CN106659827A - 使用脲酶袋补充透析系统中的脲酶 - Google Patents

使用脲酶袋补充透析系统中的脲酶 Download PDF

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Abstract

一种使用脲酶袋补充吸附剂盒中的脲酶的装置和方法，所述吸附剂盒用于吸附透析。吸附剂盒构造成允许置入脲酶袋或向含有脲酶袋的吸附剂盒注入脲酶溶液。吸附模块还可包括其他可再填装的吸附材料，以去除使用过的透析液中尿素以外的毒素。

Description

使用脲酶袋补充透析系统中的脲酶
技术领域
本发明涉及用于补充吸附剂盒的模块、部分或隔室中的脲酶的组合物和相关方法。脲酶可以通过以下方式进行补充：向吸附剂盒添加一个或多个不同尺寸和结构的容纳有脲酶的脲酶袋，或者将脲酶溶液注入具有脲酶袋的吸附剂盒中。吸附剂盒可以分成第一部分和和第二部分，其中，吸附剂盒的第一部分可容纳脲酶，可根据需要在透析前、透析中或透析后借助本发明的脲酶袋添加脲酶，第二部分可容纳除脲酶外的其他吸附材料，例如磷酸锆。
背景技术
脲酶是一种在透析中使用的水溶性酶，用于将尿素转化成铵离子和碳酸氢盐。通常，脲酶可通过静电、共价键或者吸附作用固定到吸附剂盒内的氧化铝或二氧化硅基底上，吸附剂盒在设计上与透析系统连接。但是，传统的脲酶固定与脲酶装载量低和浸出率低的缺点有关，这造成用于透析的脲酶量不足。而且，传统的吸附透析系统无法进行补充，即不能为现有的吸附剂盒或透析系统提供额外量或指定量的脲酶。由于特定透析阶段所要求的脲酶量可以变化，所以不能为吸附系统的使用添加脲酶且无法控制所添加的脲酶的量成为问题。一个透析阶段所要求的脲酶的量可取决于多种因素，例如患者体重、尿素负荷、透析时间等，这就造成每个透析阶段所需要的脲酶量和流速是不同的。高于或低于特定透析阶段所要求的脲酶量可造成吸附剂盒中容纳的脲酶和其他吸附材料未使用完毕或过度使用，从而增加开支并造成浪费。
如果透析阶段需要额外的脲酶量，或者如果在流体流过吸附剂盒的流速较快的情况下需要额外的脲酶量，则现有的吸附透析盒盒和系统不能在特定透析阶段中测量所使用的脲酶的量，更不能在运行过程中根据需要补充脲酶或将脲酶加回吸附剂盒或系统。有时，某些吸附材料(例如氧化铝和磷酸锆)可以再填装(recharge)，使得吸附材料在基于吸附剂的透析中再次回到使用状态(参见美国专利14/261,651)。但是，现有吸附系统不能再填装部分或全部吸附材料，吸附剂盒中的一些吸附材料可为无不良效果的可再填装成分。例如，再填装同一吸附剂盒(在该吸附盒剂盒中，脲酶固定在氧化铝上)中的磷酸锆可导致结合到氧化铝层上的脲酶从氧化铝上去除。更普遍地，再填装现有吸附剂盒中的某些可再填装材料有时可对同一吸附剂盒中的其他吸附材料产生不良影响。现有系统不能对再填装其他吸附材料所造成的脲酶损失进行补充，或不能在运行过程中向吸附剂盒或吸附系统添加指定量的脲酶。
因此，人们需要用于优化吸附材料(例如，吸附剂盒内的脲酶)使用的系统、方法、部件和装置。这种需求延伸到可以补充吸附剂盒内脲酶的系统和相关系统，所述系统可以直接添加离散量(discrete amounts)的脲酶或者通过传输机构向吸附系统持续添加脲酶。这种需求包括对吸附剂盒和相关系统，在这种吸附剂盒和相关系统中，可以按需要、持续地、并且添加指定离散剂量的脲酶。这种需求扩展到在指定时间(例如一个透析阶段后、透析阶段前或透析阶段进行中)提供脲酶。这种需求包括在系统运行或离线时提供脲酶。还有一种对模块化系统的需求，例如容纳有不同量脲酶的不同大小的脲酶袋系统，脲酶可以容易地添加到吸附剂盒和相关系统中。这种需求包括以简单便捷的方式添加期望剂量的脲酶并且可以对添加量进行调节。这种需求包括一种吸附剂盒，该吸附剂盒具有可以添加可调量脲酶的部分。还有一种对吸附剂盒的需求，该吸附剂盒具有用于容纳可调量脲酶的部分。这种需求包括对一种吸附剂盒的需求，该吸附剂盒可视需要具有用于容纳一种或多种可为固定量的吸附材料的部分。通常情况下，这种需求在向吸附剂盒和相关透析系统动态添加脲酶时得到广泛说明。这种需求可包括根据在所述系统或吸附剂盒内任意一处测得的氨气量调节所需的脲酶量。
还有一种对密闭吸附剂盒的需求，该密闭吸附剂盒可以根据需要容纳可调量的脲酶。这种需求包括在透析阶段中测量脲酶、再次填充和/或补充脲酶的方法。所述方法和系统需要一种持续加入脲酶或加入指定剂量脲酶和/或离散剂量脲酶的方式。该方法和系统可涉及预定量脲酶或动态可调量脲酶。还有一种对可补充脲酶的系统的需求，脲酶可在维护期间或透析阶段中从吸附剂盒流失。
发明内容
本发明的第一方面涉及一种吸附剂盒。在本发明的第一方面的任意一个实施例中，所述吸附剂盒可以包括具有脲酶引入器的第一部分，所述脲酶引入器构造成通过一个或多个脲酶袋容纳脲酶。
在本发明的第一方面的任意一个实施例中，所述吸附剂盒可以包括构造成容纳一种或多种吸附材料的第二部分；以及流体连接第一部分到至少一个额外部分的流体连接。所述至少一个额外部分可以在本发明的第一方面的任意一个实施例中被描述为第二部分。在本发明的第一方面的任意一个实施例中，所述吸附材料可以再填装。
在本发明的第一方面的任意一个实施例中，所述脲酶袋引入器可以选自以下各项中的任何一个：与第一部分或吸附剂盒的入口流体连通的脲酶注入口；滑动设置在第一部分上的脲酶托盘；以及设置在吸附剂盒的外部侧面上的脲酶门，用于控制进入第一部分的内部。
在本发明的第一方面的任意一个实施例中，所述脲酶托盘和第一部分的内部可以适于容纳包含有脲酶或固体脲酶的脲酶袋。
在本发明的第一方面的任意一个实施例中，所述脲酶袋或固体脲酶可以包含氧化铝、二氧化硅或它们的组合。
在本发明的第一方面的任意一个实施例中，所述脲酶袋可以具有平坦基底，所述平坦基底具有与平坦顶部连接的向上延伸的壁，其中，所述壁由流体不可渗透的刚性材料构成。
在本发明的第一方面的任意一个实施例中，所述脲酶袋可以具有圆形基底和圆形顶部，其中，向上延伸的壁(a)与流路平行，(b)向吸附剂盒的轴线向内倾斜，其中，所述顶部的表面面积小于基底的表面面积，或者(c)从圆盘形状的轴线向外向上倾斜，其中，所述顶部的表面面积大于基底的表面面积。
在本发明的第一方面的一个实施例中，所述脲酶袋可以由多孔材料形成，所述多孔材料允许流体穿过脲酶袋并基本上将脲酶保持在脲酶袋内。
在本发明的第一方面的任意一个实施例中，所述脲酶袋可以具有以下各项中的任何一个：(1)脲酶袋的顶部，其具有小到足以阻止脲酶通过的孔径，以及脲酶袋的底部，其具有允许脲酶通过的孔径；(2)脲酶袋的顶部，其具有允许脲酶通过的孔径，以及脲酶袋的底部，其具有小到足以阻止脲酶通过的孔径；或者(3)脲酶袋的顶部，其具有允许脲酶通过的孔径，以及脲酶袋的底部，其具有允许脲酶通过的孔径。
在本发明的第一方面的任意一个实施例中，所述脲酶袋可以具有选自以下各项组成的集合的形状：圆形、正方形、三角形、长方形、圆盘形、圆柱形、球形、近似长方形或立方体形。
在本发明的第一方面的任意一个实施例中，所述第一部分还可以包括至少一种额外的吸附材料，其选自主要由以下各项组成的集合：活性炭、氧化锆、氧化铝、二氧化硅以及它们的组合，所述第二部分中的一种或多种吸附材料可以选自以下各项中的任何一个：磷酸锆、氧化锆、活性炭、氧化铝、二氧化硅以及它们的组合。
在本发明的第一方面的任意一个实施例中，所述第一部分或第二部分中的一种或多种吸附材料可为可再填装的。
在本发明的第一方面的任意一个实施例中，所述第二部分可以多次使用，所述第一部分可以是一次性使用的。
在本发明的第一方面的任意一个实施例中，所述吸附剂盒可以具有用于流体连接到受控顺应性透析流路的入口和出口。
在本发明的第一方面的任意一个实施例中，吸附剂盒还可以包括设置在流体流路中的尿素传感器，所述尿素传感器与离开第一部分的流体接触，吸附剂盒还可以包括警报，如果尿素传感器在离开第一部分的流体中检测到尿素则触发警报。
在本发明的第一方面的任意一个实施例中，吸附剂盒还可以包括设置在脲酶注入口上的阀门，用于控制将脲酶溶液引入第一部分。
