CN106687803A - 分析物浓度测量 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种使用电化学电池中的氧化还原反应来确定分析物浓度的方法，该电化学电池具有至少两个电极，该至少两个电极中的一个电极为工作电极，至少一个电极暴露于至少一种氧化还原媒介物。该方法使用至少一个脉冲循环，每个循环具有至少第一电位和第二电位。该方法包括施加第一电位以引发积累阶段，该积累阶段促使在该工作电极处或靠近该工作电极以朝向本体溶液降低的浓度来积累媒介物浓度梯度，施加第二电位以引发测量阶段并耗尽在该工作电极处所建立的媒介物浓度梯度，测量与每个循环的第二电位相关联的电流，以及使用所测量的电流来确定分析物浓度。这样，可以减轻扩散干扰因子(DIF)尤其是血液红细胞压积(Hct)的效应。
Description
技术领域
本发明涉及基于扩散的分析物浓度测量，该测量减轻了扩散干扰因子的效应。
背景技术
基于电化学的传感器，诸如自监测血糖(SMBG)条，用于测量/确定液体样品例如全血中的分析物浓度。然而，该传感器的准确性可能受到扩散干扰因子(DIF)的影响，该扩散干扰因子例如血液红细胞压积(Hct)影响分析物质量在测试液体中的传递，因为红细胞阻塞了分析物(例如葡萄糖)的扩散途径。需要开发用于DIF减轻的技术，以满足对产品准确性的要求。
DIF减轻可分为主动方法和被动方法。前者依赖于使用DIF敏感信号以进行DIF“测量”，然后该测量用于DIF校正。主动方法的问题是其需要额外的机构，诸如另外的条元件、更多的测量步骤和另外的装置/仪表部件/零件。相比之下，被动方法使用DIF不敏感信号或具有忽略不计的DIF效应的信号进行分析物测量。
US8105478B2描述了一种用于选择脉冲长度的方法，该脉冲长度用于测量在分子生物检测系统中作为媒介物的氧化还原活性物质的浓度，在该系统中合适的电位被施加到工作电极，使得氧化过程和还原过程中的至少一个作为氧化还原反应发生。该方法包括使对工作电极的电位施加脉冲，并且另选地形成测量阶段和驰豫阶段；选择测量阶段脉冲长度，使得朝向脉冲的结束处，与法拉第电流相比电容电流相对较小；以及选择驰豫阶段脉冲长度使得朝向脉冲的结束处，浓度梯度被豫驰，使得在随后测量阶段的开始处，由测量本身对媒介物的消耗所带来的媒介物的浓度改变最大程度被反向为接近原始水平。
发明内容
根据本发明，提供了一种方法，该方法使用电化学电池中的氧化还原反应并使用至少一个脉冲循环来减小或减轻DIF在确定分析物浓度的方法中的效应，该电化学电池具有至少两个电极，该至少两个电极中的一个电极为工作电极，至少一个电极暴露于至少一种氧化还原媒介物，每个循环具有第一电位和第二电位，该方法包括：施加第一电位以引发积累阶段，该积累阶段促使在工作电极处或靠近工作电极以朝向本体溶液降低的浓度来积累媒介物浓度梯度；施加第二电位以引发测量阶段并耗尽媒介物的所建立的浓度梯度；以及在耗尽所建立的浓度梯度的过程中测量与每个循环的第二电位相关联的电流。所测量的电流可用于计算分析物浓度。
通过促使在循环的积累阶段中在工作电极处以朝向本体溶液降低的浓度来建立媒介物浓度梯度，降低葡萄糖测试电流对Hct的敏感度，同时增强对葡萄糖的电流敏感度。
浓度梯度朝向本体溶液可逐渐并连续地降低。另选地，浓度梯度可为波动的，同时朝向本体溶液大体上降低。
至少一个电极可涂覆有至少一种氧化还原媒介物。另选地或除此之外，电极可以位于包括至少一种氧化还原媒介物的溶液中，并因此暴露于至少一种氧化还原媒介物。
积累阶段可在工作电极处进行还原，并且测量阶段可在工作电极处进行氧化。另选地，根据涉及分析物和媒介物的氧化还原反应的性质，在工作电极处，积累阶段可进行氧化，并且测量阶段可进行还原。如本领域中所公知，积累阶段是否应当进行还原或氧化取决于媒介物在电极表面处发生非均相反应之前的媒介物状态(氧化的或还原的)。另外，应当理解，多于一种媒介物可用于一系列氧化还原反应。
除第一电位和第二电位之外，另外的电位可被施加到电极。可以在第一电位之前或者第二电位之后施加此另外的电位。例如，可在施加至少一个脉冲循环之前施加引发电位，其中引发电位具有开放电路或电位，用于实现在电极处基本上无氧化还原反应。可在施加每个脉冲循环之前施加引发电位。在所有情况下，第二电位必须立即沿循第一电位，使得促使浓度梯度积累的积累阶段恰好在测量阶段之前。
