CN106727471B - 肌醇作为氟苯尼考增效剂的应用 - Google Patents
肌醇作为氟苯尼考增效剂的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了肌醇作为氟苯尼考增效剂的应用，属于医药技术领域。本发明首次发现肌醇与氟苯尼考的联合使用能极大提高氟苯尼考对两种代表性革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌‑‑嗜水气单胞菌和无乳链球菌的抗菌能力，注射或口服这两种组合物能提高鱼体嗜水气单胞菌感染的治疗效果，大幅增加鱼体存活率。因此，本发明提供的肌醇可用作水产养殖抗菌药物氟苯尼考的增效剂，当肌醇与氟苯尼考应用制备复方抗菌药剂时，既可提高抗菌药物药效，又可大幅减少药物的使用量，进而减少药物的毒副作用和药物残留。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及肌醇作为水产养殖抗菌药物氟苯尼考增效剂的应用。
背景技术
嗜水气单胞菌在河流、湖泊、池塘、食物、动物及人体等自然环境中广泛存在。嗜水气单胞菌属于条件性致病菌，可引起多种水生动物和陆生动物患病，是一种典型的人-畜-鱼共患病病原菌，当环境条件恶劣，机体抵抗力下降可导致鱼类、两栖类、爬行类等冷血动物和哺乳动物发病，引发水生动物细菌性出血病、体表溃疡症以及哺乳动物腹泻等，是鱼类、爬行类和人类的一种致命传染源。链球菌为典型的条件致病菌，平常生存于养殖水体及底泥中。在富营养化或养殖自身污染较为严重的水域中，此菌能长期生存，当养殖鱼体抵抗力降低时，易引起疾病。该病的发生与养殖密度大、换水率低、饵料鲜度差及投饵量大密切相关。链球菌不仅能影响海水养殖鱼类，同时影响半咸水及淡水养殖鳗鲡、香鱼、虹鳟斑点叉尾鮰和罗非鱼等，其具有感染宿主广、传染性强和死亡率高等特点，给水产养殖业造成巨大损失。为了预防和治疗病原菌引起的疾病，在水产养殖疾病防治中多采用抗生素的治疗方法，而长期大量使用或滥用抗生素导致养殖环境中细菌多重耐药、交叉耐药现象严重，这些耐药菌的出现给水产动物疾病防治带来极大的困难，也带来了更大的生态风险。因此，针对水产养殖过程中各种病原微生物的爆发，采用新的策略和方法控制水产动物病原菌的感染十分重要。面对这一形势，开发一种新的药物防治策略，以提高防治效果、降低嗜水气单胞菌耐药性和避免抗菌药物的残留问题，促进水产养殖业的健康和可持续发展具有极大的应用前景。
氟苯尼考（florfenicol）为甲砜霉素的单氟衍生物，又称氟甲砜霉素，是一种新型广谱高效抗菌药物，自20世纪90年代初开始应用于水产养殖。该药抗菌谱类似于氯霉素，通过抑制肽酰基转移酶活性而产生广谱抑菌作用，抗菌谱广，包括各种革兰氏阳性、阴性菌和支原体等。氟苯尼考以其广谱、高效、吸收迅速、分布广泛、安全和动物专用等特点，在国内外畜牧和水产上迅速获得广泛应用。
欧盟和美国应用CUAPM-Ⅱ及LC-MS确检，对氯霉素类药物（包括氟苯尼考及氟苯尼考胺）的多残留检测限可低至0.1ng/g。因此，在具有相同杀菌效果的情况下，在水产养殖中提高氟苯尼考的抗菌活性，大幅减少药物使用量，降低药物残留，对水产养殖、食品安全和生态环境保护具有十分重要的意义。
肌醇在化学上可看作是环己烷的多元烃基衍生物，广泛分布在动物和植物体内，是动物、微生物的生长因子。肌醇是一种“生物活素”，参与体内的新陈代谢活动，具有免疫、预防和治疗某些疾病等多种作用。在发酵和食品工业中，可用于多种菌种的培养和促进酵母的增长等，许多保健饮料和儿童食品都加有微量肌醇。肌醇还是肠内某些微生物的生长因子，在其它维生素缺乏时，它能刺激所缺乏维生素的微生物合成维生素。实践证明，水生动物饲料中加入肌醇，可促进生长和防止死亡，在对虾及鱼类饲料中，肌醇添加量通常为300-500mg/kg，否则将出现肌醇缺乏症。肌醇在医药、化工、食品和饲料等领域具有较大的市场开发潜力。但肌醇作为抗菌药物增效剂的研究尚未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供了肌醇作为氟苯尼考增效剂的应用，肌醇与氟苯尼考联合使用能够大幅度增强氟苯尼考的杀菌效果，提高鱼体感染细菌后的存活率，为水产养殖过程中氟苯尼考的使用提供了一种新方法，肌醇与氟苯尼考的联合使用能够大幅度降低抗生素的使用量，同时提高鱼体对细菌感染的防治水平。