在本发明的第一方面的任意一个实施例中，所述脲酶引入器可以构造成容纳可调量脲酶或固定量脲酶。
做为本发明的第一方面的一部分的任何一个特征可以单独地或组合地包括在本发明的第一方面内。
本发明的第二方面涉及一种方法，所述方法可以包括向吸附剂盒添加固体脲酶或脲酶溶液的步骤，适于补充吸附剂盒内的脲酶。
在本发明的第二方面的任意一个实施例中，添加固体脲酶的步骤可以包括移除脲酶量减少的脲酶袋(如果脲酶量减少的话)，然后将新的脲酶袋添加到吸附剂盒中。
在本发明的第二方面的任意一个实施例中，添加脲酶溶液的步骤可以包括将脲酶溶液注入吸附剂盒中，注入吸附剂盒的脲酶浓度是以下各项中的任何一个：1mg/mL至250mg/mL之间、15mg/mL至150mg/mL之间、10mg/mL至100mg/mL之间、或75mg/mL to 250mg/mL之间。
在本发明的第二方面的任意一个实施例中，所述脲酶袋部分可以包含氧化铝、二氧化硅或它们的组合。
在本发明的第二方面的任意一个实施例中，所述方法可以包括使含有适量溶质的溶液穿过吸附剂盒再填装一些容纳在吸附剂盒内的一种或多种吸附材料，所述溶质用于再填装所述一种或多种可再填装的吸附材料。
在本发明的第二方面的任意一个实施例中，所述方法可以包括通过更换模块化再生组件的一个或多个模块来再填装一些一种或多种吸附材料，所述模块容纳有一些所述一种或多种吸附材料。
在本发明的第二方面的任意一个实施例中，一旦用脲酶补充吸附剂盒，吸附剂盒中的脲酶结合材料(例如氧化铝或二氧化硅)基底可以被“再填装”。因此，可以提供具有所有非水溶性、可再填装组分的单个盒体设计以简化设计以及降低每个透析阶段的成本。
做为本发明的第二方面的一部分的任意一个特征都可以单独地或组合地包括在本发明的第二方面内。
附图说明
图1显示了具有脲酶袋、脲酶门和脲酶注入口的吸附剂盒。
图2显示了具有脲酶袋和脲酶托盘的吸附剂盒
图3显示了容纳有脲酶的脲酶袋。
图4显示了吸附剂盒的示范性实施例。
图5是圆盘形状的脲酶袋的俯视图。
图6是长方形形状的脲酶袋的正视图。
图7是长方形脲酶袋的透视图。
图8a是一串圆盘形状的脲酶袋的侧视图。
图8b是一串圆盘形状的脲酶袋的俯视图。
图8c是一串在其边缘处连接的圆盘形状的脲酶袋的侧视图。
图8d是一串在其边缘处连接的圆盘形状的脲酶袋的俯视图。
图9a是一串长方形脲酶袋的侧视图。
图9b是一串长方形脲酶袋的俯视图。
图9c是一串在其边缘处连接的长方形脲酶袋的俯视图。
图10是容纳有活性炭、水合氧化锆、脲酶、氧化铝和磷酸锆的吸附剂盒的侧视图。
图11a是能够打开的脲酶袋的透视图。
图11b是处于打开状态的脲酶袋的透视图。
图12a是具有内部密封件的刚性或半刚性脲酶袋的透视图。
图12b是具有外部密封件的刚性脲酶袋的透视图。
图13是具有内部分隔器的脲酶袋的透视图。
图14是具有O形密封件的脲酶袋的透视图。
图15是具有弹性材料的脲酶袋的透视图，所述弹性材料设置在该脲酶袋的侧面上。
图16是脲酶袋和盒的透视图，所述盒具有起到确保正确定位的主要作用。
图17是具有双层纤维的脲酶袋的透视图，所述双层纤维位于该脲酶袋中心以控制通过该脲酶袋的流量。
图18a是具有顶部和底部表面的脲酶袋的透视图，所述顶部和底部表面对于溶解的脲酶是可渗透的。
图18b是具有顶部表面和底部部分的脲酶袋的透视图，所述顶部表面对于溶解的脲酶是不可渗透的，所述底部部分对于溶解的脲酶是可渗透的。
图18c是具有顶部表面和底部表面的脲酶袋的透视图，所述顶部表面和底部表面对于溶解的脲酶都是不可渗透的。
具体实施方式
除非另外有定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语的含义总体上与相关领域一般技术人员通常所理解的含义相同。
本文中使用冠词“一”来指所述冠词的一个或一个以上(即，至少一个)宾语。举例来说，“一元件”意指一个元件或一个以上元件。
术语“适于容纳”是指可能将物质引入其中的部件。
“黏合剂”是本技术领域中任意一种已知的用于将一种物质粘附到另一种物质或将两个表面密封到一起的物质。
“可调量”是指材料的量，例如透析阶段中可以改变但不要求改变的吸附材料的量。
“铵传感器”是一种可以探测铵离子存在或铵离子浓度的传感器。
术语“适量溶质”是指足以完成特定任务的一种或多种溶质的量。例如，在吸附剂盒中再填装磷酸锆所需的“适量溶质”为再填装磷酸锆所需的钠和氢的量。适量可以大于完成特定任务所需的最小量。
“脲酶袋的轴线”是垂直穿过脲酶袋中心的假想线，从上往下看时，其位于脲酶袋表面的中心。
“血尿素氮分析”是任意一种可以确定血液或其它流体中尿素浓度的分析检验。
术语“盒”是指任意一种设计用来容纳粉末、流体或气体的容器，适于快速连接到装置、结构、系统、流路或机构。该容器可具有一个或多个隔室。代替隔室，该容器还可以包括由两个或两个以上模块连接在一起而形成盒的系统，其中，所述两个或两个以上模块一旦连接即可连接至装置、结构、系统、流路或机构。
“化学传感器”是根据介质成分的化学性能探测一个或多个变量的传感器。
“圆形”描述了圆形物形式的基本为圆形形状的脲酶袋。该术语不在任何特定尺寸或维度上限制脲酶袋的形状，也可包括椭圆形或长方形结构。
“隔室”表示从结构中指定、限定、划线或分割隔开的部分或空间。例如，吸附剂盒中的脲酶隔室是在容纳有脲酶的吸附剂盒内所限定的空间。可选择地，隔室可与吸附系统的其他隔室或模块选择性地流体连通。隔室可以在物理上分开或划分出，无需物理屏障。
“部件”是较大系统中的任意一部分。部件的非限制性实例有容器、储存器、传感器、模块或吸附剂。
术语“包括”包含但不限于跟随在词语“包括”后面的所有项目。因此，该术语的使用表示所列要素是必需或必选的，但其他要素是任选的并且可存在或可不存在。
术语“由……组成”包含而且限于跟随在词语“由……组成”后的所有项目。因此，该词语表示所限制的要素是必需的或必选的，没有其他要素存在。术语“主要由……组成”包含跟随在术语“主要由……组成”后的所有项目和其他不影响所描述的仪器、结构或方法基本操作的要素、结构、行为或特征。
本文中使用的术语“容器”可以是一种用于容纳任意流体或固体(例如，用过的透析液、氯化钠或碳酸氢钠溶液或固体、脲酶、以及脲酶/氧化铝等)的柔性的或非柔性的容器。通常情况下，容器是较大系统的一个部件。“吸附剂容器”是构造成容纳一种或多种吸附材料的任意一种容器。同样，“脲酶容器”是构造成容纳脲酶的任意一种容器。
本文中使用的“包含/容纳(contain)”是指将材料保持在指定地点内。“包含/容纳”可以指放置在隔室内的材料、吸附在部件上的材料、结合到部件上的材料或其他将材料保持在指定地点内的任何其他方法。
“透析液”是在与正在被透析的流体(例如血液)相反的透析膜的一侧穿过透析器的流体。
“透析”是过滤的一种或通过薄膜的选择性扩散的过程。透析经由通过薄膜的扩散，从要透析的流体中去除血液内分子量在特定范围的溶质。在透析阶段，要透析的流体经过过滤膜的一侧，透析液经过过滤膜的另一侧。通过流体之间的扩散，溶解的溶质穿过过滤膜。透析液用于从正在透析的血液中去除溶质。透析液还可以给其他流体提供补给。
“类圆盘形状”描述了扁平圆形、尤如压扁了的圆柱体的脲酶袋。这个定义并不限制脲酶袋的尺寸或半径，因此可包括具有椭圆形状的圆盘和任意径向宽度或厚度的圆盘。
“双层材料”、“双层纤维”或“双层”描述了与材料基本层面积相同或小于基本层面积的第二层材料，设置在材料基本层表面上，形成脲酶袋的表面。用于形成双层的材料可以与形成基本层的材料相同或不同。本领域中已知的所有柔性或刚性的多孔材料都在考虑范围之内。
“弹性体”或“弹性材料”是一种材料，包括高弹性聚合物，这使得材料可以容易地拉伸或变形以适应由吸附剂盒界定的内腔。
“接合构件”使各部件相互接合。在某些实施例中，这些接合构件可以是扣钩或闩。在一个实施例中，接合构件使可以打开和再封闭的脲酶袋的顶部和底部连接起来。
“外部侧面”是容器或部件外部上的一部分，与容器或部件的“内部部分”(表示容器或部件的内部)相对。
