CN106661615A - 用于鉴定患者以使用醋酸阿比特龙进行治疗的生物标志物 - Google Patents

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Abstract

本文提供了通过检测ANLN、HDS17B10、NUSAP1、SF1、SRD5A1、UBE2C、CYP17A1与辅因子以及雄激素控制组蛋白的mRNA水平来预测在患有CRPC(去势抵抗性前列腺癌)的患者中使用AA(醋酸阿比特龙)和泼尼松治疗后生存可能性的方法。

Description

用于鉴定患者以使用醋酸阿比特龙进行治疗的生物标志物
技术领域
本文提供了预测在患有去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的患者中使用醋酸阿比特龙(AA)和泼尼松进行治疗后更长生存可能性的方法。
背景技术
前列腺癌是美国男性中第二常见的癌症。它也是所有种族和西班牙裔起源人群中男性癌症死亡的主要原因之一。2010年，美国有196,038名男性被诊断为患有前列腺癌，而美国有28,560名男性死于前列腺癌。(U.S.Cancer Statistics Working Group.UnitedStates Cancer Statistics:1999–2010Incidence and Mortality Web-basedReport.Atlanta(GA):Department of Health and Human Services,Centers forDisease Control and Prevention,and National Cancer Institute；2013。)
FDA已批准大量治疗剂以用于患有转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的患者。这些治疗方案包括多西他赛与泼尼松、醋酸阿比特龙、卡巴他赛、恩杂鲁胺、米托蒽醌、镭-223、西普鲁塞-T、皮质类固醇和酮康唑。因此，临床医生和患者面临较大挑战，因为这些试剂的多种治疗方案和潜在顺序使得做出临床决策变得更加复杂。用于鉴定与改善特定患者亚群的生存和/或生活质量相关的治疗的方法将有利于此类挑战性决策。
发明内容
本文提供了预测在患有CRPC的患者中使用AA和泼尼松治疗后生存可能性的方法。
一般说明和下列详细说明仅为示例性和说明性的，并且不限制如所附权利要求书中所限定的公开方法。根据本文所提供的详细说明，其他方面对本领域的技术人员将显而易见。
具体实施方式
结合对构成本公开一部分的随附实施例的下列详细说明，可更容易地理解所公开的方法。应当理解，所公开的方法不限于本文所描述和/或示出的具体方法、条件或参数，并且本文所用术语仅用于以举例方式描述具体实施方案，并不旨在限制受权利要求书保护的方法。此外，除非上下文另外明确地指出，否则如本说明书(包括随附权利要求书)中所用，单数形式“一个/一种”和“该/所述”包括复数，并且提到特定数值时至少包括该特定值。如本文所用，术语“多个”是指多于一个。
应当理解，为清楚起见，所公开方法的某些特征在各单独实施方案的上下文中进行阐述，但也可以组合形式提供在单个实施方案中。相反地，所公开方法的各种特征为简明起见可在单个实施方案的上下文中进行阐述，也可分开地或以任何子组合形式进行提供。
本文提供了预测在患有CRPC的患者中使用AA治疗后生存可能性的方法，该方法包括：
(a)使AA治疗前获自患者肿瘤样本的cDNA与基因芯片接触，其中所述基因芯片包含针对至少一种mRNA生物标志物的探针，并且其中所述至少一种mRNA生物标志物包括ANLN、HSD17B10、NUSAP1、SF1、SRD5A1、UBE2C、CYP17A1及辅因子组、雄激素控制组、多变量面板组(multivariate panel group)、或它们的任意组合；
(b)测量所述至少一种mRNA生物标志物的表达水平；
(c)将所述至少一种mRNA生物标志物的表达水平与参考基因的表达水平进行比较，其中患者样本中ANLN、HSD17B10、NUSAP1、SF1、SRD5A1、UBE2C、CYP17A1及辅因子组、雄激素控制组、或它们的任意组合的表达水平相对于参考基因的表达水平升高指示所述患者使用AA治疗后无进展生存可能性增大、总体生存可能性增大或两者均增大，或者其中患者样本中多变量面板组的表达水平相对于参考基因的表达水平降低指示所述患者使用AA治疗后无进展生存可能性增大；以及
(d)使用治疗有效量的AA和泼尼松治疗所述患者。
本文还公开了预测在患有CRPC的患者中使用AA治疗后生存可能性的方法，该方法包括：
(a)从所述患者的肿瘤样本中分离RNA；
(b)由RNA合成cDNA；
