CN106729713B - 一种蛋白质包覆金属硫化物纳米粒子的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种蛋白质包覆金属硫化物纳米粒子的制备方法及其应用,在碱性溶液中,蛋白质在金属离子催化作用下与金属离子反应,生成蛋白质包覆金属硫化物纳米粒子;该制备方法简单、条件温和,成本低。制备的蛋白质包覆金属硫化物纳米粒子水溶性好、生物相容性好,且具有体外渗透性和抗肿瘤活性等优点。在肿瘤光热治疗或光动力治疗等方面具有广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种金属硫化物纳米粒子的制备方法,具体涉及一种在碱触发下金属离子和蛋白质直接转换为具有水溶性及生物相容性的蛋白质包覆金属硫化物纳米粒子的方法,属于生物医药材料制备领域。
背景技术
近几十年来,由于金属硫化物半导体纳米材料在光学、电子和磁场中的独特性质,其在疾病的诊断和治疗中的作用日益引起科研工作者的极大兴趣。尤其是金属硫化物纳米粒子受到特别的关注,它们在生物体内更容易被识别和清除。因此,金属硫化物纳米粒子具有更好的生物安全性。金属硫化物如Ag2S、CdS、ZnS、PbS已被广泛用于光学成像和生物标记中。Bi2S3、CuS、MoS2、FeS2、WS2已被证实能够用于肿瘤的成像、多模式光热或光动力治疗。然而,目前的合成方法如溶剂热法、微波和超声化学法通常要求苛刻的环境,在某些情况下也涉及到有机溶剂。值得强调的是,为了实现水溶性、更好的生物相容性,必需对其进行复杂的后修饰。化学改性使制备复杂化并使其难以进行可扩展合成。在大多数情况下,必须破坏金属硫化物的性能。因此,迫切需要一种简单、稳定和普遍的合成方法用于直接、可扩展的合成金属硫化物纳米粒子。最近,Tong等人用L-半胱氨酸(L-cysteine)为硫源,乙醇胺为表面修饰剂,在368K下合成了不同的晶体相和形态的ZnS纳米结构(Tong H,Zhu Y J,Yang LX,Li L,Zhang L,Chang J,An L Q,Wang S W.Self-assembled ZnS nanostructuredspheres:controllable crystal phase and morphology[J].J.Phys.Chem.C,2007,111:3893-3900)。Cui等人用谷胱甘肽在低温低压下合成了能够很好穿入生物体内的水溶性的优质纳米粒子Ag2Se(Cui R,Gu Y P,Zhang Z L.Controllable synthesis of PbSenanocubes in aqueous phase using a quasi-bio-system[J].J.Mater.Chem.,2012,22:3713-3716)。Jiang等人报道了以巯基丙酸(MPA)配位一步合成水溶性Ag2S纳米粒子,它的荧光光谱可以从可见光调到近红外区(510~1221nm),是在细胞成像应用中很有潜能的材料(Jiang P,Zhu C N,Zhang Z L,Tian Z Q,Pang D W.Water-soluble Ag2S quantumdots for near-infrared fluorescence imaging in vivo[J].Biomaterials,2012,33:5130-5135)。Yang等人用BSA作为配位体,一步合成具有很好生物性能的Ag2S纳米粒子(Yang H-Y,Zhao Y-W,Zhang Z-Y,Xiong H-M,Yu S-N.One-pot synthesis of water-dispersible Ag2S quantum dots with bright fluorescent emission in the secondnear-infrared window[J].Nanotechnology,2013,245:055706)。
受生物矿化的启发,仿生合成已广泛应用于可控合成功能纳米材料中。在合成金属硫化物纳米粒子的典型实验中,在特殊条件下将生物分子如蛋白质与金属离子和硫源(通常为Na2S)混合。然后,蛋白质作为模板直接用于金属硫化物的成核和增长。由此获得的金属硫化物纳米粒子具有优异的水稳定性和生物相容性。
发明内容