“固定量”是指在特定透析阶段中不能改变的吸附材料的量。但是，本发明吸附剂盒描述中使用的“固定量”可以从一个透析阶段到另一个透析阶段发生改变，或者从一个患者到另一个患者发生改变。例如，患者A的第一透析阶段在时间X时具有“固定量”的可再填装吸附材料，而同一患者的第二透析阶段在时间Y时可具有与时间X时的“固定量”不同的可再填装吸附材料“固定量”。同样的，患者A的吸附材料的“固定量”可以与患者B的不同。
“柔性结构”描述了由多孔材料形成的脲酶袋，可以对脲酶袋进行摆布使其适配于由吸附剂盒界定的内腔。
“流动”指流体或气体的移动。
“流体”是可选地在流体中具有气相和液相的组合的液体物质。值得注意的是，因此，在本文中使用的液体也可以具有物质的气相和液相的混合物。
术语“流体连通”或“流体连接”是指流体或气体在系统内从一个部件或隔室移动至另一个部件或隔室的能力，或指正处于连接的状态，以使得流体或气体可以在压力差的作用下从连接至另一个部分的一个部分移动。。
“流体不可渗透材料”为任意一种流体不能通过的材料。
术语“可流体连接”表示提供流体或气体从一个点到另一点的通道的能力。这两个点可处于任何类型的隔室、模块、系统、部件和再填装器中的任何一者或多者之内或之间。
“功能性能力”是材料实现其预期功能的能力。在一些情况下，功能性能力可以指吸附材料从流体去除具体溶质的能力，或指将具体溶质转换成其他材料的能力。
“气封”是指不透气的密封或者气体或流体基本上无法渗透的密封。
用于表示化学组分的“固定”，，是指一种构造，化学组分通过某些力量被固定。所述力量可来自吸收、吸附、粘附或任何其他固定化学组分的方法。
术语“浸透”描述了本领域技术人员已知的使材料吸收物质或使材料中的物质饱和的任何方法。在一个实施例中，构成脲酶袋的材料可用抗凝剂浸透，以使脲酶袋的表面吸收抗凝剂。
“模块化透析液再生组件”或“模块化再生组件”是含有至少一种吸附材料的一个或多个吸附剂隔室，其连接到至少另一个吸附剂隔室。吸附剂隔室的尺寸可以是相同的或者是不同的，并且/或者含有不同量或相同量的吸附材料。
“模块”是指系统的离散部件。每个模块可彼此装配以形成具有两个或两个以上模块的系统。一旦装配在一起，模块可处于流体连接中并且抵御意外断开。如果单个模块被设计用来容纳用于预期目的所有必需组分(例如用于透析的吸附剂)，该模块可表示将要装配到装置或机构上的盒。在这种情况下，模块可包括在模块内的一个或多个隔室。或者，两个或两个以上模块可形成将要装配到装置或机构上的盒，其中每个模块分别承载单独组分，但仅在连接在一起时共同含有用于预期目的所有必需组分(例如，用于透析的吸附剂)。模块可被称作“第一模块”、“第二模块”、“第三模块”等来指示任何数目的模块。除非另有说明，否则“第一”、“第二”、“第三”等名称并非指模块沿流体流动或气体流动的方向的对应设置，而是仅用以区分一个模块与另一个模块。
“多次使用”指如本文所使用的可再填装的吸附剂盒的一部分，这样在再填装后，可将吸附剂盒放回继续为透析服务。吸附剂盒的多次使用部分需要再填装吸附剂盒内的吸附材料，但不必补充该吸附材料。
“光学传感器”是根据介质发出的光的变化、反射自介质的光的变化、由介质吸收的光的变化或穿过介质的光的变化探测一个或多个变量的传感器。
术语“路径”、“输送路径”、“流体流路”、以及“流动路径”指流体或气体(例如，透析液或血液)行进流过的路线。
“平坦顶部”或“平坦底部”分别是垂直于脲酶袋轴线的表面，达到脲酶袋向上延伸的壁的最高部分、或达到脲酶袋向下延伸的壁的最低部分的平坦表面。平坦顶部可以是任何几何形状和大小，与脲酶袋向上延伸的壁互补，例如圆形、正方形、三角形或长方形。圆形平坦顶部或平坦底部是具有圆形形状的平坦表面，而长方形平坦顶部或平坦底部是具有正方形形状或长方形形状的平坦表面。
术语“孔径”是指允许液体吸收或通过的小空隙的尺寸或孔的大小。
“多孔材料”可描述本领域中已知的任何适宜的多孔材料，脲酶袋可由这种材料构成。例如，多孔材料可包括但不限于筛布、棉布、无灰滤纸、涤纶以及聚对苯二甲酸乙二醇酯。针对脲酶袋内要容纳的吸附材料，可根据具体孔隙率选择用于单个脲酶袋的多孔材料。
“再填装”指处理吸附材料以恢复吸附材料的功能性能力以便使吸附材料回到在新透析阶段中的再使用状态或使用状态的过程。在一些实例中，“可再填装”的吸附材料的总质量、重量和/或量保持不变。在其他实施例中，“可再填装”吸附材料的总质量、重量和/或量可发生变化。在不受限于本发明的任何一个理论的情况下，再填装过程可涉及用不同离子交换结合到吸附材料上的离子，在一些实例中，这可增加或降低系统的总质量。但是，在一些实例中，再填装过程不会改变吸附材料的总量。吸附材料经过“再填装”之后，该吸附材料随后可被称为“再填装的”。可再填装的吸附材料的再填装不同于特定吸附材料(例如脲酶)的补充。值得注意的是，脲酶通常不是“再填装的”，而是可以补充的，但如本文所定义。
“补充”意思是向系统、部分或模块中加入先前从系统、部分或模块中去除、减少、耗尽或者取出的材料。例如，加入一些在数量上减少和/或功能性能力上降低了的吸附材料(例如，脲酶)后，含有新加入的吸附材料的隔室随后被称为“补充过的”。
“可再使用”在一个实例中指可使用不止一次的材料，在使用的间隔期间可能对材料进行处理或再填装。可再使用还可指容纳有可再填装的材料的盒，可通过再填装所容纳的材料对盒再填装。
“刚性结构”描述了由硬性材料构成的脲酶袋，不可以摆布脲酶袋改变形状使适应由吸附剂盒办公室的内腔，但保持了脲酶袋形状。
“部分”指较大部件的任何一个部分。部分可被称作“第一部分”、“第二部分”、“第三部分”等，用来表示任何数目的部分。除非另有说明，否则“第一”、“第二”、“第三”等名称并非指部分沿流体流动或气体流动方向的对应位置，而且仅用以区别一个部分与另一个部分。此外，每个部分可以视需要被物理性隔开，例如由分隔物或分界物分隔；但涉及到特定部分，不一定要求物理性分隔，可以仅指容纳有材料的特定位置。
“半刚性结构”描述了具有可以弯曲的表面的脲酶袋，但脲酶袋基本上是刚性的，除非施加力使表面弯曲。
“传感器”是能够确定系统内一个或多个变量状态的部件。在一个实施例中，传感器可能够通过本领域已知的方式探测到流体流过至少一个脲酶袋时至少一种成分的存在和/或浓度。
“分隔器”是位于脲酶袋内的一层柔性或刚性材料，将脲酶袋分为顶部和底部，使分别处于顶部和底部中的吸附材料不会彼此接触。分隔器由多孔材料构成，使得使用过的透析液或其他液体可穿过分隔器在脲酶袋的顶部与底部之间流动，但处于脲酶袋顶部和底部中的吸附材料不能穿过分隔器。
“缝合”是用本领域已知的任意材料制成的线将两个表面连接的方法。
如本文所定义，“一次性使用”指不可再填装的部件、隔室或模块。如本文所定义，可以时常对一次性隔室补充至少一种材料(例如，脲酶)，以使得隔室可用于另一个透析阶段，但从某种意义上说只是补充材料而不是于填装，因此仍是“一次性使用”。当一次性使用部件不再适合在透析中使用时，一次性部件可被丢弃，但“可再填装”部件可被再次填装重新使用。
“吸附剂盒”指可容纳一种或多种吸附材料的盒。盒可连接到透析流路。吸附剂盒中的吸附材料用于从溶液去除特定溶质(例如，尿素)。吸附剂盒可具有单个隔室设计，其中进行透析所必需的所有吸附材料包含在所述单个隔室内。或者，吸附剂盒可具有模块化透析液再生组件，在该组件内，吸附材料分散于至少两个不同的模块，所述模块可连接以形成整体。一旦所述至少两个模块连接在一起，已连接的模块可被称作吸附剂盒，该吸附剂盒可以装配到装置或机构上。当单个模块含有进行透析所必需的所有吸附材料时，该单个模块可被称作吸附剂盒。
“吸附材料”是能够从溶液去除特定溶质(例如尿素或尿素副产品)的材料。
“使用过的透析液”是穿过透析膜与血液接触并含有一种或多种杂质、或废物种、或废物质(例如尿素)的透析液。
“固体脲酶”指固相物质的脲酶。固体脲酶可以是固体脲酶块或呈粉末状。
“正方形”形状或“长方形”形状描述了具有个四个边和四个角的脲酶袋。这种描述并不意在限制脲酶袋的大小和维度，因此包含具有四个角大于或小于90度以及四条边长度不等的脲酶袋。
术语“基本保留”在涉及脲酶袋时指脲酶袋保留75％以上的所容纳的吸附材料。