(c)测量来自肿瘤样本的至少一种mRNA生物标志物的表达水平，其中所述至少一种mRNA生物标志物包括ANLN、HSD17B10、NUSAP1、SF1、SRD5A1、UBE2C、CYP17A1及辅因子组、雄激素控制组、多变量面板组、或它们的任意组合，并且其中表达水平通过定量RT-PCR测得；
(d)测定所述至少一种mRNA生物标志物相对于参考基因表达的相对表达，其中患者样本中ANLN、HSD17B10、NUSAP1、SF1、SRD5A1、UBE2C、CYP17A1及辅因子组、雄激素控制组、或它们的任意组合的表达水平相对于参考基因的表达水平升高指示所述患者使用AA治疗后无进展生存可能性增大、总体生存可能性增大或两者均增大，或者其中患者样本中多变量面板组的表达水平相对于参考基因的表达水平降低指示所述患者使用AA治疗后无进展生存可能性增大；以及
(e)使用治疗有效量的AA和泼尼松治疗所述患者。
如本文所用，术语“患者”是指患有CRPC并且其样本可使用所公开方法进行分析的任何哺乳动物。因此，所公开的方法适用于人类和非人类受试者，但其最优选地用于人类。在一些实施方案中，患者样本是人类样本。在其他实施方案中，患者样本是非人类样本。“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。
如本文所用，短语“去势抵抗性前列腺癌”(CRPC)是指不再响应于去势治疗(通过化学或外科手段减少可用的雄激素/睾酮/DHT)但是在雄激素受体激活方面表现出激素依赖性的前列腺癌。
本领域的技术人员已知的是，醋酸阿比特龙(在本文中称为“AA”)是阻断睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤中雄激素合成的17α-羟化酶/C17,20-裂解酶(CYP17)抑制剂。
如本文所用，术语“生存”是指放射影像学无进展生存(rPFS)、总体生存(OS)、或它们的组合。如本文所用，短语“放射影像学无进展生存”是指在治疗期间和治疗后，患有CRPC的患者生存但其中CRPC不会恶化的时长，该时长例如通过x射线、CT、MRI或它们的任意组合监测骨、软组织或它们的组合中的病变测得。如本文所用，短语“总体生存”是指从CRPC诊断日或治疗开始患者保持生存(即直至出于任何原因死亡)的时长。
在一些实施方案中，所公开的方法预测(在治疗期间和治疗后)患有CRPC的患者将生存但其中CRPC不会恶化的时长的可能性。在其他实施方案中，所公开的方法预测患者将保持生存的时长(从CRPC诊断日或治疗开始时)的可能性。在其他实施方案中，所公开的方法预测两者的可能性。
如本文所用，短语“至少一种mRNA生物标志物”是指单一mRNA生物标志物或mRNA生物标志物组(即两种或更多种相关生物标志物)，其可用作具有以下肿瘤亚型的患者的指示物，该肿瘤亚型可更好地响应于使用AA和泼尼松的治疗和/或可预测CRPC中AA和泼尼松的原发性耐药(或响应)。示例性的单一mRNA生物标志物列于表1，并且包括但不限于ANLN、HSD17B10、NUSAP1、SF1、SRD5A1和UBE2C。示例性的mRNA生物标志物组列于表1，并且包括但不限于CYP17A1及辅因子(CYB5A、CYP17A1、CYP3A5、DUSP5、HNF1A、NR0B1和POR)组，雄激素控制组(AKR1C3、FKBP5和PCNA)，以及多变量面板(AR、CYP21A2/CYP21A1P、HLA-A、IGJ、KRT17、LCN2和PCNA)。
表1：示例性单一mRNA生物标志物和mRNA生物标志物组
因此，在一些实施方案中，“至少一种mRNA生物标志物”是指一种或多种单一mRNA生物标志物，包括但不限于ANLN、HSD17B10、NUSAP1、SF1、SRD5A1、UBE2C、或它们的任意组合。在其他实施方案中，“至少一种mRNA生物标志物”是指一种或多种mRNA生物标志物组，包括但不限于CYP17A1及辅因子组、雄激素控制组、多变量面板、或它们的任意组合。例如，在该方法的一些方面，CYP17A1及辅因子组包含CYB5A、CYP17A1、CYP3A5、DUSP5、HNF1A、NR0B1和POR。在该方法的一些方面，雄激素控制组包含AKR1C3、FKBP5和PCNA。在该方法的一些方面，多变量面板包含AR、CYP21A2/CYP21A1P、HLA-A、IGJ、KRT17、LCN2和PCNA。在其他实施方案中，“至少一种mRNA生物标志物”是指一种或多种单一mRNA生物标志物以及一种或多种mRNA生物标志物组，包括但不限于ANLN、HSD17B10、NUSAP1、SF1、SRD5A1、UBE2C、CYP17A1及辅因子组、雄激素控制组、多变量面板、或它们的任意组合。