本发明为实现上述目的采用如下技术方案：
肌醇作为氟苯尼考增效剂的应用，其特征在于：通过肌醇与氟苯尼考的联合使用以增强水产养殖抗菌药物氟苯尼考的药效，进而减少氟苯尼考的用药量。
进一步优选，所述的肌醇与氟苯尼考的重量比为0.56-180:1。
进一步优选，所述的肌醇作为增效剂用于增加氟苯尼考在体外杀灭细菌的能力。
进一步优选，所述的肌醇作为增效剂用于增加氟苯尼考在体内清除细菌的能力。
进一步优选，所述的肌醇作为增效剂用于与氟苯尼考联合使用以提高鱼体感染细菌的存活率。
进一步优选，所述的细菌为嗜水气单胞菌或无乳链球菌。
本发明经体外、体内实验证实，肌醇能够增强氟苯尼考的杀菌效果；其联合运用能提高鱼体嗜水气单胞菌感染的治疗效果，大幅增加鱼体存活率。在水产养殖业病原菌耐药性日趋普遍、耐药程度日趋严重的情况下，大幅度降低抗菌药物氟苯尼考的使用量，同时提高抗菌药物氟苯尼考的防治效果，有助于无公害水产养殖技术的推广。
附图说明
图1是肌醇添加前后不同浓度氟苯尼考作用后的细菌存活率图；
图2是不同剂量肌醇联合氟苯尼考作用后的细菌存活率图；
图3是肌醇协同氟苯尼考杀菌作用的时间依赖关系图；
图4是肌醇联合氟苯尼考作用后淇河鲫肝脏、脾和肾脏中嗜水气单胞菌的含量图；
图5是肌醇联合氟苯尼考作用后淇河鲫肝脏、脾和肾脏中无乳链球菌的含量图；
图6是细菌攻毒后注射肌醇或/和氟苯尼考对鱼体的保护作用对比图；
图7是细菌攻毒后口服肌醇或/和氟苯尼考对鱼体的保护作用对比图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
肌醇增加氟苯尼考在体外杀灭细菌的能力
1、细菌培养与生存率体外实验方法
（1）挑取嗜水气单胞菌或无乳链球菌单菌落接种于100mL LB培养基中，28℃振荡培养过夜；
（2）取适量的菌液于12000rpm、5min离心收集菌体，用质量浓度为0.85%的生理盐水洗涤菌体2次，悬浮于含10mM 乙酸钠的M9培养基中，调OD600值至0.6；
（3）加入相应的代谢物和适量的抗生素于试管中，加M9培养基至5mL体系，28℃培养6h；
（4）在特定的时间点，取100uL样品，采用系列稀释法，取10uL进行点板计数，计算细菌cfu/mL（菌落形成单位/毫升）。不经过抗生素和代谢物处理的样品作为起始细菌数，细菌菌落数在20-200的数据可用于统计分析。细菌存活率（percent survival）是抗生素和代谢物处理后的细菌cfu与起始细菌cfu的百分比。
2、肌醇在提高氟苯尼考杀菌效果方面具有抗生素浓度依赖效应
氟苯尼考对嗜水气单胞菌的MIC值为5μg/mL，设置抗生素浓度梯度依次为20、40、80、120、160和200μg/mL，生存率试验结果见图1。从图中可以看出氟苯尼考浓度从20μg/mL开始有较明显杀菌效果，随着浓度增加杀菌效果越来越明显，细菌存活率呈梯度下降。
在上述浓度条件下，添加20mM肌醇协同抗生素的杀菌有了明显的增强，细菌存活率分别为22.1%、7.6%、1.9%、0.57%、0.13%、0.039%，与不添加肌醇的对照组相比，协同杀菌的倍数分别为3.6、5.1、12.2、26.5、55.9、146.7倍，说明肌醇能够作为氟苯尼考的增效剂。
3、肌醇在提高氟苯尼考杀菌效果方面具有物质剂量依赖效应
选择细菌存活率在50%左右的抗生素浓度，进一步探讨肌醇物质梯度的作用效果。结果发现，0.625mM的肌醇也明显提高氟苯尼考的杀菌作用。对嗜水气单胞菌来说，在40μg/mL氟苯尼考条件下，0.625-20mM的肌醇提高杀菌倍数为1.2、1.6、3、4.2、8.6和11.8倍。在80μg/mL氟苯尼考条件下，0.625-20mM的肌醇提高杀菌倍数为1.6、1.9、3.8、5.3、9和14.9倍（图2）。
4、肌醇在提高氟苯尼考杀菌效果方面具有作用时间依赖效应