“三角形”描述了具有三条边和三个角的脲酶袋，其中边的长度和角的角度可以各不相同。
“向上延伸的壁”和“垂直延伸的壁”描述了从脲酶袋顶面至底面向外径向延伸的表面。例如，在具有类圆盘形状的脲酶袋中，脲酶袋的圆形顶部和圆形底部通过脲酶袋的向上延伸的圆形壁连接。向上延伸的壁可是任何与对应的脲酶袋顶部和底部互相补足的形状和尺寸，。在脲酶袋为三角形时，向上延伸的壁将从脲酶袋的底部伸延到达最高点，顶部则不存在。
术语“脲酶隔室”或“脲酶容器”指由适于容纳脲酶的材料制成的任何类型的限定空间或分区。
术语“脲酶门”或“门”指部件(例如吸附剂盒)可以打开的部分，可以选择更换门后面的吸附剂盒内容物。
术语“脲酶注入口”指允许脲酶从一个隔室进入另一隔室的临时性或非临时性开口或通道。
“脲酶引入器”是吸附剂盒的任何一个部件，允许、方便或提供一些脲酶添加到吸附剂盒。术语引入器的使用是以在最广泛的意义使用。例如，脲酶引入器可以是入口、流动通道、导管、具有引导脲酶进入所界定的隔室的功能的托盘，以及任何其他有助于加入脲酶的装置。
术语“脲酶袋”指至少含有脲酶及视需要含有一种或多种其他吸附材料的结构，并且可由能够允许流体自由穿过脲酶袋但保留吸附材料使其留在袋内的材料构成。
“尿素传感器”是能够检测流体中尿素的存在或其浓度的部件。
术语“脲酶溶液”指将溶剂(例如水基溶剂)和脲酶混合制成的任何水溶液。所述溶液可具有可选择的组分，例如缓冲组分。
术语“脲酶托盘”指具有壳体的抽屉式结构，通常为吸附剂盒，其中，脲酶托盘在其内部界定出了内部容积，适于容纳如脲酶袋、模块或松散的吸附材料。抽屉可相对于外壳的内部容积在第一关闭位置和第二关闭位置之间“可滑动移动”或是“可滑动托盘”，其中，在第一关闭位置时，隔室被封闭在内部容积内，在第二关闭位置时，隔室是至少部分可进入的。“脲酶托盘”还可以可选地具有用于将抽屉在第一关闭位置可控地锁闭和/或密封的机构。
“阀门”是能够打开、关闭或阻塞一个或多个路径来引导流体或气体的流动从而允许流体或气体在特定路径中行进的装置。经配置以实现所需流量的一个或多个阀门可配置成“阀门组件”。
脲酶导入系统
本发明的第一方面和第二方面允许使用者利用容纳有脲酶的脲酶袋将一些固体或液体形式的脲酶加入流体流路。在本发明的第一方面和第二方面的任意一个实施例中，脲酶溶液可被注入该流路并流过该流路直至脲酶溶液与脲酶袋相接触。随后，脲酶可被脲酶袋中的任意一种已知的可以结合脲酶的材料(例如，氧化铝、二氧化硅或它们的组合)吸附，或者不使用这种结合材料，脲酶容纳在脲酶袋中，脲酶则会在透析期间保留下来。可通过本领域技术人员熟知的任何已知方式或材料(静电结合或酶促结合)固定或结合脲酶。脲酶还可以通过任意一种分子间相互作用(例如范德华力van der Waals forces)或吸附来结合。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，容纳脲酶的脲酶袋可按需要添加到系统中，以这种方式添加新鲜脲酶，脲酶可被添加到开放的或封闭的系统中。而且，系统可以使用可再使用的吸附剂盒。换句话说，吸附剂盒可包含所有非水溶性可再填装组分，例如吸附剂盒内的磷酸锆和氧化铝(不包括脲酶)。倘若脲酶通过脲酶引入器进入脲酶袋或者将新的脲酶袋添加到吸附剂盒中，则可以在没有脲酶或脲酶袋的情况下运输和储存吸附剂盒，可在使用吸附剂盒前、使用过程中或使用后添加脲酶或脲酶袋。与制造含有脲酶袋的吸附剂盒相比，这种可以调节的脲酶导入方式可降低与制造含有脲酶的吸附剂盒的复杂性和时机相关的成本。值得注意的是，根据例如脲酶配制和储存状态等因素，脲酶可具有有限的有效期。通过只在开始透析前加入脲酶或脲酶袋，可以长期储存吸附剂盒而不会使脲酶出现问题。
此外，可在每个透析阶段用新鲜脲酶对吸附剂盒进行补充，补充吸附剂盒中的脲酶可导致需要再填装吸附剂盒中带有脲酶的氧化铝以备另外的透析阶段使用。特别地，再填装吸附材料(例如氧化铝或磷酸锆)是指恢复或提高材料功能性能力。例如，在再填装过程中，可通过让含有适量溶质的溶液经过氧化铝或磷酸锆来再填装氧化铝或磷酸锆或恢复氧化铝或磷酸锆的功能性能力。同样的，可再填装的部分或模块可通过使所需溶液经过该部分或模块来实现再填装，以恢复该模块或部分的功能性能力。相比之下，如本文所述，功能性能力已经下降的可补充的吸附材料需要得到补充。
在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，“脲酶袋”可容纳脲酶，具有磷酸锆或不具有磷酸锆。磷酸锆相对于较为便宜的脲酶而言是一种可再填装的昂贵材料。如本文所述，脲酶是可以再补充的。如本文所定义的，磷酸锆是可以再填装的，不需要放入脲酶袋中，但可以直接放进吸附剂盒内而无需脲酶袋。因此，可以进行单个盒设计以简化设计，降低每个透析阶段成本。
脲酶袋中的脲酶可如图1所示进行补充。吸附剂盒的第二部分可容纳吸附材料，例如磷酸锆或氧化锆。吸附剂盒1的第一部分可容纳圆盘状脲酶袋2，在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，所述脲酶袋可容纳氧化铝、二氧化硅或其组合，在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，所述盒可不容纳氧化铝、二氧化硅或其组合。脲酶袋2可放置进吸附剂盒1的第一部分或底部内。流体可以通过入口7进入吸附剂盒1，通过出口8离开吸附剂盒1。脲酶可通过注入部位9被注入脲酶注入口3，所述注入部位可设置在脲酶袋2前面的流体流路中，例如在入口7上。脲酶注入口3可以与吸附剂盒1的入口7流体连通。脲酶袋2的底侧可由筛孔尺寸大到足以允许脲酶进入脲酶袋2的材料构成。如本文所述，脲酶袋2的顶侧可由筛孔尺寸小到使脲酶不能从脲酶袋2脱离出去的材料构成。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，脲酶袋2可容纳氧化铝、二氧化硅或其组合，其可以在脲酶进入脲酶袋2后将脲酶固定。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，脲酶袋可由一种材料构成，该材料的筛孔尺寸大到使脲酶可以离开脲酶袋而被固定到脲酶袋下游的吸附材料(例如氧化铝)上。在透析阶段进行前、进行中、结束后或者当吸附剂盒1的第一部分中的脲酶量减少时，使用者都可以通过注入口3将新鲜的脲酶注入到吸附剂盒1的第一部分中。脲酶将从注入口3行进进入脲酶袋2，在这里脲酶将被氧化铝、二氧化硅或它们的组合固定在脲酶袋2内，或者借助脲酶袋2的顶部，其筛孔尺寸小到不允许脲酶穿过脲酶袋2。
在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，脲酶袋可以出现在吸附剂盒中，在容纳有活性炭的层或袋的上游。这就确保了被注入吸附剂盒中的脲酶部分在到达脲酶袋之前不会被从溶液中去除，这是因为脲酶可以被脲酶袋内的氧化铝、二氧化硅或它们的组合固定，或者是因为脲酶袋顶部的筛孔尺寸小到不允许脲酶穿过脲酶袋。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，脲酶袋可处于容纳有活性炭的层或袋的下游。脲酶可发挥作用以将尿素分解成铵和二氧化碳，不需要将脲酶结合到氧化铝或二氧化硅或保持在脲酶袋内。重要的是，由于脲酶是水溶性的，脲酶应当与盒内的一些疏水材料结合，或固定在脲酶袋内，所以脲酶不能简单地穿过盒。氧化铝或二氧化硅通常出于这个目的而被使用，但可使用任何疏水的非水溶性材料达到这个目的。在一些情况下，在不降低脲酶活性的情况下，脲酶可以与盒内的其他吸附材料结合，例如活性炭、磷酸锆或氧化锆。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，所述其他吸附材料，如活性炭、氧化锆或磷酸锆，可以结合从氧化铝层或二氧化硅层或者从脲酶袋迁移过来的脲酶，而脲酶可以保持其活性。在本发明的第一方面或第二方面的实施例中，活性炭层在氧化铝或二氧化硅层的下游，或者在脲酶袋的下游，活性炭可充当安全后备，捕获迁移穿过氧化铝或二氧化硅或者迁移穿过脲酶袋的脲酶，否则这些脲酶将会离开吸附剂盒。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，含有碳的过滤垫的孔径大到足以允许脲酶穿过过滤垫，所述过滤垫设置于氧化铝层或二氧化硅层的上游，或者设置于脲酶袋的上游。含有碳的过滤垫可以帮助分散流过盒的流体，将初始水中可能会降低脲酶功能的杂质去除。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，含有碳的过滤垫的孔径小到足以捕获脲酶。