为解决现有金属硫化物在合成过程中条件苛刻、操作可行性差、水溶性及生物形容性差等问题,本发明的目的是在于提供一种反应条件温和,操作简单,成本低的制备蛋白质包覆金属硫化物纳米粒子的方法,该方法制备的蛋白质包覆金属硫化物纳米粒子水溶性、生物形容性好以及光热效率高,有利于广泛应用。
本发明的另一个目的是在于提供所述蛋白质包覆金属硫化物纳米粒子的应用,充分利用其水溶性、生物形容性好以及光热效率高等优点,广泛应用于肿瘤的光动力治疗和光热治疗等方面。
为了实现上述技术目的,本发明提供了一种蛋白质包覆金属硫化物纳米粒子的制备方法,该方法是在碱性溶液体系中,蛋白质在金属离子催化作用下与金属离子反应,生成蛋白质包覆金属硫化物纳米粒子。
本发明的技术方案,充分利用蛋白质富含硫,且蛋白质属于生物分子,具有生物相容性好的特点。巧妙地采用碱作为激发剂,金属离子作为催化剂,促使蛋白质中以二硫键形式存在的硫发生S—S键断裂,分解成活性硫阴离子,这些活性硫阴离子优先结合金属阳离子,转化为稳定的金属硫化物,从而将金属离子通过金属—硫键稳定结合在蛋白质上,生成以金属硫化物为核,蛋白质为壳层的纳米粒子结构。而亲水性的蛋白质赋予纳米粒子较好的水溶性以及生物相容性等特性,蛋白质包覆金属硫化物纳米粒子表现出很高的光热效率。
优选的方案,所述碱性溶液体系中碱浓度为0.1~3.0mol·L-1。
较优选的方案,所述碱性溶液体系中包括NaOH、KOH、NH3·H2O中至少一种碱性成分。
优选的方案,所述碱性溶液体系中金属离子的浓度为10~60mmol·L-1。
较优选的方案,所述金属离子为Ag+、Bi3+、Cd2+、Cu2+、Co2+、Pb2+、Zn2+中的至少一种。
优选的方案,所述碱性溶液体系中蛋白质的浓度为10~500mg/mL。
较优选的方案,所述蛋白质包括BSA、蛋清、金属硫蛋白中至少一种。优选的蛋白包含丰富的双硫键,有利于纳米粒子的生成。
优选的方案,所述反应的时间为5~60min。
优选的方案,所述蛋白质包覆金属硫化物纳米粒子平均尺寸在3.0~7.0nm范围内。
本发明还提供了蛋白质包覆金属硫化物纳米粒子的应用,可作为肿瘤光热治疗试剂应用,或作为光动力治疗试剂应用。
本发明通过在碱性条件下使金属离子和蛋白质直接转化为蛋白质包覆金属硫化物纳米粒子。以BSA-Cu2+为例进行详细说明:BSA包覆CuS纳米粒子显示出优异的水溶性、良好的生物相容性以及高的光热效率,可作为优良的肿瘤光热治疗试剂。
本发明通过大量实现发现,在碱性条件下,蛋白质与金属离子转化为蛋白质包覆金属硫化物纳米粒子的情况将根据不同的金属离子而变化。如CuS具有比PbS更小的Ksp,但是在相同条件下CuS的转化过程更困难,是因为蛋白质-Cu比蛋白质-Pb更稳定,导致蛋白质-Pb的转化更有利。
本发明的BSA包覆CuS纳米粒子是生物相容的,可能作为肿瘤的光热治疗试剂。
本发明对BSA包覆CuS纳米粒子进行了体外光热效率的评估,发现BSA包覆CuS纳米粒子的质量浓度与温度增量相关。实验表明:经过5min激光刺激(0.8W·cm-2)后,BSA包覆CuS纳米粒子溶液的温度可以从25℃达到40~70℃;相同条件下,5min激光刺激(0.8W·cm-2)纯水后,水的温度增量可以忽略。同时还发现:通过交替激光刺激(0.8W·cm-2,5min,808nm)和自然冷却进一步测试BSA包覆CuS纳米粒子的光热稳定性,经历3~7个循环之后,BSA包覆CuS纳米粒子的光热效率衰减程度可以忽略。
本发明BSA包覆CuS纳米粒子的激光刺激与商业IGG相比,商业IGG显示出明显的光漂白。BSA包覆CuS纳米粒子具有的良好的光热性质,可以作为抗肿瘤治疗中稳定的光热治疗试剂。
本发明还测定了BSA-CuS纳米粒子的生物相容性和生物安全性。通过溶血和MTT测定并评估Cys-CuS纳米粒子的细胞毒性,发现:在用BSA包覆CuS纳米粒子孵育20~60h后,没有观察到明显的细胞毒性;以BSA包覆CuS纳米粒子孵育48h后,相对细胞活力可以保持60%以上。
本发明还评估了Cys-CuS纳米粒子的体内生物安全性,将各种试剂分别注射在BSA包覆CuS纳米粒子上(100μL,3.84mg/mL)后,在不同的时间点测量参数,并将实验组的所有参数与正常实验相比较。