第二电位使得在耗尽媒介物的所建立的浓度梯度之后而以朝向本体溶液增加的浓度来积聚媒介物的另一个浓度梯度(建立相反的浓度梯度)。
第一电位和第二电位的量值相对于引起基本上零电流的电位(E0)可为对称的。第一电位和第二电位的量值相对于E0可为非对称的。
第一电位和第二电位的持续时间可以相同。第一电位和第二电位的持续时间可以不同。第一电位和第二电位的持续时间可以小于10分钟、优选地小于1分钟、并且最优选地小于5秒。第一电位和第二电位的持续时间可以介于每个脉冲循环的总时间的5％至100％之间。
根据本发明的另一个方面，提供了一种使用电化学电池中的氧化还原反应并使用至少一个脉冲循环来确定分析物浓度的测试仪，该化学电池具有至少两个电极，该至少两个电极中的一个电极为工作电极，至少一个电极暴露于至少一种氧化还原媒介物，每个循环具有第一电位和第二电位，该测试仪被构造成：施加第一电位以引发积累阶段，该积累阶段促使在工作电极处或靠近工作电极以朝向本体溶液降低的浓度来积累媒介物浓度梯度；施加第二电位以引发测量阶段并耗尽媒介物的所建立的浓度梯度；以及测量与每个循环的第二电位相关联的电流。优选地，测试仪被构造成使用所测量的电流来计算分析物浓度。
积累阶段可为还原，并且测量阶段可为氧化。另选地，根据涉及分析物和媒介物的氧化还原反应的性质，积累阶段可为氧化，并且测量阶段可为还原。另外，应当理解，多于一种媒介物可用于一系列氧化还原反应。
第二电位使得在耗尽媒介物的所建立的浓度梯度之后而以朝向本体溶液增加的浓度来积聚媒介物的另一个浓度梯度。
第一电位和第二电位的量值相对于导致基本上零电流的电位(E0)可为对称的。第一电位和第二电位的量值相对于E0可为非对称的。
第一电位和第二电位的持续时间可以相同。第一电位和第二电位的持续时间可以不同。第一电位和第二电位的持续时间可以小于10分钟、优选地小于1分钟、并且最优选地小于5秒。第一电位和第二电位的持续时间可以介于每个脉冲循环的总时间的5％至100％之间。
附图说明
现在将仅以举例的方式并且结合下列附图来描述本发明的各个方面，其中：
图1示出通过控制电位在两个电极处切换氧化还原反应；
图2示出在图1中的氧化还原反应的切换下，工作电极E1处的M还原(还原媒介物)浓度梯度的演变；
图3示出用于施加到电化学电池的电极的测试波形和控制波形；
图4示出使用图3的波形时，对葡萄糖的电流灵敏度与各种样品所需的测量时间，其中图例中的数字为以百分比计的Hct水平，并且
图5示出在图3的波形的四个氧化脉冲的0.3秒处，与标称Hct的对葡萄糖的电流灵敏度的偏差百分比，其中图例中的数字为图3的波形的脉冲号。
具体实施方式
本发明通过切换和控制在基于电化学的使用媒介物的传感器的工作电极和反电极处的氧化还原反应来减轻DIF电流信号的效应。这通过在积累阶段期间，在工作电极附近形成比本体试样更高的媒介物浓度来完成，使得媒介物浓度梯度在每个测量阶段的开始时就存在。理想的是，媒介物浓度梯度从工作电极到本体试样中延伸至少10nm。媒介物浓度梯度不应到达反电极，因此理想的是，媒介物梯度的最大范围小于工作电极和反电极的距离。在许多实际的具体实施中，优选的是，在结束积累阶段并开始测量阶段时，媒介物浓度梯度不延伸超过工作电极和反电极之间距离的一半。
图1示出一个脉冲循环和电化学测试条的被引发的对应氧化还原反应，该电化学测试条具有两个电极：工作电极E1和反电极E2。两个电极覆盖有试剂层，该试剂层包含氧化还原媒介物(M)和酶(Enz)。为了测试该条，工作电极E1和反电极E2分别与全血样品接触，并且将电位(电压)施加在两个电极之间。这导致在血液(均相氧化还原反应)中和两个电极(非均相氧化还原反应)的表面处的氧化还原反应。
对于非均相氧化还原反应，氧化发生在一个电极处，并且同时还原发生在另一个电极处。在图1中，电位以一系列方形波(脉冲)施加。两个电极处的氧化还原反应通过将脉冲从还原电位(E还原)改变为氧化电位(E氧化)进行切换。这可以通过控制电位的量值来完成，并且如果需要，可以通过控制极性来完成。E0是基本上不引起氧化还原反应(既没有还原也没有氧化)的电位。E还原与E0的偏差(差异)和E氧化与E0的偏差可以相同(即，如图1所示，相对于E0对称)或不同。