脲酶起作用的量可能以以下几种方式减少：(1)如果由于再填装其他吸附材料而使脲酶从吸附剂盒去除，则脲酶起作用的量可能减少，(2)在透析过程中或者吸附剂盒维护过程中被滤去，或者(3)修改或重排脲酶结构使脲酶活性降低。
在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，吸附剂盒1的第一部分可适于通过脲酶门4容纳脲酶。脲酶门4可设置在吸附剂盒1的外部侧面上。图1中的脲酶袋2可通过脲酶门4移除。可通过旋转铰链5上的脲酶门4开启脲酶门4。新脲酶袋或者容纳有氧化铝、二氧化硅或它们的组合，或者其顶部筛孔尺寸足够小以至不允许脲酶流动穿过，所述新脲酶袋通过脲酶门4被放入吸附模块中。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，脲酶袋可允许溶解的脲酶流出脲酶袋，溶解的脲酶被脲酶袋下游的的氧化铝、二氧化硅或它们的组合固定。随后根据需要在一个透析阶段进行前、结束后或进行过程中将适量脲酶注入注入口3。脲酶一旦被注入，可通过入口7行进穿过流体流路进入脲酶袋2。但是，在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，脲酶不能迁移穿过脲酶袋2的顶侧，因此脲酶应仍留在脲酶袋2内。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，在附属于脲酶袋2的层中额外加入氧化铝、二氧化硅或其组合，减少脲酶迁移，将脲酶隔离在脲酶袋2内或在脲酶流出脲酶袋后将脲酶固定。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，容纳有其他吸附材料的脲酶袋或模块可包含在吸附剂盒1内。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，有了脲酶门4，则不需要注入口3了。使用者可以通过脲酶门4简单地置入一个容纳有脲酶的新脲酶袋，新脲酶袋容纳有所需的脲酶，因此不需要进行注射。
脲酶门4可用任何已知的方法进行密封，以防止脲酶门关闭后在吸附剂盒1工作时产生泄漏。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，可在脲酶门4上、吸附剂盒1上或两者上放置弹性材料(例如O形环)以形成密封。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，可使用垫圈或油脂将脲酶门4与吸附剂盒1密封。
在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，可视需要在脲酶注入口3的下游放置阀门10。阀门10可以控制流体从脲酶注入口3进入吸附模块1。阀门10允许系统控制注入吸附剂盒内的脲酶的量和脲酶的注射时机。
在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，含有氧化铝、二氧化硅或它们的组合的另一层(未结合脲酶)也可设置于氧化铝或二氧化硅和脲酶层2之后，以防止脲酶迁移。
使含有适量溶质的溶液通过吸附剂盒可以实现再填装除脲酶以外的吸附材料。虽然脲酶在这个过程中可能会被去除，但随后可以通过脲酶注入口加入新脲酶或通过向吸附剂盒添加新脲酶袋进行补充。这就可以完全补充吸附剂盒内的脲酶，无需为了向盒和各个模块或部件加入新脲酶而将吸附剂盒移除或拆卸。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，吸附剂盒可以是固定的耐用的单个柱体，其允许对吸附剂盒内除脲酶外的所有吸附材料进行再填装，并且允许将脲酶添加到柱内。通过这种方式，不需要更换吸附剂盒来补充脲酶或再填装氧化铝。
在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，吸附剂盒的第二部分可以多次使用。也就是说，由于在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，吸附剂盒的第二部分中的吸附材料可以是再填装的，因此第二部分可以使用多次，不需要补充任何材料。相比之下，第一部分只能是一次性使用，因此，一旦第一部分中的脲酶的量减少了，必须补充脲酶。
本发明考虑了所有将脲酶溶液注入脲酶注入口3的注入方法。例如，使用者可将注射器充满脲酶溶液，然后排空注射器将脲酶注入注入口3。脲酶注入口3可用隔膜覆盖，注射器可刺穿隔膜。隔膜可由可再密封的橡胶、硅树脂或其他适宜材料制成。技术人员会明白可使用多种类型的注入口来达到注入脲酶这个预期目的。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，可通过任何适宜的方法将脲酶溶液简便地转移到脲酶注入口3内，然后使用泵和致动器系统将脲酶泵入透析系统的其余部分。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，脲酶注入口3可用可移除的盖盖住，可在添加脲酶溶液前将所述盖移走。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，透析机器可自动地将脲酶注入注入口3内。可在透析机器内供应脲酶溶液。每当吸附剂盒内的脲酶的量减少，机器就会自动将新鲜脲酶注入脲酶注入口3内。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，透析机器可以测量要注入脲酶注入孔3内的正确的脲酶量。
在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，由于使用了脲酶注入口，注入的脲酶可以是脲酶的溶液。本发明适用的流体范围广泛。溶液流体可以是水、缓冲液、预充液或其他能够溶解脲酶的任何流体。
在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，吸附模块1可以是模块化透析液再生组件的一部分。也就是说，其他容纳有吸附材料的模块可以彼此连接。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，可通过仅更换该模块或其他未容纳脲酶的模块来实现这些模块内的吸附材料的再填装。透析液再生是指用一种或多种吸附材料处理含有从患者血液中去除的溶质的使用过的透析液，以除去特定溶质，例如尿素，由此生成可再次用于透析的透析液。