如本文所用，短语“使...cDNA与基因芯片接触“是指借此将源自患者肿瘤样本的cDNA与基因芯片一起温育或添加到基因芯片中以评估基因表达的方法。
在一些实施方案中，基因芯片包含针对至少一种mRNA生物标志物的探针，并且其中所述至少一种mRNA生物标志物包括ANLN、HSD17B10、NUSAP1、SF1、SRD5A1、UBE2C、CYP17A1及辅因子组、雄激素控制组、多变量面板、或它们的任意组合。在其他实施方案中，基因芯片基本上由针对至少一种mRNA生物标志物的探针组成，并且其中所述至少一种mRNA生物标志物包括ANLN、HSD17B10、NUSAP1、SF1、SRD5A1、UBE2C、CYP17A1及辅因子组、雄激素控制组、多变量面板、或它们的任意组合。在其他实施方案中，基因芯片由针对至少一种mRNA生物标志物的探针组成，并且其中所述至少一种mRNA生物标志物包括ANLN、HSD17B10、NUSAP1、SF1、SRD5A1、UBE2C、CYP17A1及辅因子组、雄激素控制组、多变量面板、或它们的任意组合。
本领域的技术人员已知多种方法可用于测量所述至少一种mRNA生物标志物的表达水平，包括但不限于定量RT-PCR、微阵列、RNA测序、Nanostring、或它们的任意组合。
如本文所用，“参考基因”是指一种或多种看家基因，包括但不限于GAPDH、Hs99999905_m1、ACTB、Hs99999903_m1、或它们的任意组合。
在一些实施方案中，参考基因的表达水平包括看家基因的几何平均值。在此类实施方案中，将至少一种mRNA生物标志物的表达水平与参考基因的表达水平进行比较可以包括将所述至少一种mRNA生物标志物的表达水平与看家基因的几何平均值进行比较。例如，单一mRNA生物标志物的表达值可使用如Schmittgen TD,Livak KJ.Analyzing real-timePCR data by the comparative CT method.Nature Protocols.2008；3:1101-1108中所述的比较性CT方法计算得到，该文献并入本文中。简而言之，可使用看家基因的几何平均值来计算每个样本的归一化因数。所有其他转录物的相对表达值可定量为CT和归一化因数之间的差异。然后可通过对相对表达值取反(negation)以计量表达和CT之间的反比关系(这等同于2^(-ΔCT)的log2变换)，以计算转录表达。
在其他实施方案中，将生物标志物组的表达水平与参考基因的表达水平进行比较可以包括使用genewise对生物标志物组中的成员基因进行归一化和汇总。例如，可首先使用如上所述的比较CT方法归一化生物标志物组的表达水平，然后可通过计算该生物标志物组中成员基因的z-评分的中值(例如，通过用样本表达减去平均表达，并除以表达的标准偏差获得的变换值)来得出该生物标志物组的总评分。
在其他实施方案中，可使用时间事件数据(time to event data)的惩罚回归来得出生物标志物的多变量面板。一组数据可用于指定模型参数，并通过交叉验证选择信息性生物标志物。对于具有生物标志物表达量X的个体，该个体相对于平均患者经历某一事件的风险由exp(Xβ)给出，其中β是基于生物标志物表达与用于定义模型的数据中的时间事件的关联所定义的对数风险比，而exp是指数函数。这样，每一个体患者的相对风险可基于生物标志物表达来预测。相对风险可被评估为患者将经历生存事件的概率的连续指数，或者可被二分化以指示患者的低风险组和高风险组。
在一些实施方案中，患者样本中ANLN、HSD17B10、NUSAP1、SF1、SRD5A1、UBE2C、CYP17A1及辅因子组、雄激素控制组、或它们的任意组合的表达水平相对于参考基因的表达水平升高指示rPFS、OS或它们的组合增大。
本文提供了预测在患有CRPC的患者中使用AA治疗后生存可能性的方法，该方法包括：
(a)使AA治疗前获自患者肿瘤样本的cDNA与基因芯片接触，其中所述基因芯片包含针对至少一种mRNA生物标志物的探针，并且其中所述至少一种mRNA生物标志物包括ANLN、HSD17B10、NUSAP1、SF1、SRD5A1、UBE2C、CYP17A1及辅因子组、雄激素控制组、或它们的任意组合；
(b)测量所述至少一种mRNA生物标志物的表达水平；
(c)将所述至少一种mRNA生物标志物的表达水平与参考基因的表达水平进行比较，其中患者样本中ANLN、HSD17B10、NUSAP1、SF1、SRD5A1、UBE2C、CYP17A1及辅因子组、雄激素控制组、或它们的任意组合的表达水平相对于参考基因的表达水平升高指示所述患者使用AA治疗后无进展生存可能性增大、总体生存可能性增大或两者均增大；以及
(d)使用治疗有效量的AA和泼尼松治疗所述患者。