进一步研究了肌醇协氟苯尼考杀菌作用与时间的关系。对于嗜水气单胞菌，用时间梯度试验进行研究，设置时间梯度为2-10h，采用20mM肌醇分别与40μg/mL和80μg/mL氟苯尼考协同杀菌，每隔2h取样并点板计数，结果见图3。从结果中可以看出，随着时间的延长，同时添加氟苯尼考和肌醇的试验组生存率下降越来越显著，在6h分别提高氟苯尼考杀菌作用为7倍和11倍，在10h可以达到12倍和27倍，说明随着肌醇作用时间的延长，其协同作用越来越明显。
实施例2
肌醇增加氟苯尼考在体内清除细菌的能力
1、鱼体感染与细菌清除实验：嗜水气单胞菌Ah-479为高毒力菌株，淇河鲫腹腔注射100μL 1.0×107cfu/mL的细菌悬液，24h后，淇河鲫随机分为4组，每组10尾，分别为：生理盐水对照组、代谢物组、抗生素组和相应浓度的抗生素与代谢物组。肌醇的剂量为50mg/kg，氟苯尼考的使用剂量为25mg/kg。治疗24h后，取鱼体肝脏、肾脏、脾等组织并称重，加入1mL生理盐水充分研磨匀浆，进行梯度稀释并平板计数检测组织中的细菌含量（cfu/g）。
2、肌醇联合氟苯尼考能显著清除鱼体组织中的嗜水气单胞菌
细菌计数结果表明，单独肌醇治疗能促进鱼体对病原菌的清除，特别是肝脏组织中，与对照组相比，细菌数下降约10倍。肌醇协同氟苯尼考组具有最为明显的作用，在三个组织中，细菌数下降分别为23、7.5、20倍（图4）。
3、肌醇联合氟苯尼考能显著清除鱼体组织中的无乳链球菌
细菌计数结果表明，单独肌醇治疗能促进鱼体对病原菌的清除，特别是肝脏组织中，与对照组相比，细菌数下降约10倍。肌醇协同氟苯尼考组具有最为明显的作用，在三个组织中，细菌数下降分别为23、7.5、20倍（图5）。
实施例3
肌醇联合氟苯尼考提高鱼体感染细菌的存活率
肌醇联合氟苯尼考提高鱼体治疗效果
Ah-479为高毒力菌株，选取120尾健康淇河鲫进行攻毒，细菌攻毒1h后，用注射或口服两种给药方式进行治疗。每种给药方式分为4个组：对照组为生理盐水、肌醇组使用量为50mg/kg、氟苯尼考组使用量为25mg/kg和50mg/kg肌醇+25mg/kg氟苯尼考组同时使用，所有注射注射或口服用药均为100μL/尾。药物保护率=[1-(给药组死亡率/对照组死亡率)]×100%。
注射实验结果显示，当注射剂量为100μL 5.0×107cfu/mL细菌时，鱼体死亡率可达80%；单独的抗生素治疗效果并不明显，鱼体的累积死亡率仍达70%；单独注射肌醇的保护作用明显，鱼体的累积死亡率不到30%；肌醇+氟苯尼考联合使用时，鱼体的累积死亡率为6.7%（图6）。
口服实验结果显示，对照组72h的累积死亡率86.7%；单独口服抗生素效果并不明显，72h的累积死亡率63.3%；口服肌醇72h的累积死亡率43.3%；口服肌醇+氟苯尼考72h的累积死亡率16.7%，即口服联合用药对鱼体的保护率达80.7%（图7）。
以上结果表明，不论注射和口服肌醇+氟苯尼考，都能极明显的保护淇河鲫抵抗嗜水气单胞菌的感染，即肌醇能作为氟苯尼考增效剂进行鱼体疾病预防与治疗。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (5)
1.肌醇在制备氟苯尼考抗细菌增效药物中的应用，其中细菌为嗜水气单胞菌，所述肌醇与氟苯尼考的重量比为0.56-180:1。
2.根据权利要求1所述的肌醇在制备氟苯尼考抗细菌增效药物中的应用，其特征在于：通过肌醇与氟苯尼考的联合使用以增强水产养殖抗菌药物氟苯尼考的药效，进而减少氟苯尼考的用药量。
3.根据权利要求1所述的肌醇在制备氟苯尼考抗细菌增效药物中的应用，其特征在于：所述的肌醇作为增效剂用于增加氟苯尼考在体外杀灭细菌的能力。
4.根据权利要求1所述的肌醇在制备氟苯尼考抗细菌增效药物中的应用，其特征在于：所述的肌醇作为增效剂用于增加氟苯尼考在体内清除细菌的能力。
5.根据权利要求1所述的肌醇在制备氟苯尼考抗细菌增效药物中的应用，其特征在于：所述的肌醇作为增效剂用于与氟苯尼考联合使用以提高鱼体感染细菌的存活率。
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