在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，可以视需要在流体流路中在吸附模块的脲酶层后的一些点设置尿素检测器6。尿素检测器6可以检测未被脲酶转化成铵和CO2的尿素。尿素可以指示本发明的吸附剂盒中的脲酶不足，需要更多脲酶来完成治疗目标。而且，尿素可以是需要向吸附剂盒内添加更多脲酶的信号，或者尿素标志了先前添加的脲酶未正常工作。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，如果尿素检测器在使用过的透析液通过含有脲酶的模块后检测到尿素，系统可向使用者发生声音警告或视觉警报。在不受限于任何特定方法的情况下，有两种测量尿素氮的通用方法。双乙酰反应或费伦(Fearon)反应使用尿素产生黄色色原，通过光度(photometry)测定量化尿素。可对反应进行修改使其可以在自动分析仪中使用，由此可得到相对准确的结果。酶法依赖于可以将尿素转化成氨和碳酸的酶。这些产物与样本中尿素的浓度成正比，可以在不同系统中检验出来，其中一些系统是自动化操作。当氨与α-酮戊二酸反应时，一个系统检测340mm时吸光度下降。其他系统可以测量尿素水解溶液导电率的增长速度。或者，可通过位于脲酶层下游、磷酸锆上游的氨探测器来间接测量尿素。一般来说，在流体通过脲酶层后、到达磷酸锆层前，如果检测到流体中的氨浓度低或未检测到氨，则触发警报或启动向透析系统添加新鲜脲酶的工作流程。本发明考虑了所有检测尿素量的方法，所述尿素在吸附剂盒内被转化成氨。除了上面所述的方法之外，可通过本领域任何已知的方法完成检测，包括但不限于使用光学传感器、化学传感器、血尿素氮分析、铵传感器或以上各项的任意组合。
在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，可以检测在吸附剂盒中被脲酶转化成氨的尿素的量，例如通过检测流体通过吸附剂盒之前和之后透析液中氨或尿素的量。举个例子，可在第一流体流样本快要到吸附剂盒时对其进行检测，可以在第二流体流样本刚刚离开吸附剂盒后对其进行检测。可进行任意次数的检测，例如可检测吸附前和吸附后氨的量。具体来说，如果氨检测向本领域技术人员显示磷酸锆已以达到功能性能力，可触发警报或启动通过本文所述的任何方法和特征加入磷酸锆的工作流程。本领域技术人员需要明白的是，氨检测并不能指示尿素转化是否充分。确切的说，吸附剂后氨检测才能指示磷酸锆是否已经达到功能性能力。例如，吸附剂盒后的流体中的氨水平低可表示吸附剂盒中的磷酸锆已经达到功能性能力。
在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，尿素检测器可检测系统中的氨，氨可以指示系统中的磷酸锆是否已达到能力。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，产生氨的量可以是磷酸锆能力的函数，由此系统可以确定系统是否需要加入磷酸锆。
在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，本发明的吸附剂盒可适于容纳一些脲酶，脲酶量可根据透析参数进行调节。如本文所述，为了补充吸附剂盒中的脲酶，可以注入任意量的脲酶。而且，可在透析前、透析后或透析过程中或者系统准备过程中执行补充步骤。如果透析阶段进行过程吸附剂盒或透析系统中的脲酶的量或水平不足或低于要求的水平，本发明可以在不停止透析的情况下补充脲酶量。重要的是，中途加入脲酶量的可调节性可使治疗类型和治疗目标具有灵活性。可调节脲酶的量还可以令治疗具有个性化，由此得到一个易于适于为不同患者提供治疗的系统。脲酶可调节性可以减少浪费，为具体目标量身定制治疗方案，这对于那些不具有能够在透析过程中或在不同治疗阶段调节脲酶加入量的机构的系统来说是不可能实现的。
只有在需要加入脲酶的时候(例如，系统预装后准备使用)才可通过加入脲酶减少脲酶需求量。本领域技术人员可通过处方为特定患者提供具体的脲酶需求量，因此实现为特定患者定制所需脲酶量。可根据患者(身材、体重、BUM等)确定加入的脲酶量。这种患者定制化或处方可以代替基于传感器的系统或者与这种基于传感器的系统联合使用。具体来说，基于传感器的系统具有传感器，能够提供系统中关于所含脲酶量的反馈信息，并提供输入值以进一步调节所需脲酶量。可在任何时间点向吸附剂盒加入脲酶，包括透析阶段进行前，透析阶段进行中或透析阶段结束后。
在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，如图2所示，可包括脲酶托盘15，其中，脲酶托盘15可从吸附模块11可滑动地取出或者通过铰链14铰接在吸附模块11上。脲酶托盘15可适于容纳如本文所述的脲酶袋或固体脲酶。本领域技术人员应明白，吸附模块11与脲酶托盘15之间的任何连接方式都在本发明范围内，以及在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，铰链14是非必需的。脲酶托盘15可具有长度、宽度和高度来界定用于容纳固体脲酶或脲酶袋16的内部区域。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，可紧密密封脲酶托盘15以防止关闭后发生污染或泄漏。可使用PTEE密封环、O形环、油脂或其他任何本领域已知的能够设置在脲酶托盘15边缘上形成密封的材料实现密封。
脲酶袋或模块如本文所述。流体可以通过入口连接器18进入吸附模块11，通过出口连接器19离开吸附模块。在使用中，脲酶托盘15可以装配在吸附剂盒11中的空间12内。每当吸附模块11中的脲酶量减少时，使用者可以在脲酶托盘16中放置新的脲酶袋或固体脲酶，将脲酶托盘滑入空间12内。可选地，用尿素检测器17检测离开脲酶袋/氧化铝袋16的流体中的尿素。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，氧化铝可放置在脲酶袋16的空间12后面，例如设置在空间13的顶部，用于结合加入的脲酶或防止脲酶迁移出其预定位置。
如图3所示，可将吸附剂盒中的多孔脲酶袋用作脲酶源。脲酶袋21可如本文所述制成，以使得脲酶袋21内的氧化铝和脲酶22不能移动穿过脲酶袋21也不能离开吸附模块，但是使用过的透析液可自由穿过脲酶袋21与里面的脲酶接触。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，可以选择筛孔尺寸或孔径小到足以允许小分子通过而游离脲酶无法通过的材料。在这种实施例中，由于脲酶被保留在脲酶袋内，脲酶在溶液中，因此可与使用过的透析液中的尿素发生反应，这就不需要氧化铝来辅助脲酶。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，孔径可大到足以允许溶解的脲酶穿过脲酶袋，但脲酶被脲酶袋下游的吸附剂盒内的氧化铝固定。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，可使用本领域技术人员熟知的刀豆脲酶或其他形式的脲酶，都是自然分离出来或者重组形式的脲酶。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，脲酶袋可以容纳可溶解于进入脲酶袋的流体的固体脲酶。
图3所示的脲酶袋21为圆盘状脲酶袋。但是，本发明的第一方面或第二方面所描述的任意一个实施例可以制成任何形状，包括圆形、正方形、长方形、三角形、圆盘形、圆柱形、球形、近似长方形或立方体形。所述描述的每一种形状可以大体上是所述形状，在不脱离本发明的第一方面或第二方面范围的情况下尺寸上可以有所变化。例如，大体为球形的脲酶袋稍微呈卵形，其处于本发明考虑范围内。类似的，在一端或多个端上具有锥形端的圆盘形成一个圆锥体或为圆锥形式，这也在本发明考虑之内。通常描述的几何形状的这种变化都涵盖在本发明范围内。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，脲酶袋21的向上延伸的壁可朝轴线23倾斜，形成一个顶面面积小于底面面积的脲酶袋。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，向上延伸的壁可远离轴线23倾斜，形成一个顶面面积大于底面面积的脲酶袋。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，向上延伸的壁可平行于轴线23，形成顶面面积与底面面积相等的脲酶袋。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，脲酶袋21的大小和形状可以根据吸附剂盒内部部分的大小和形状来选择，以便如本文所述在吸附剂盒和脲酶袋21之间形成密封。