在一些实施方案中，患者样本中的多变量面板组的表达水平相对于参考基因的表达水平降低指示所述患者在用AA治疗后无进展生存可能性增大。
本文提供了预测在患有CRPC的患者中使用AA治疗后生存可能性的方法，该方法包括：
(a)使AA治疗前获自患者肿瘤样本的cDNA与基因芯片接触，其中所述基因芯片包含针对至少一种mRNA生物标志物的探针，并且其中所述至少一种mRNA生物标志物包括多变量面板组；
(b)测量所述至少一种mRNA生物标志物的表达水平；
(c)将所述至少一种mRNA生物标志物的表达水平与参考基因的表达水平进行比较，其中患者样本中多变量面板组的表达水平相对于参考基因的表达水平降低指示所述患者使用AA治疗后无进展生存可能性增大；以及
(d)使用治疗有效量的AA和泼尼松治疗所述患者。
在一些实施方案中，患者样本中ANLN、HSD17B10、NUSAP1、SF1、SRD5A1、UBE2C、CYP17A1及辅因子组或雄激素控制组的表达水平相对于参考基因的表达水平升高指示所述患者使用AA治疗后无进展生存可能性增大、总体生存可能性增大或两者均增大，并且其中患者样本中多变量面板组的表达水平相对于参考基因的表达水平降低指示所述患者使用AA治疗后无进展生存可能性增大。
在一些实施方案中，rPFS和/或OS的增大是通过至少一种mRNA生物标志物的表达水平相对于来自患者群体的至少一种mRNA生物标志物的中值表达值的增加或减少来指示的。示例性中值表达值示于本文的表4中。在其他实施方案中，rPFS和/或OS的增大是通过ANLN、HSD17B10、NUSAP1、SF1、SRD5A1、UBE2C、CYP17A1及辅因子组或雄激素控制组相对于参考基因的任何表达水平升高或者多变量面板组相对于参考基因的表达水平降低来指示的。例如，并且不旨在限制，表3中例示的危险比(HR)指示至少一种mRNA生物标志物的相对表达和结果(例如rPFS或OS)之间关联的强度。因此，例如ANLN相对表达的单位增加将使rPFS事件的危险减少16％(即1-0.84＝0.16)。因为至少一种mRNA生物标志物的表达值经log2变换，所以变化单位等于相对于参考基因的表达水平的2倍差异。
用于从肿瘤样本中分离RNA的许多方法是已知的，包括但不限于市售试剂盒，诸如购自Qiagen的AllPrep DNA/RNA FFPE试剂盒，以及Ambion Recoverall试剂盒。另外，本领域的技术人员将知道如何通过分离的RNA合成cDNA，包括但不限于使用Life Technologies的高容量cDNA反转录试剂盒。
如本文所用，“治疗”包括向患者施用治疗有效剂量的AA和泼尼松，使得CRPC和/或相关症状减轻、改善、缓解、逆转、抑制、预防和/或消除。治疗还包括降低症状的严重性和/或频率、消除症状和/或基本病因、预防症状发生和/或其基本病因，以及改善或修复由CRPC造成的损伤。
在一些实施方案中，共同施用AA(CB7630)和泼尼松。例如，AA和泼尼松可以任何次序顺序施用或者同时施用。
“AA和泼尼松的治疗有效剂量”将取决于若干因素，包括但不限于CRPC的阶段和严重程度，以及与患者健康有关的其他因素。本领域的技术人员将知道如何确定治疗有效剂量。
在一些实施方案中，表现出至少一种mRNA生物标志物的表达升高的患者可患有非转移性或早期CRPC。在其他实施方案中，表现出至少一种mRNA生物标志物的表达升高的患者可患有转移性或晚期CRPC。
实施例
研究设计
COU-AA-302是第3阶段多国随机双盲安慰剂对照研究，其比较AA和泼尼松(AA+P)与安慰剂和泼尼松(安慰剂+P)对尚未接受细胞毒性化疗的经医学或手术阉割、无症状或有轻度症状的mCRPC男性患者的疗效和安全性。将患者按1:1的比例分配为接受AA+P或安慰剂+P，并基于0或1的ECOG行为状态进行分类，如Clinical Study Protocol:A Phase 3Randomized,Double-blind,Placebo-controlled Study of Abiraterone Acetate(CB7630)Plus Prednisone in Asymptomatic or Mildly Symptomatic Subjects withMetastatic Castration Resistant Prostate Cancer.Protocol COU-AA-302；EudraCTNo.2008-008004-41；2012年7月9日中所述。