如图1所示，在E还原下，被氧化的媒介物(M氧化)在工作电极E1处发生还原(反应3)，同时被还原的媒介物(M还原)在反电极E2处发生氧化(反应2)。同时，葡萄糖(Gluc)与M氧化反应(涉及酶(Enz))以在血液中产生M还原(反应1)。因此，M还原在工作电极E1(反应1和反应3均产生M还原)处“积累”成浓度Ci，该浓度高于起始的M还原浓度C0，并且以从工作电极E1表面朝向本体溶液降低的M还原浓度来建立M还原浓度梯度(参见图2A至图2B)。M还原浓度梯度可以表示为：Cg＝(Ci-C0)/di。更大的Cg意味着更多的M还原保留在更靠近电极表面处。
除了反应1和反应3(图1)的速率与葡萄糖浓度成比例之外，Cg取决于Hct。Hct越高，M还原远离电极表面扩散越慢，并由此，在还原脉冲过程中建立更大的Cg。
在从E还原变为E氧化时，在两个电极处的非均相氧化还原反应被切换(参见图1)。在使用氧化脉冲(在E氧化下)进行葡萄糖测量的情况下，葡萄糖浓度通过测量反应5的速率，例如通过测量电流来确定。反应5的速率与在工作电极E1的表面处的可用M还原成比例。反应5在足够高的速率下进行以致使在工作电极E1的表面处M还原的消耗快于其供应(通过扩散)。这意味着M还原浓度随时间从Ci经C0，最终降至C零(参见图2C中浓度梯度虚线)。在工作电极E1的表面处的M还原浓度降低至低于C0之后，Cg为负，并且反应5的速率随着时间以Cottrell方程(见下方)所述的模式降低，并且葡萄糖的测量与Hct有关。
此处，i是反应5的速率，表示为电流(安培)；n是在非均相氧化还原反应中传输的电子数量；F是法拉第常数(96485库伦/摩尔)；A是电极面积(cm2)；D是扩散系数(cm2/秒)；t是测试时间(秒)；并且C0是反应物起始浓度(mol/cm3)。
在时间窗口上，Cg为正，反应5的速率取决于M还原扩散和在先前的还原脉冲期间建立的M还原浓度梯度。提高Hct降低M还原的扩散，但增大M还原的浓度梯度。因此，通过操纵氧化还原反应的切换来抵消Hct对葡萄糖测量的影响。为了从该经抵消的测量中获益，必须仅在浓度梯度的耗尽阶段测量电流，即，当浓度梯度被耗尽时测量电流。在耗尽阶段之后，当媒介物浓度降低到其起始水平(即，在积累阶段之前的水平)以下时，电流变得与Hct相关。
在积累阶段期间的M还原浓度梯度的建立可以各种方式实现，包括但不限于控制所施加的电位量值和/或脉冲极性，控制两个电极的有效面积比，控制脉冲时间，控制试剂层组分和量比，或者它们的任何组合。在以下示例中，所施加的脉冲的电位量值用于促使媒介物浓度梯度的积累，并且随后在工作电极处耗尽已建立的媒介物浓度梯度。然而，用于控制媒介物浓度的积累和耗尽的其它技术是可能的。
图3示出控制波形W69和测试波形W70。测试波形W70和控制波形W69之间的差别在于测试波形W70比控制波形W69具有更高的电位量值，该电位量值用于还原脉冲(脉冲2、4、6、8)，以增强在这些脉冲期间工作电极E1处的M还原浓度梯度的建立(参见图1)。
测试波形的氧化和还原脉冲两者均为过电位。这意味着电位的量值足以用于电极处的氧化还原反应，该氧化还原反应通过媒介物和/或分析物朝电极的扩散来控制。氧化和还原脉冲的量值通过考虑媒介物和电极的电化学特性进行选择和控制。氧化和还原脉冲两者均可具有正、负或零电位。
图3的每个波形具有9个方形脉冲。在工作电极E1处，脉冲2、4、6、8导致还原(图4中的负电流)并且脉冲3、5、7、9导致氧化(图4中的正电流)。脉冲1是在脉冲的重复循环开始之前施加的一次引发脉冲(即，它不是重复的脉冲循环的一部分)。脉冲1是欠电位脉冲，其中在电极处的氧化还原反应的速率通过非均相氧化还原反应的动力学进行控制，以允许条试剂层的水合/溶解(此脉冲的电位可以是E0或接近E0，以将工作电极E1和反电极E2两者处的氧化还原反应保持在最小限度)。脉冲1也可以是开放电路。
在该实验中，9个脉冲的总测试时间被设计为6.25秒，但是测试可以在5秒(即，不具有脉冲8和9)或更少时间内完成。使用稳压器将波形施加到条，使得在工作电极E1处的正电位导致氧化，并且负/零电位导致还原。氧化电流(即从图1中的反应5所得的正脉冲电流)用于葡萄糖测量。使用在氧化还原反应期间测量的电流确定葡萄糖浓度的技术在本领域中是已知的，并因此将不再详细描述。
