体处理制得表面富含氧极性官能团的细菌纤维素膜具体为：将细菌纤维素膜放入反应瓶中反应器电极的正中间，并在封闭的反应器内充入氧气(流速度为70L/S)，等离子放电电压为12kV，放电频率为13MHZ，放电间歇为5mm，处理3min，得到表面富含氧极性官能团的细菌纤维素膜。
本实施例制备的可引导骨组织再生的缓释抗菌复合膜兼具优异的力学性能和缓释抗菌活性，没有明显的细胞毒性和凝血性，没有明显的致敏、刺激和遗传毒性，促骨细胞生长，材料界面结合稳定。
力学强度：按照GB/T16777-2008《纤维增强复合材料筋基本力学性能试验方法》所述实验方法进行拉伸性能测试，实验结果表明，本实施例制得的引导骨组织再生的缓释抗菌复合膜的拉伸强度为79+5MPa。
缓释抗菌性能：采用以下实验菌株：①表皮葡萄球菌菌株(Staphylococcusepidermidis ATCC 12228)、②金黄葡萄球菌(Staphylococcus aureu ATCC 25923)、③肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae ATCC 49619)以及④大肠埃希菌(Escherichiacoli ATCC 25922)；抑菌实验按照“JISZ2801-2000《抗菌加工制品-抗菌性试验方法和抗菌效果》、GB/T21510-2008《纳米无机材料抗菌性能检测方法》”等标准规定。结果显示，本实施例制得的引导骨组织再生的缓释抗菌复合膜对①、②、③、④号菌株的抗菌率分别为95％、96％、91％和94.7％，抗菌效果持续均能持续到3周或以上，对照组(传统磷酸钙骨水泥)的抗菌率均为0％。
生物安全性：按照GB/T16886《医疗器械生物学评价》所述实验方法进行生物学评价。实验结果表明，本实施例制得的引导骨组织再生的缓释抗菌复合膜对成骨细胞和骨髓基质干细胞没有明显的细胞毒性和凝血性，没有明显的致敏、刺激和遗传毒性，可促进成骨细胞生长并诱导成骨细胞分化。
实施例3：
一种可引导骨组织再生的缓释抗菌复合膜的制备方法，包括以下步骤：
(1)基底仿生层的制备：称取1.0g的γ-聚谷氨酸/羟基磷灰石和γ-聚谷氨酸/β-磷酸三钙混合物(γ-聚谷氨酸/羟基磷灰石和γ-聚谷氨酸/β-磷酸三钙的质量比为1:1)加入于1L的质量分数2.0％正磷酸钠水溶液中，超声分散30min，制得含纳米磷酸钙的分散溶液；将细菌纤维素膜先进行低温等离子体处理制得表面富含氧极性官能团的细菌纤维素膜，然后将表面富含氧极性官能团的细菌纤维素膜悬挂于含纳米磷酸钙的分散溶液中，150r/min磁力搅拌20h，静置24h，用蒸馏水进行洗涤，得到纳米磷酸钙/细菌纤维素膜，即为基底仿生层，其中纳米磷酸钙和细菌纤维素膜的质量比为1:35。
(2)中间连接层的制备：称取盐酸多巴胺，将其溶于8.0mmol/L的Tris缓冲液中，制得浓度为2.0mg/mL的多巴胺溶液；将步骤(1)中所得纳米磷酸钙/细菌纤维素膜悬浮于步骤(2)中所制得的多巴胺溶液中，24h取出用8.0mmol/L的Tris缓冲液漂洗4次后干燥，得到经多巴胺修饰的细菌纤维素膜；期间反应器皿中充氮气保护聚多巴胺不变色。
(3)功能化凝胶的制备：将4mmolγ-聚谷氨酸加入到20mL蒸馏水中，待完全溶解后添加4mmol 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和0.4mmol N-羟基琥珀酰亚胺，150r/min搅拌15min，再加入2mmol左旋多巴，并且在冰浴条件下650r/min快速搅拌8小时，搅拌过程中调节pH值为4.0，然后在室温下搅拌10h。反应结束后，除去多余的左旋多巴、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，收集纯化液并调节pH值为7.0，真空冷冻干燥，得到γ-聚谷氨酸/左旋多巴凝胶微球。将γ-聚谷氨酸/左旋多巴凝胶微球转移至模具中，用预先配置好的50mL浓度为0.8mmol/L的万古霉素溶液浸泡15h，在30℃下保持5h，即得功能化凝胶。