不管是否为治疗组，研究COU-AA-302中的所有受试者均同时接受泼尼松。参见Clinical Study Report:CSR COU-AA-302 2012.A Phase 3,Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled Study of Abiraterone Acetate Plus Prednisone inAsymptomatic or Mildly Symptomatic Subjects With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer。发行日期：2012年10月26日。接受AA+P的受试者在本文中称为“AA组”并且在表中示为“AA”。接受安慰剂+P的受试者在本文中称为“安慰剂组”并且在表中示为“安慰剂”。另外的研究相关细节可从COU-AA-302临床研究方案或临床研究报告中获得。
生物标志物样本采集和处理
从258名任选同意RNA分析的受试者中采集福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)肿瘤样本，并运送到中心实验室(Covance,IN)以用于RNA分析。来自152名受试者的FFPE样本具有足够的RNA，以供用于低密度阵列(TLDA)分析。来自其他106名受试者的样本由于不含肿瘤或低RNA得率而被排除。在通过TLDA评估的152个样本中，来自42名受试者的样本由于技术故障(没有可检测到的基因表达，或通过显微解剖具有低肿瘤含量或低RNA输入质量[<250ng/总RNA]的样本诱导的分批效应)而被从数据分析中排除。该分析中包括来自作为ITT群体的一部分(10％)并且已经暴露于药物、具有关于疗效终点(rPFS、OS)中的至少一者的临床数据的110名受试者(生物标志物群体)的剩余可评估样本。来自这些受试者的样本包括在使用阵列微流体卡的mRNA分析中。
选择96种mRNA用于基因表达谱分析，包括CYP17A1及辅因子(CYP17、P450还原酶和细胞色素b5)以及AR及其剪接变体(AR全长，ARV7和AR567ES)。分析中还包括代表主要生物途径(包括雄激素信号传导、增殖、细胞生长、免疫应答)的基因，以及类固醇基因。
样本分析方法
RNA提取
来自FFPE样本的RNA最初由中心实验室(Covance Genomics Laboratory,Seattle,WA)使用购自Qiagen的AllPrep DNA/RNA FFPE试剂盒根据制造商的说明提取。为了提高由于低RNA得率而使提取程序失败的样本中的RNA得率，剩余的样本使用AmbionRecoverall试剂盒。根据制造商的建议，用DNA酶处理RNA样本，并通过RiboGreen测量RNA量。
cDNA合成、预扩增和微阵列
使用Life Technologies的含有RNA酶抑制剂的高容量cDNA反转录试剂盒(目录号4374967)根据供应商的方案进行cDNA合成，其中进行以下小修改：使用30ul反应体积代替20ul。使用250ng的总RNA用于cDNA合成，除了具有低RNA得率的样本子集(使用150ng总RNA)外，但是这些样本随后由于批次效应而被从统计分析中排除。
使用Life Technologies的PreAmp Master Mix试剂盒(目录号4384267)根据供应商的方案进行预扩增。使用购自Applied Biosystems的阵列微流体卡进行RNA分析，并根据供应商的方案运行。该卡在ABI 7900 HT系统上运行。
表2：用于测定生物标志物表达的引物的DNA序列
*该区域指示靶向转录物中包含引物区的碱基。
数据归一化
过滤原始CT值以去除大于30的值。使用几何平均值汇总四次平行测定的CT值。表达值是使用如Schmittgen TD,Livak KJ.Analyzing real-time PCR data by thecomparative Ct method.Nature Protocols.2008；3:1101-1108中所描述的比较性CT方法计算得到的。简而言之，使用看家基因(ACTB和GAPDH)的几何平均值来计算每个样本的归一化因数。所有其他转录物的相对表达值被定量为CT和归一化因数之间的差异。通过对相对表达值取反以计量表达和CT之间的反比关系来计算转录表达。这等同于2^(-ΔCT)的log2变换。
统计分析
所有统计学检验以5％的显著性水平(双侧)解释。为了测定AA组中生物标志物特异性与临床终点的关联性，要求AA组中P<0.05，而安慰剂组中P≥0.2。使用ANOVA(连续变量)或卡方(分类变量)检验来比较生物标志物群体和ITT群体之间的人口统计学和基线特征。
按以下顺序处理从中心实验室收到的生物标志物数据：
·排除所有生物标志物低于定量下限(LLOQ)的四个样本。
·还排除其中至少95％的样本数据缺失或低于LLOQ的七种生物标志物。
·对于具有使用相同提取方法、激光捕获显微解剖(LCM)方法和RNA输入质量产生的平行双样的受试者，使用平均值。