W69和W70电流瞬态的实验室测试结果于图4中示出。图4的顶部行和底部行分别示出针对W69和W70在五个目标葡萄糖浓度(TG)下，对葡萄糖的电流灵敏度(即，每mg/dL葡萄糖生成的电流(以安培计))与测试时间的曲线图。对于每个目标葡萄糖浓度，针对W69和W70测试相同的血液样品。图中的每条线代表6次重复测试的平均电流灵敏度。每个图示出在五个目标Hct水平(从20％至60％)下的五个平均电流灵敏度。
图4示出在W69的每个图中，在正脉冲(测量脉冲)的线之间存在清晰的分离。更高的Hct对应于更低的电流灵敏度。这指示W69测量电流对于Hct变化是敏感的。相比之下，对于W70的图，线分离消失或显著降低，即有效地说明了Hct为DIF。
W70导致显著高于W69的电流灵敏度，即相比于W69，W70对葡萄糖具有增强的电流灵敏度。电流灵敏度被增强两倍：1)图4中的W70线比W69线具有更高的量值；2)每个脉冲的W70线具有类似/接近的量值(如果进行叠加，则它们在彼此的顶部)，而每个脉冲的W69线随时间降低，即W70在整个测试时间内保持电流灵敏度，然而W69不在整个测试时间内保持电流灵敏度。这是因为在还原脉冲期间所建立的M还原浓度梯度导致后续氧化脉冲的反应5被增强。
图5也示出了Hct的减轻，在此情况下偏差百分比是目标Hct和标称Hct(此处定义为42％，因此这具有零偏差)之间的电流灵敏度的差值。例如，使用氧化脉冲3、5、7和9(参见图3)的0.3秒处的电流灵敏度。对于W69的结果，随着Hct的增大，与标称Hct的电流灵敏度的标准偏差在约20％至-20％范围内。相比之下，对于W70的结果，与标称Hct的电流灵敏度的偏差减小，该偏差在小于+/-10％范围内。
上述实施方案使用对脉冲量值的控制来促使浓度梯度的建立。然而，DIF减轻，并且具体地讲Hct的减轻，可以通过其它方式实现。例如，这可以通过增大反电极E2与工作电极E1的有效表面比率，或者增大积累阶段脉冲的持续时间来实现。实际上，可以使用促使在工作电极E1处积累媒介物的浓度梯度的任何技术。
本发明提供了一种用于减轻DIF效应的简单且有效的技术，该DIF效应提供Hct非灵敏测量。该方法可被施加到现有产品中，而对条不做出任何改变。
技术人员将了解，在不脱离本发明的情况下，本发明所公开的布置的变化是可能的。例如，虽然已经参照仅具有两个电极的测试条描述了本发明，但本发明可等同地被施加至具有三个或更多电极的条。同样地，虽然在执行的特定测试中仅使用了单个引发脉冲，但引发脉冲可在积累和测量脉冲的每个循环之前被施加。因此，上面对特定实施方案的描述仅以举例的方式进行，并且不用于限制性目的。本领域技术人员将清楚，可以在不对所描述的操作进行显著改变的情况下进行微小修改。
Claims (27)
1.一种使用电化学电池中的氧化还原反应并使用至少一个脉冲循环来确定分析物浓度的方法，所述电化学电池具有至少两个电极，所述至少两个电极中的一个电极为工作电极，至少一个电极暴露于至少一种氧化还原媒介物，每个循环具有至少第一电位和第二电位，所述方法包括：
施加第一电位以引发积累阶段，所述积累阶段促使在所述工作电极处或靠近所述工作电极以朝向本体溶液降低的浓度来积累媒介物浓度梯度；
施加第二电位以引发测量阶段并耗尽在所述工作电极处所建立的媒介物浓度梯度；
测量与每个循环的所述第二电位相关联的电流，以及
使用所测量的电流来确定分析物浓度。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述积累阶段为还原，并且所述测量阶段为氧化。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述积累阶段为氧化，并且所述测量阶段为还原。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第二电位使得在耗尽所述媒介物的所建立的浓度梯度之后而以朝向所述本体溶液增加的浓度来积聚所述媒介物的另一个浓度梯度。
5.根据前述权利要求所述的方法，其中所述第一电位和所述第二电位的量值相对于导致基本上零电流的电位是对称的。