(4)将步骤(3)中所制得的功能化凝胶倾倒在步骤(2)所得的经多巴胺修饰的细菌纤维素膜表面，真空冷冻干燥，得到可引导骨组织再生的缓释抗菌复合膜。
其中将细菌纤维素膜经低温等离子体处理制得表面富含氧极性官能团的细菌纤维素膜具体为：将细菌纤维素膜放入反应瓶中反应器电极的正中间，并在封闭的反应器内充入氧气(流速度为40L/S)，等离子放电电压为8kV，放电频率为8MHZ，放电间歇为3mm，处理2min，得到表面富含氧极性官能团的细菌纤维素膜。
本实施例制备的复合膜兼具优异的力学性能和缓释抗菌活性，没有明显的细胞毒性和凝血性，没有明显的致敏、刺激和遗传毒性，促骨细胞生长，材料界面结合稳定。
力学强度：按照GB/T16777-2008《纤维增强复合材料筋基本力学性能试验方法》所述实验方法进行拉伸性能测试，实验结果表明，本实施例制得的引导骨组织再生的缓释抗菌复合膜的拉伸强度为78+9MPa。
缓释抗菌性能：采用以下实验菌株：①表皮葡萄球菌菌株(Staphylococcusepidermidis ATCC 12228)、②金黄葡萄球菌(Staphylococcus aureu ATCC 25923)、③肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae ATCC 49619)以及④大肠埃希菌(Escherichiacoli ATCC 25922)；抑菌实验按照“JISZ2801-2000《抗菌加工制品-抗菌性试验方法和抗菌效果》、GB/T21510-2008《纳米无机材料抗菌性能检测方法》”等标准规定。结果显示，本实施例制得的引导骨组织再生的缓释抗菌复合膜对①、②、③、④号菌株的抗菌率分别为99％、98％、99％和98％，抗菌效果持续均能持续到3周或以上，对照组(传统磷酸钙骨水泥)的抗菌率均为0％。
生物安全性：按照GB/T16886《医疗器械生物学评价》所述实验方法进行生物学评价。实验结果表明，本实施例制得的引导骨组织再生的缓释抗菌复合膜对成骨细胞和骨髓基质干细胞没有明显的细胞毒性和凝血性，没有明显的致敏、刺激和遗传毒性，可促进成骨细胞生长并诱导成骨细胞分化。
实施例4：
一种可引导骨组织再生的缓释抗菌复合膜的制备方法，包括以下步骤：
(1)基底仿生层的制备：称取1.5g的γ-聚谷氨酸/羟基磷灰石和γ-聚谷氨酸/β-磷酸三钙混合物(γ-聚谷氨酸/羟基磷灰石和γ-聚谷氨酸/β-磷酸三钙的质量比为2:1)加入于1L的质量分数4.0％六偏磷酸钠水溶液中，超声分散50min，制得含纳米磷酸钙的分散溶液；将细菌纤维素膜先进行低温等离子体处理制得表面富含氧极性官能团的细菌纤维素膜，然后将表面富含氧极性官能团的细菌纤维素膜悬挂于含纳米磷酸钙的分散溶液中，180r/min磁力搅拌20h，静置20h，用蒸馏水进行洗涤，得到纳米磷酸钙/细菌纤维素膜，即为基底仿生层，其中纳米磷酸钙和细菌纤维素膜的质量比为1:45。
(2)中间连接层的制备：称取盐酸多巴胺，将其溶于10mmol/L的Tris缓冲液中，制得浓度为1.5mg/mL的多巴胺溶液；将步骤(1)中所得纳米磷酸钙/细菌纤维素膜悬浮于步骤(2)中所制得的多巴胺溶液中，18h取出用10mmol/L的Tris缓冲液漂洗4次后干燥，得到经多巴胺修饰的细菌纤维素膜；期间反应器皿中充氮气保护聚多巴胺不变色。