在所述的药代动力学研究中,所述试剂包括总蛋白(TP)、血清白蛋白(ALB)、球蛋白(GLB)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)和肌酐(Crea)。
本发明还发现,所述的Cys-CuS纳米粒子的药代动力学结果表明,BSA包覆CuS纳米粒子具有优异的生物相容性,可以作为肿瘤的光热治疗试剂。
本发明提供了一种基于4T1细胞的钙黄绿素(AM)和碘化丙啶(PI)共染色评估BSA包覆CuS纳米粒子在体内的光热治疗效应。
本发明还提供了一种BSA包覆CuS纳米粒子体外抗肿瘤活性和渗透活性的研究。
为了验证BSA包覆CuS纳米粒子的光疗治疗效果,在激光刺激下处理BSA包覆CuS纳米粒子后,与钙黄绿素(AM)和(PI)的共染色以区分活细胞和死细胞。
本发明还发现,在所述的验证BSA包覆CuS纳米粒子的光疗效果的研究中,更长的刺激时间和更大的BSA包覆CuS纳米粒子浓度可以诱导更多的细胞凋亡,在50μg/mL的BSA包覆CuS纳米粒子浓度下,激光刺激数分钟后,约有50%的细胞死亡,所述的时间优选为4min,此发现与MTT结果一致。
在所述的BSA包覆CuS纳米粒子的抗肿瘤机制研究中,本发明使用JC-1来监测MNP的状态,本发明发现,正常情况下,当用所述的JC-1染色时,线粒体发射橙色荧光,其被破坏的荧光可以转移到绿色荧光。
本发明的BSA包覆CuS纳米粒子的抗肿瘤机制研究表明,来自BSA包覆的CuS的光热效应的局部高热可导致线粒体的功能障碍,造成MMP的损伤,最终导致细胞凋亡。
本发明还提供了BSA包覆CuS纳米粒子的体内PTT功效和细胞毒性的研究,肿瘤内注射盐水或BSA包覆CuS纳米粒子的Bala小鼠评估BSA包覆CuS纳米粒子的光热效率,应用红外相机检测808nm激光刺激下的温度变化,所述的研究结果表明,用BSA包覆的CuS注射的小鼠,可观察到肿瘤部位的温度明显升高;相比之下,注射盐水的小鼠的温度变化可忽略。实验表明:BSA包覆CuS纳米粒子具有优异的生物相容性,进一步测试了它们在生物体内的肿瘤光热治疗效果。且对于所有组的小鼠,在肺、肝、心脏、脾脏或肾脏中没有观察到明显的损伤。
相对现有技术,本发明的技术方案带来的有益技术效果:
(1)本发明的BSA包覆CuS纳米粒子的制备过程简单、条件温和、反应高效,且满足绿色环保要求。
(2)本发明的BSA包覆CuS纳米粒子不但具有较好的水溶性和生物相容性,且还具有较高的光热效率,可广泛应用于肿瘤的光动力治疗和光热治疗等方面。
(3)本发明的BSA包覆CuS纳米粒子直接以蛋白质中的二硫键作为硫源,无需添加外界硫源,且直接将金属通过金属—硫键合在蛋白质上,生成的BSA包覆CuS纳米粒子稳定性好。且蛋白质可以将形成的金属硫化物限制在“纳米笼”中成核和成长,有利于控制纳米粒子的生成。
附图说明
【图1】为实施例1步骤(1)BSA包覆CuS纳米粒子近红外吸收图;
【图2】为实施例1步骤(1)BSA包覆CuS纳米粒子的EDX图;
【图3】为实施例1步骤(1)BSA包覆CuS纳米粒子的HAADF-STEM图;
【图4】为实施例1步骤(2)BSA包覆CuS纳米粒子的温度变化图;
【图5】为实施例1步骤(2)纯水的温度增量图;
【图6】和【图7】为实施例1步骤(2)BSA包覆CuS纳米粒子和商业IGG光漂白性能对比。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明作进一步说明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后,基于本发明的原理对本发明所做出的各种改动或修改同样落入本发明权利要求书所限定
实施例1:
步骤(1)BSA包覆CuS纳米粒子的制备:
在50℃搅拌下,将250μL的BSA(250mg/mL),20μL的Cu(NO3)2(50mmol·L-1,溶解在1mol·L-1的HNO3中),加入600μL的水中,然后加入NaOH溶液反应30min。
由图1可见,步骤(1)出现强烈的近红外吸收的黑色溶液,显示出丁达尔效应。
由图2可见,步骤(1)获得的Cu/S的原子比为3:2,进一步证实了CuS和Cu2S的存在。
由图3可见,步骤(1)获得的BSA包覆Cu2-XS纳米粒子是球形的,平均尺寸为5.0±2.0nm;BSA包覆Cu2-XS纳米粒子在中心和边缘区域之间表现出不同的对比度;含金属颗粒通常比非金属颗粒更亮,因此可以推断Cu2-XS表面包覆有蛋白质层。