·低于某一生物标志物的LLOQ的结果被推算为相同生物标志物的所有可用值中最小值的一半。然后将所有生物标志物值进行log2变换。
·对于生物标志物组的分析，通过以下步骤使用生物标志物组中所有生物标志物的归一化值的中值来确定每个受试者的综合评分：首先使用(生物标志物值-所有受试者的平均值)/(所有受试者的标准偏差)计算所有受试者中每种生物标志物的经推算和log2变换的值的z-评分，然后用中值汇总每组中所有基因的z-评分，以生成生物标志物组综合评分。
这些数据与临床终点(通过独立审查(Independent Review,IND)获得的rPFS、通过调查审查(Investigative Review,INV)获得的rPFS，以及OS)的关联分析如下：
·使用模型中的基线ECOG评分(随机分层因素)和每种生物标志物值(连续的)或生物标志物组的综合评分(连续的)，对每个治疗组并对总生物标志物群体进行Cox回归以作为主要分析方法。
·为了校正RNA提取方法，使用模型中的基线ECOG分数、RNA提取方法(QiagenAllPrep或Ambion RecoverAll)和每种生物标志物值(连续的)或生物标志物组的综合评分(连续的)，对每个治疗组并对总生物标志物群体进行Cox回归。
·在对每个治疗组并对总生物标志物群体进行的Cox回归中使用以中值二分化的生物标志物数据(≥中值或<中值)。
·使用Cox回归对由基于中值二分化的生物标志物数据限定的生物标志物亚群进行治疗组比较。
·以数据表形式呈现每种关联的相关p值(第III类)、HR和95％置信区间。
·对于具有最高显著性的生物标志物(与多个临床终点的关联一致)，使用Kaplan-Meier方法来估计rPFS和OS的分布。
生物标志物结果
人口统计学和基线特征
生物标志物群体通常表示COU-AA-302研究中的总ITT群体(数据未示出)。然而，生物标志物群体中有较高频率的受试者先前进行过手术，并且包括较高百分比的北美以外受试者。未观测到其他人口统计学和基线特征的统计学显着性差异。
基因表达频率
在所检验的94种mRNA生物标志物中，87种非看家mRNA在至少5％的样本中表达。对于每种基因，具有可检测表达值的肿瘤数目是不同的(数据未示出)。值得注意的是，在所有检验的肿瘤中检测到了AR全长，而可在65.5％的样本中检测到AR V7，并且在任何受试者中均未观察到AR567ES表达(数据未示出)。CYP17可检测表达的频率为30.9％(数据未示出)。
生物标志物与rPFS的关联分析(独立审查)—单一mRNA生物标志物
使用每个治疗组或对组合治疗组的Cox回归来评估单一mRNA生物标志物表达值与rPFS(IND)的关联分析。基线ECOG评分和随机分层因素包括在模型中。示出为与通过IND获得的rPFS和其他临床终点的关联一致的生物标志物汇总于表3中。
在所检查的94种mRNA生物标志物中，八种生物标志物在AA组中表现出与rPFS(IND)的显著相关性(p<0.05)，但在安慰剂组中未表现出显著相关性(p≥0.2)，这表明这些生物标志物的表达可预测AA疗效(数据未示出)。这些生物标志物包括：CYP17辅因子(HNF1A)；AR调节基因(KLK3)，增殖标志物(ANLN、NUSAP1、UBE2C)；二氢睾酮(DHT)的“后门”合成中的酶HSD17B10；C19类固醇转化途径中的酶SRD5A1；以及预-mRNA剪接因子SF1。以多变量Cox回归模型校正RNA提取方法后，ANLN(HR＝0.86；p＝0.0413)、HSD17B10(HR＝0.78；p＝0.0396)，NUSAP1(HR＝0.78；p＝0.0272)以及SRD5A1(HR＝0.79；p＝0.0360)在AA组中保持与rPFS(IND)显著相关，并且UBE2C在AA组中表现出与rPFS(IND)相关的趋势(HR＝0.88；p＝0.0584)。
还使用Cox回归以及用中值表达作为切分点二分化为二元变量的生物标志物表达来评估生物标志物与rEFS(AND)的关联。结果类似于将生物标志物数据作为连续变量处理而进行的分析(数据未示出)。
生物标志物与rPFS的关联分析(独立审查)—mRNA生物标志物组
通过由ECOG评分分层的Cox回归评估生物标志物综合评分与rPFS(IND)的关联。一个生物标志物组(即包括AKR1C3、FKBP5和PCNA的“雄激素控制组)在AA组中与rPFS(IND)显著相关，但在安慰剂组中在进行RNA方法校正之前(HR＝0.57[0.37,0.88]；p＝0.0115)和之后(HR＝0.63[0.39,0.99]，p＝0.0467)都未表现出显著相关，这表明其与AA治疗的疗效相关。另外，CYP17A1及辅因子组(CYB5A、CYP17A1、CYP3A5、DUSP5、HNF1A、NR0B1、POR；HR＝0.43[0.21,0.89]；p＝0.0224)也在AA组中表现出与rPFS(IND)显著相关，而在安慰剂组中则未表现出。(参见表3)