(3)功能化凝胶的制备：将6mmolγ-聚谷氨酸加入到20mL蒸馏水中，待完全溶解后添加1.0mmol 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和1.0mmol N-羟基琥珀酰亚胺，200r/min搅拌24min，再加入2.4mmol左旋多巴，并且在冰浴条件下500r/min快速搅拌6小时，搅拌过程中调节pH值为4.5，然后在室温下搅拌8h。反应结束后，除去多余的左旋多巴、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，收集纯化液并调节pH值为7.2，真空冷冻干燥，得到γ-聚谷氨酸/左旋多巴凝胶微球。将γ-聚谷氨酸/左旋多巴凝胶微球转移至模具中，用预先配置好的30mL浓度为0.5mmol/L的抗菌肽(PG-1protegrin)溶液浸泡24h，在45℃下保持3h，即得功能化凝胶。
(4)将步骤(3)中所制得的功能化凝胶倾倒在步骤(2)所得的经多巴胺修饰的细菌纤维素膜表面，真空冷冻干燥，得到可引导骨组织再生的缓释抗菌复合膜。
其中将细菌纤维素膜经低温等离子体处理制得表面富含氧极性官能团的细菌纤维素膜具体为：将细菌纤维素膜放入反应瓶中反应器电极的正中间，并在封闭的反应器内充入氧气(流速度为60L/S)，等离子放电电压为10kV，放电频率为10MHZ，放电间歇为5mm，处理3min，得到表面富含氧极性官能团的细菌纤维素膜。
本实施例制备的可引导骨组织再生的缓释抗菌复合膜兼具优异的力学性能和缓释抗菌活性，没有明显的细胞毒性和凝血性，没有明显的致敏、刺激和遗传毒性，促骨细胞生长，材料界面结合稳定。
力学强度：按照GB/T16777-2008《纤维增强复合材料筋基本力学性能试验方法》所述实验方法进行拉伸性能测试，实验结果表明，本实施例制得的引导骨组织再生的缓释抗菌复合膜的拉伸强度为62+5MPa。
缓释抗菌性能：采用以下实验菌株：①表皮葡萄球菌菌株(Staphylococcusepidermidis ATCC 12228)、②金黄葡萄球菌(Staphylococcus aureu ATCC 25923)、③肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae ATCC 49619)以及④大肠埃希菌(Escherichiacoli ATCC 25922)；抑菌实验按照“JISZ2801-2000《抗菌加工制品-抗菌性试验方法和抗菌效果》、GB/T21510-2008《纳米无机材料抗菌性能检测方法》”等标准规定。结果显示，本实施例制得的引导骨组织再生的缓释抗菌复合膜对①、②、③、④号菌株的抗菌率分别为84％、87％、83％和90％，抗菌效果持续均能持续到3周或以上，对照组(传统磷酸钙骨水泥)的抗菌率均为0％。
生物安全性：按照GB/T16886《医疗器械生物学评价》所述实验方法进行生物学评价。实验结果表明，本实施例制得的引导骨组织再生的缓释抗菌复合膜对成骨细胞和骨髓基质干细胞没有明显的细胞毒性和凝血性，没有明显的致敏、刺激和遗传毒性，可促进成骨细胞生长并诱导成骨细胞分化。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种可引导骨组织再生的缓释抗菌复合膜的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以细菌纤维素膜为基底，将纳米磷酸钙负载于细菌纤维素膜上，得到纳米磷酸钙/细菌纤维素膜，然后再用多巴胺修饰此纳米磷酸钙/细菌纤维素膜，得到经多巴胺修饰的细菌纤维素膜；制备γ-聚谷氨酸/左旋多巴凝胶微球，然后负载抗菌药物，得到功能化凝胶；再将功能化凝胶倾倒于经多巴胺修饰的细菌纤维素膜表面，干燥后得到可引导骨组织再生的缓释抗菌复合膜。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体步骤为：
(1)称取纳米磷酸钙粉末加入于质量分数0.5％～5.0％分散剂水溶液中，超声分散15～60min，制得含纳米磷酸钙的分散溶液，所述的纳米磷酸钙粉末和分散剂水溶液的添加比为0.5～2.0g:1L；将细菌纤维素膜经低温等离子体处理制得表面富含氧极性官能团的细菌纤维素膜，然后悬挂于含纳米磷酸钙的分散溶液中，100～200r/min磁力搅拌8～30h，静置12-36h，用蒸馏水进行洗涤，得到纳米磷酸钙/细菌纤维素膜；