步骤(2)BSA包覆CuS纳米粒子的体外光热治疗:
在5min激光刺激(0.8W·cm-2)后,观察BSA包覆CuS纳米粒子溶液的温度变化,然后通过交替激光刺激(5min,808nm)和自然冷却进一步测试BSA包覆CuS纳米粒子的光热稳定性。
由图4可见,步骤(2)BSA包覆CuS纳米粒子溶液的温度可以从25℃到达60℃。
由图5可见,在平行条件下,观察到纯水的温度增加值可以忽略。
由图6、图7可见,即使在5个交替循环后,也只能观察到光热效率的可忽略的衰减;相比之下,商业平均剂IGG显示出明显的光漂白。
步骤(3)BSA包覆CuS纳米粒子的生物相容性和生物安全性检测:
通过溶血和3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基-2-H-四唑溴化物(MTT)测定评估BSA包覆CuS纳米粒子的细胞毒性。具体过程如下:用BSA包覆CuS纳米粒子孵育24h和48h后,没有观察到明显的细胞毒性;用2.5mg/mL的BSA包覆CuS纳米粒子浓度孵育48h后,相对细胞活力可以保持高达80%。溶血测定进一步证实了BSA包覆CuS纳米粒子优异的生物相容性;即使当BSA包覆CuS纳米粒子的含量达到100μg/mL时,溶血比率也小于5%。药代动力学结果表明,超微BSA包覆CuS纳米粒子的血液半衰期仅为3.86h。此外,包括总蛋白(TP)、血清白蛋白(ALB)、球蛋白(GLB)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)和肌酐(Crea)均在注射BSA-CuS纳米颗粒(100μL,3.84mg/mL)后的不同时间点测量。
4T1细胞基于钙黄绿素AM和碘化丙啶(PI)的共染色评估BSA包覆的CuS的体内PTT效应。具体过程如下:仅用BSA包覆CuS纳米粒子或近红外激光(NIR)刺激处理的组,没有发现明显的细胞死亡;经受BSA包覆CuS纳米粒子加激光刺激的这些组,可以检测死亡细胞;特别地,当CuS浓度增加至50μg/mL时,在NIR刺激后(808nm,0.8W·cm-2)观察到显著的死亡细胞。当CuS含量增加至75μg/mL时,分别计算激光刺激后2min,4min和6min的细胞活力。
步骤(4)BSA包覆CuS纳米粒子的体内PTT功效和细胞毒性:
测试BSA包覆CuS纳米粒子的体内光热疗法。具体过程如下:首先,对肿瘤内注射盐水或BSA包覆CuS纳米粒子(75μg/mL)的Bala小鼠评估BSA包覆CuS纳米粒子的光热效率,用红外相机监测808nm激光刺激下的温度变化。
测试BSA包覆CuS纳米粒子对体内肿瘤的光热治疗。具体过程如下:将携带4T1肿瘤的小鼠随机分为四组,每组做不同的处理:(a)盐水作为对照组;(b)BSA包覆CuS纳米粒子;(c)仅NIR激光刺激;(d)BSA包覆CuS纳米粒子加NIR激光刺激。两周后,处死小鼠,切除肿瘤并称重。步骤(d)中用BSA包覆CuS纳米粒子注射的小鼠,可观察到肿瘤部位的明显温度升高;相比之下,注射盐水的小鼠温度变化可忽略。
Claims (4)
1.一种蛋白质包覆金属硫化物纳米粒子的制备方法,其特征在于:在碱性溶液体系中,蛋白质在金属离子催化作用下与金属离子反应,生成蛋白质包覆金属硫化物纳米粒子;
所述碱性溶液体系中碱浓度为0.1~3.0mol·L-1;
所述碱性溶液体系中金属离子的浓度为10~60mmol·L-1;
所述金属离子为Cu2+;
所述碱性溶液体系中蛋白质的浓度为10~500mg/mL;
所述反应的时间为5~60min。
2.根据权利要求1所述的蛋白质包覆金属硫化物纳米粒子的制备方法,其特征在于:所述碱性溶液体系中包括NaOH、KOH、NH3·H2O中至少一种碱性成分。
3.根据权利要求1所述的蛋白质包覆金属硫化物纳米粒子的制备方法,其特征在于:所述蛋白质包括牛血清白蛋白、蛋清、金属硫蛋白中至少一种。
4.根据权利要求1~3任一项所述的蛋白质包覆金属硫化物纳米粒子的制备方法,其特征在于:所述蛋白质包覆金属硫化物纳米粒子平均尺寸在3.0~7.0nm范围内。
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