生物标志物与rPFS的关联分析(研究者审查)—单一mRNA生物标志物
使用与用于rPFS(IND)相同的方法评估单一mRNA生物标志物与rPFS(INV)的关联。十二种生物标志物在AA组中与rPFS相关，而在安慰剂组中则不与rPFS相关(数据未示出)。在这些生物标志物中，5种生物标志物(HSD17B10、SF1、UBE2C、NUSAP1和SRD5A1)与rPFS(IND)和rPFS(INV)两者相关。(参见表3)。
生物标志物与rPFS的关联分析(研究者审查)—mRNA生物标志物组
使用与用于rPFS(IND)相同的方法评估mRNA生物标志物组与rPFS(INV)的关联。四种生物标志物组在AA组中与rPFS相关，而在安慰剂组中则不与rPFS相关(数据未示出)。在这些生物标志物组中，两种生物标志物组(雄激素控制基因(HR＝0.58；p＝0.0220)和增殖途径模块(HR＝0.63；p＝0.0133))与rPFS(IND)和rPFS(INV)两者相关。
生物标志物与OS的关联分析—单一mRNA生物标志物
使用与用于rPFS(IND)相同的方法评估单一mRNA生物标志物与OS的关联。十一种生物标志物在AA组中与OS相关，而在安慰剂组中则不与OS相关(数据未示出)。在这些生物标志物中，SF1与rPFS(rPFS IND：HR＝0.82；p＝0.0214；rPFS INV：HR＝0.78；p＝0.0095)和OS(HR＝0.67[0.50,0.89]；p＝0.0066)两者相关。
生物标志物与OS的关联分析—mRNA生物标志物组
使用与用于rPFS(IND)相同的方法评估mRNA生物标志物组与OS的关联。五种生物标志物组在AA组中与OS相关，而在安慰剂组中则不与OS相关(数据未示出)。在这些生物标志物组中，两种生物标志物组(雄激素控制基因(rPFS IND：HR＝0.57；p＝0.0115；OS：HR＝0.31；p＝0.0037)和CYP17A1及辅因子(rPFS IND：HR＝0.43；p＝0.0224；OS：HR＝0.20；p＝0.0156))与rPFS和OS两者相关。
表3：每个治疗组中mRNA生物标志物与rPFS(IND)和rPFS(INV)的关联
生物标志物或生物标志物组在AA组中与rPFS相关(P<0.05)，但在安慰剂组中不与rPFS相关(P>＝0.2)。使用cox回归确定AA组或安慰剂组中生物标志物表达与rPFS的关联。P值指示关联的显著性。风险比(HR)指示关联大小。
汇总统计
汇总统计数据示于表4中，该汇总统计数据包括每种生物标志物的观察次数(N)、表达的平均值和标准偏差、中值表达、第一四分位数和第三四分位数以及最小和最大表达水平。
表4：mRNA生物标志物的汇总统计
系数是从生物标志物表达和基线ECOG状态对照放射影像学无进展生存时间的Cox回归模型得出的。表5提供了每种标志物的模型参数。使用这些值，生物标志物表达和基线ECOG状态可转化为rPFS的相对风险。
表5：生存模型的回归系数
多变量AA响应生物标志物的优化和验证
使用惩罚回归定义预测放射影像学无进展生存的分类器，以鉴定多变量生物标志物组合。使用用于特征选择和模型设定的弹性网方法定义模型。使用70％-30％分割比(split)将数据分成训练集和测试集。在训练数据内，使用10倍交叉验证来定义模型参数。弹性网模型具有两个参数：α和λ。α是弹性网罚分，并决定将应用以限制模型复杂性的罚分的特定混合。λ是正则化罚分，其决定用于限制复杂性的参数的大小。在使用交叉验证优化α和λ之后，使用它们的值来定义关于训练数据的cox回归模型。该模型用于预测训练集中所有受试者无进展生存的相对风险。然后，使用时间依赖性ROC分析来确定模型的预测能力，并在已经观测到90％具有放射影像学恶化的受试者疾病复发的时间点(t＝20.48个月)处将相对风险二分为与低风险和高风险相关的两组。应用由回归系数、用于区分低风险和高风险的时间点和切分点组成的此模型，来预测独立测试数据中受试者的相对风险，并评估预测能力和分类器的时间事件的关联。对安慰剂数据重复这一评估，以确认分类器预测对阿比特龙的响应，而不是与治疗无关的结果的预后。在模型构建过程中使用的特征包括在大于50％的样本中检测到的所有单基因标志物，以排除低表达基因。将该模型优化为α＝0.5和λ＝0.209。使用这些参数，优化的生存模型被定义为如表6所述。
表6：基于在>50％受试者中测量的所有单基因标志物的表达优化的多变量模型
标志物 β*
MRNA12(AR-Hs00171172_m1) 0.226
MRNA26(CYP21A2；CYP21A1P-Hs00365734_g1) 0.062