(2)称取盐酸多巴胺，将其溶于6.0～12mmol/L的Tris缓冲液中，制得浓度为1.0～2.5mg/mL的多巴胺溶液；氮气保护条件下，将步骤(1)中所得的纳米磷酸钙/细菌纤维素膜悬浮于多巴胺溶液中，15～36h取出，用6.0～12mmol/L的Tris缓冲液漂洗2～5次后干燥，得到经多巴胺修饰的细菌纤维素膜；
(3)向浓度为0.1～0.4mol/Lγ-聚谷氨酸水溶液中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，100～200r/min搅拌5～25min，再加入左旋多巴，冰浴条件下快速搅拌3～10小时，搅拌过程中调节pH值范围为3.0～5.0，然后在室温下搅拌5～12h，反应结束后，除去多余的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和左旋多巴，调节pH值范围为6.5～7.5，真空冷冻干燥，得到γ-聚谷氨酸/左旋多巴凝胶微球，然后用浓度为0.2～1.0mmol/L的抗菌药物溶液浸泡8～30h，在凝胶化温度下保持2～8h，得到功能化凝胶；所述的γ-聚谷氨酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和左旋多巴的摩尔比为2～8:0.2～5:0.2～1.5:0.1～4；所述的γ-聚谷氨酸水溶液和抗菌药物溶液的体积比为1:1～4.3；
(4)将步骤(3)所述的功能化凝胶倾倒于步骤(2)所述的经多巴胺修饰的细菌纤维素膜表面，真空冷冻干燥，得到可引导骨组织再生的缓释抗菌复合膜。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述的分散剂为十六烷基三甲基溴化铵、焦磷酸钠、六偏磷酸钠或正磷酸钠。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述的将细菌纤维素膜经低温等离子体处理制得表面富含氧极性官能团的细菌纤维素膜具体为：将细菌纤维素膜放入反应瓶中反应器电极的正中间，并在封闭的反应器内充入氧气，等离子放电电压为5～12kV，放电频率为5～13MHZ，放电间歇为2～5mm，处理1～3min，得到表面富含氧极性官能团的细菌纤维素膜。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)所述的凝胶化温度为22℃～47℃。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述的纳米磷酸钙选自纳米γ-聚谷氨酸/羟基磷灰石和纳米γ-聚谷氨酸/β-磷酸三钙中的一种或两种混合物。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述的抗菌药物为青霉素类、头孢菌素类、万古霉素、替考拉宁或抗菌肽。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的青霉素类为氨苄西林或哌拉西林，所述的头孢菌素类为头孢唑林、头孢拉定或头孢呋辛，所述的抗菌肽为Mersacidin、Lactofericin-B或PG-1protegrin。
9.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的纳米磷酸钙/细菌纤维素膜上的纳米磷酸钙和细菌纤维素膜的质量比为1:5～50。
10.一种根据权利要求1、2、3、4或5所述的制备方法制备得到的可引导骨组织再生的缓释抗菌复合膜。
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