在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，脲酶袋可以构造为脲酶袋顶部孔径与底部孔径不同。例如，脲酶袋的顶部可以构造为孔径会基本上将脲酶保持在脲酶袋内。脲酶袋的底部可以构造为孔径会允许溶解的脲酶穿过脲酶袋的底部。在本发明的第一方面或第二方面的这种实施例中，溶液中的脲酶可以穿过脲酶袋的底部进入脲酶袋，但不能穿过脲酶袋的顶部离开脲酶袋。
在要加入的脲酶溶液中的脲酶的任何可用浓度都落入本发明范围内。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，脲酶浓度可在10mg/mL至100mg/mL之间。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，脲酶浓度可以是1mg/mL至250mg/mL之间、15mg/mL至150mg/mL之间、10mg/mL至100mg/mL之间或75mg/mL至250mg/mL之间中的任意一个。本领域技术人员可以为特定患者或临床疗效选定适宜的范围。
在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，可以以预先包装量供应脲酶溶液。在透析阶段开始前，每当脲酶模块或脲酶袋内的脲酶量减少时，或者在再填装其他吸附材料后，都可以向吸附剂盒添加预先包装量的脲酶以确保吸附剂盒内脲酶的新鲜供给。预先包装量可以在1.3mL至13.3mL脲酶溶液(活性为300unit/mg)之间。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，预先包装量可以是1.5mL至3.5mL之间、2.3mL至10.3mL之间、或5.0mL至12.3mL之间或更多中的一个。实际上，预先包装量可以是任何适宜的体积范围或者是具体体积，对此没有限制。可以在开始一个透析阶段前或者脲酶水平不足时添加针对患者或期望临床效果的脲酶溶液的量。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，可以在独立吸附模块或容器中提供脲酶，所述模块或容器中具有将要添加的适宜量脲酶。独立吸附模块或容器可以方便且容易地保证添加到吸附剂盒的脲酶量是正确的，因此减少了使用出错的次数，减少了吸附材料的浪费。独立吸附模块或容器可以是一次性的或多次使用的，这取决于设计和其所容纳的吸附材料的类型。例如，容纳有与脲酶/氧化铝层在一起的磷酸锆的吸附模块可以使用多次，而只容纳有氧化铝和脲酶的模块只可设计成一次性的。根据患者情况或期望的临床效果，脲酶的量可取决于患者血液的血尿素氮(BUN)含量。例如，具有较高BUN的患者与具有较低BUN的患者相比加入的脲酶较多。此外，体重超重的患者可能比低体重患者需要更多的脲酶。
如果本发明的吸附剂盒内的脲酶量已经减少，或者使用无脲酶运输的吸附剂盒之前，使用者可以加入脲酶袋并且/或者同时通过脲酶注入口注入脲酶溶液，或对脲酶袋进行补充。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，系统可提示使用者按照特定患者或治疗要求在每个透析阶段前向吸附剂盒加入一个或多个新鲜脲酶袋或者一套组合袋。使用者提示还可以在一定数量的透析阶段后发出，或者在吸附剂盒内的脲酶量不足时发出。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，注入到脲酶注入口内的脲酶溶液可以是较高浓度的，可以做为脲酶袋的补充。然后，当溶液在流体流路中流入吸附剂盒时用水稀释注入的脲酶溶液。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，使用者只需要将使用过的容纳有脲酶的脲酶袋取出，然后将新的容纳有脲酶的脲酶袋置入吸附剂盒。
为了测试将脲酶装入吸附剂盒而进行的脲酶溶液注入(例如，通过本文所述的脲酶注入口)的有效性，与将脲酶以干粉形式装入柱体相对比，进行了几个实验。这些实验如本文所述为实例1-4。实例1涉及利用干粉装入程序将脲酶装入柱体上。实例2和实例3是对从实例1的干粉装入程序得到的脲酶迁移和脲酶转化进行分析。实例4涉及用脲酶溶液将脲酶装入柱体以及对脲酶的分析。
实例1
Ace Glass公司25毫米Adjusta-Chrom套柱(Adjusta-Chrom Jacketed Column)(P/N 5819)装有3.001克活性氧化铝(山东绿叶有限公司，批号20140811-1)和0.0040克纯化脲酶(Tokyo Chemical Industry公司，批号P7DWG-TJ)的混合物。另有9.0070克活性氧化铝(山东绿叶有限公司，批号20140811-1)加入该柱体中，调节出口熔块和柱塞(outletfrit and plunger)使氧化铝层上方不存在死区，并锁定位置。加热后的水在套柱的外套内循环以将整个实验温度保持在37℃。对套柱进行预充，以15mL/min的速度泵入碱性缓冲液(115mMol氯化钠和25mMol碳酸氢钠)直至液面达到氧化铝顶部，然后停止加液保持5分钟使脲酶散布并与氧化铝结合。再次以15mL/min的速度开始加入预冲液5分钟，完成预充工作程序。预充程序完成后，改为向套柱的碱性缓冲液(base buffer)中加入含25mMol/Liter尿素(Sigma Aldrich)的测试溶液。流速保持在15mL/min 60分钟。收集夹套柱流出液用于脲酶迁移分析，分别在测试液流动10分钟、30分钟和60分钟后各收集8mL样本，用于脲酶转化检测。
实例2
制备含400mMol/Liter磷酸盐缓冲液和400mMol/L尿素的尿素激发溶液。将来自实例1的套柱流出液取1.8mL样本与1.8mL尿素激发溶液混合，在室温下培养10分钟。在50分钟内每隔10分钟用Nova BioProfile 300分析仪测量一次溶液中的铵水平。将铵浓度绘制成时间的函数，执行线性回归，以此确定溶液的脲酶活性。将脲酶活性乘以流过套柱的流出液的总体积，确定在实验中迁移的总脲酶单位(IU)。对于实例1，得到的结果是迁移脲酶为53个国际单位。
实例3
将在实例1中在10分钟、30分钟和60分钟收集的测试样本用于分析。取0.8mL等份测试样本与0.8mL等份的400mM/L磷酸盐缓冲液混合，大力搅拌。使用Nova BioProfile 300分析仪采用自动机器程序确定铵的浓度。将结果与使用已知浓度标准以相同方式得到的标准曲线作对比。利用测试样本中的铵浓度计算脲酶/氧化铝反应器的尿素转化百分比。对于实例1，得到的结果是脲酶转化百分比为53.4％。
实例4
对实例1的实验系统进行了修改，在入口供料管线中包括一个三通阀。该三通阀具有一个与卢尔锁注射器(luer lock syringe)相匹配的接口和与试验溶液及试验套柱入口连接的其他接口。Ace Glass公司25毫米Adjusta-Chrom夹套柱填装有12.001克氧化铝(山东绿叶有限公司，批号20140811-1)。0.0079克脲酶溶液(Tokyo Chemical Industry公司，批号P7DWG-TJ)在8.0mL碱性缓冲液(115mMol氯化钠和25mMol碳酸氢钠)中混合，制备大约300IU/mL的溶液。通过注入1.3mL碱性缓冲液、然后注入4.0mL脲酶溶液和1.8mL碱性缓冲液，将脲酶装入反应器。在加入脲酶前用碱性缓冲液填满入口管线以确保所有脲酶都被冲出入口供料管线进入氧化铝。加入脲酶后，按照实例2和实例3所述的方法对套柱进行测试。该测试套柱的脲酶迁移是47个国际单位，脲酶转化百分比为67.4％。
实例1-4的实验结果汇总见表1。从表1可以看出，将从加入脲酶溶液得到的结果与加入干粉得到的结果进行比较。虽然还需要进行另外的实验来确定一种方法优于另一种方法，但是这些结果证明，不是所有的酶都从套柱迁移出来，加入液体是可能的。
表1
脲酶加入方法 脲酶迁移 尿素转化百分比
干粉加入(实例1) 53IU 53.4％
脲酶溶液加入(实例4) 47IU 67.4％
吸附剂透析