6.根据权利要求1至权利要求5中任一项所述的方法，其中所述第一电位和第二电位的量值相对于导致基本上零电流的电位是非对称的。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第一电位和所述第二电位的持续时间相同或不同。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，包括在施加所述至少一个脉冲循环之前施加引发脉冲，其中所述引发脉冲为开放电路或电位，所述开放电路或电位致使在所述电极处基本上无氧化还原反应。
9.根据权利要求8所述的方法，其中在施加每个脉冲循环之前施加引发脉冲。
10.根据权利要求8或权利要求9所述的方法，其中所述引发脉冲具有介于0至20分钟、优选地0至5分钟、并且最优选地0至5秒之间的持续时间。
11.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中所述引发脉冲具有介于每个脉冲循环的总时间的0％至95％之间的持续时间。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第一电位和所述第二电位的持续时间小于10分钟、优选地小于1分钟、并且最优选地小于5秒。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第一电位和所述第二电位的持续时间介于每个脉冲循环的所述总时间的5％至100％之间。
14.一种使用电化学电池中的氧化还原反应并使用至少一个脉冲循环来确定分析物浓度的测试仪，所述电化学电池具有至少两个电极，所述至少两个电极中的一个电极为工作电极，至少一个电极暴露于至少一种氧化还原媒介物，每个循环具有第一电位和第二电位，所述测试仪被构造成：
施加第一电位以引发积累阶段并促使在所述工作电极处或靠近所述工作电极以朝向所述本体溶液降低的浓度来积累媒介物浓度梯度；
施加第二电位以引发测量阶段并耗尽在所述工作电极处所建立的媒介物浓度梯度；
测量与每个循环的所述第二电位相关联的电流，以及
使用所测量的电流来确定分析物浓度。
15.根据权利要求14所述的测试仪，其中所述积累阶段为还原，并且所述测量阶段为氧化。
16.根据权利要求14所述的测试仪，其中所述积累阶段为氧化，并且所述测量阶段为还原。
17.根据权利要求14至权利要求16中任一项所述的测试仪，其中所述第二电位使得在耗尽所积累的媒介物浓度梯度之后而以朝向所述本体溶液增加的浓度在所述工作电极处积聚所述媒介物的另一个浓度梯度。
18.根据权利要求14至权利要求17中任一项所述的测试仪，被构造成使用所记录的电流来计算分析物浓度。
19.根据权利要求14至权利要求18中任一项所述的测试仪，其中所述第一电位和所述第二电位的量值相对于导致基本上零电流的电位是对称的。
20.根据权利要求14至权利要求19中任一项所述的测试仪，其中所述第一电位和第二电位的量值相对于导致基本上零电流的电位是非对称的。
21.根据权利要求14至权利要求20中任一项所述的测试仪，其中所述第一电位和所述第二电位的持续时间相同或不同。
22.根据权利要求14至权利要求21中任一项所述的测试仪，所述测试仪适于在施加所述至少一个脉冲循环之前施加引发脉冲，其中所述引发脉冲是开放电路或电位，所述开放电路或电位致使在所述电极处基本上无氧化还原反应。
23.根据权利要求22所述的测试仪，所述测试仪适于在施加每个脉冲循环之前施加引发脉冲，使得每个循环包括引发电位以及第一电位和第二电位。
24.根据权利要求22或权利要求23所述的测试仪，其中所述引发脉冲具有介于0至20分钟、优选地0至5分钟、并且最优选地0至5秒之间的持续时间。
25.根据权利要求24所述的测试仪，其中所述引发脉冲具有介于每个脉冲循环的总时间的0％至95％之间的持续时间。
26.根据权利要求14至权利要求25中任一项所述的测试仪，其中所述第一电位和所述第二电位的持续时间小于10分钟、优选地小于1分钟、并且最优选地小于5秒。
27.根据权利要求14至权利要求26中任一项所述的测试仪，其中所述第一电位和所述第二电位的组合持续时间介于每个脉冲循环的所述总时间的5％至100％之间。
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