MRNA37(HLA-A-Hs01058806_g1) 0.03
MRNA50(IGJ-Hs00376160_m1) 0.18
MRNA57(KRT17-Hs01588578_m1) 0.02
MRNA59(LCN2-Hs01008571_m1) 0.039
MRNA71(PCNA-Hs00427214_g1) 0.241
*β指示相关标志物的优化回归系数。
表7列出了预测量度，该预测量度描述关于独立测试和安慰剂组数据的这些模型的性能。
表7：基于在>50％受试者中测量的所有单基因标志物的表达优化的多变量模型的 预测量度。
数据 时间点 KM AUC
测试 20.48134 0.474 0.778
安慰剂 20.48134 0.262 0.627
数据指示所使用的数据集，即独立测试集或安慰剂数据。
KM指示在时间t处的Kaplan-Meier生存估计。
AUC指示时间t处ROC曲线下的面积。
表8列出了描述分类器预测与放射影像学无进展生存时间之间关联的统计。
表8：预测模型与放射影像学无进展生存时间的关联

Claims (7)

1.一种预测在患有CRPC的患者中使用AA治疗后生存可能性的方法，所述方法包括：
(a) 使AA治疗前获自所述患者肿瘤样本的cDNA与基因芯片接触，其中所述基因芯片包含针对至少一种mRNA生物标志物的探针，并且其中所述至少一种mRNA生物标志物包括ANLN、HSD17B10、NUSAP1、SF1、SRD5A1、UBE2C、CYP17A1及辅因子组、雄激素控制组、多变量面板组、或它们的任意组合；
(b) 测量所述至少一种mRNA生物标志物的表达水平；
(c) 将所述至少一种mRNA生物标志物的表达水平与参考基因的表达水平进行比较，其中所述患者样本中所述ANLN、HSD17B10、NUSAP1、SF1、SRD5A1、UBE2C、CYP17A1及辅因子组、雄激素控制组、或它们的任意组合的所述表达水平相对于所述参考基因的所述表达水平升高指示所述患者使用AA治疗后无进展生存可能性增大、总体生存可能性增大或两者均增大，或者其中所述患者样本中所述多变量面板组的所述表达水平相对于所述参考基因的所述表达水平降低指示所述患者使用AA治疗后无进展生存可能性增大；以及
(d) 使用治疗有效量的AA和泼尼松治疗所述患者。
2.一种预测在患有CRPC的患者中使用AA治疗后生存可能性的方法，所述方法包括：
(a) 从所述患者的肿瘤样本中分离RNA；
(b) 由所述RNA合成cDNA；
(c) 测量来自所述肿瘤样本的至少一种mRNA生物标志物的表达水平，其中所述至少一种mRNA生物标志物包括ANLN、HSD17B10、NUSAP1、SF1、SRD5A1、UBE2C、CYP17A1及辅因子组、雄激素控制组、多变量面板组、或它们的任意组合，并且其中所述表达水平通过定量RT-PCR测得；
(d) 测定所述至少一种mRNA生物标志物相对于参考基因表达的相对表达，其中所述患者样本中所述ANLN、HSD17B10、NUSAP1、SF1、SRD5A1、UBE2C、CYP17A1及辅因子组、雄激素控制组、或它们的任意组合的所述表达水平相对于所述参考基因的所述表达水平升高指示所述患者使用AA治疗后无进展生存可能性增大、总体生存可能性增大或两者均增大，或者其中所述患者样本中所述多变量面板组的所述表达水平相对于所述参考基因的所述表达水平降低指示所述患者使用AA治疗后无进展生存可能性增大；以及
(e) 使用治疗有效量的AA和泼尼松治疗所述患者。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述CYP17A1及辅因子组包含CYB5A、CYP17A1、CYP3A5、DUSP5、HNF1A、NR0B1和POR。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述雄激素控制组包含AKR1C3、FKBP5和PCNA。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述多变量面板组包含AR、CYP21A2/CYP21A1P、HLA-A、IGJ、KRT17、LCN2和PCNA。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中相对于来自患者群体的所述至少一种mRNA生物标志物的中值表达值，所述至少一种mRNA生物标志物的所述表达水平升高。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者患有非转移性或早期CRPC。
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