图4中所示为一个非限制性的示例性吸附剂盒。使用过的透析液或流体可从吸附剂盒31的底部流向该盒的顶部。与使用过的透析液或流体接触的第一吸附材料可以是活性炭32。活性炭32将通过吸附除去流体中的非离子毒素。肌酸酐、葡萄糖、尿酸、β2-微球蛋白及其他非离子毒素(除尿素外)可被吸咐到活性炭上，从而从流体去除这些毒素。其他非离子毒素也将通过活性炭去除。透析液或流体随后继续穿过吸附剂盒31到达氧化铝和脲酶层33。流体可继续移动穿过吸附剂盒31进入到水合氧化锆层34。水合氧化锆层34可以去除磷酸盐和氟阴离子，将磷酸盐和氟阴离子交换为醋酸盐阴离子。或者，层33和层34可以颠倒设置，则透析液流动穿过吸附剂盒31时首先到达现在位于33的水合氧化锆层，然后继续移动穿过吸附剂盒31进入现在位于34的氧化铝和脲酶层。
脲酶可以催化尿素的反应以形成氨和二氧化碳。这个反应的结果是碳酸铵的形成。流体中出现的磷酸盐阴离子还可在氧化铝上交换氢氧根离子。随着流体继续穿过图4中的吸附剂盒31，流体到达可选的氧化铝层35。可选的氧化铝层35可从流体去除任何剩余磷酸盐离子并帮助将脲酶留在吸附剂盒内31内，在某些结构中，这层35可将尿素与铵和其他成分交换。流体行进穿过的最后一层可以是磷酸锆层36。在磷酸锆层36中，铵、钙、钾以及镁阳离子可与钠阳离子和氢阳离子交换。铵、钙、钾以及镁离子全部优先结合到磷酸锆，从而释放原先出现在磷酸锆层36中的氢离子及钠离子。释放的钠离子与氢离子的比例取决于原先出现在磷酸锆层36中的比例，因此是可控制的。流体穿过吸附剂盒31的结果为该流体可再生并形成干净透析液，可安全地穿过透析器返回到患者。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，钾、钙和镁可添加到干净透析液中以替换由吸附剂盒去除的任何离子。离子可经由注入系统进行添加和/或控制，所述系统可位于吸附剂盒之后的流体流路的一个区段上。
在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，层32、33、34和35可包括可从第一段盒拆卸下来的第二段盒，第一段盒包括含有磷酸锆的层36。可拆卸或不可拆卸部分可以与系统、模块、盒或本发明吸附剂盒的任何部件分离。不可拆卸部件可以以任何适宜的方式连接，其中，所述可拆卸或不可拆卸部分可以在很短的时间内很轻易地从较大系统中取出。不可拆卸部件、部分或模块可以可选地再安装到系统、模块、盒或其他部件。
在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，除了氧化铝以外的吸附材料可以通过让含有正确溶质的流体穿过该材料的方式进行再填装。例如，可以通过让含有氢离子和钠离子的流体穿过磷酸锆来再填装磷酸锆。氢离子和钠离子将替换在透析过程中被磷酸锆去除的铵离子、钾离子、钙离子、镁离子或其他离子，因此使磷酸锆恢复状态以用于吸附透析。可以通过让含有醋酸根离子的溶液穿过氧化锆来再填装氧化锆。可以通过让加热后的水穿过活性炭来再填装活性炭。必须穿过各吸附材料的各溶液的量取决于吸附材料的用量。这种方法会将脲酶从氧化铝分离下来，因此必须补充脲酶。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，本文所述，由于使用了氧化铝或二氧化硅，补充系统中的脲酶的步骤在进行时也对氧化铝和二氧化硅进行了再填装。
脲酶袋
本发明的第一方面或第二方面可使用容纳有脲酶的独立脲酶袋。可选择地，脲酶袋可以容纳其他单独的吸附材料层或者多层吸附材料。使用过的透析液或水可穿过脲酶袋进入脲酶或里面的其他可选吸附材料。本发明的第一方面或第二方面可使用容纳有吸附材料的独立部分或多层吸附剂的独立脲酶袋。所述脲酶袋可由多孔材料构成，脲酶袋容纳有至少有一种吸附材料。多孔材料可以允许流体穿过脲酶袋但基本上将脲酶保留在脲酶袋内。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，多孔材料可以允许流体穿过脲酶袋但能够保留至少98％(重量百分比)的脲酶在脲酶袋内。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，多孔材料可以允许流体穿过脲酶袋但能够保留至少70％、75％、80％、85％、90％、92％、93％、94％、95％、96％或97％(重量百分比)中任意一个百分比的脲酶在脲酶袋中。
脲酶袋可以制成任何形状。为方便起见，脲酶袋经常绘制成圆形或圆盘形。但是，本发明所描述的任何实施例可以是任何形状，包括圆形、正方形、三角形、长方形、圆盘形、圆柱形、球形、近似长方形、立方体形等。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，脲酶袋的形状可以根据吸附剂盒的内部形状进行选择。
例如，图5绘制了容纳有吸附材料42的圆盘形状的脲酶袋41，而图6显示了容纳有吸附材料52的长方形形状的脲酶袋51，图7显示了长方形脲酶袋61。脲酶袋可由任何已知的材料构成，包括如本文所述的滤纸、布料、尼龙、多孔聚合物和金属，各脲酶袋可制成任何形状。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，脲酶袋可以容纳脲酶和氧化铝混合物。
在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，脲酶袋可以制成如图5所示。脲酶袋41可由可允许流体穿过脲酶袋41但不会允许所容纳的脲酶42穿出脲酶袋41的材料制成。脲酶可以散装于脲酶袋内，因此脲酶可以在脲酶袋内移动但不能离开脲酶袋。脲酶袋可以制成任何尺寸或形状。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，如图6所示，脲酶袋51大致为长方形形状。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，如图5所示，脲酶袋41可为圆盘形。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，脲酶袋可以成形为适合放入吸附剂盒界定的内腔中。脲酶袋可以这种方式装配在内腔空间内，可能会有空隙空间，但脲酶袋通常可与空间适配。例如，具有圆柱形内腔的吸附剂盒可容纳圆形或圆盘形脲酶袋，而具有锥形内腔的吸附剂盒可容纳三角形脲酶袋，具有正方形或长方形内腔的吸附剂盒可容纳正方形或长方形形状的脲酶袋。
图7显示了长方形的脲酶袋实施例，其中，脲酶容纳在脲酶袋61的凸起内部中，具有光边或锯齿边62的脲酶袋61的外周通过本领域任何已知的方法密封，包括热冲压或压力冲压、缝合或黏合剂密封。脲酶袋61的光边或锯齿边62可被永久密封，或者是可再密封的，以便脲酶袋61可打开或再闭合。例如，光边或锯齿边62可用可再密封的黏合剂、钩子和圆环紧固件(未显示)密封，或者用可由使用者分开和再闭合的互锁脊线(未显示)密封。可选择的，闩件(未显示)包含在脲酶袋61的光边或锯齿边62上，额外增大脲酶袋61的密封强度。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，外边缘可仅为折叠边。在使用中，来自吸附剂盒内其他材料的压力可使折叠边保持密封，使吸附材料留在脲酶袋61内。或者，脲酶袋61可用拉绳密封，拉紧拉绳时形成密封。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，脲酶袋61的边缘不必是锯齿状的。任何形成密封的方法都在本发明考虑范围内。脲酶袋的边缘可简单地织在一起，用黏合剂密封，或用本领域任何其他已知的方法闭合。
本发明的脲酶袋尺寸灵活可变。由于透析阶段所需要的各种吸附材料的量不同，本发明的脲酶袋可以是多种尺寸的。在任意一种脲酶袋中，可在吸附材料中加入玻璃珠以利于流动。
脲酶袋可由柔性结构、刚性结构或半刚性材料构成。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，脲酶袋可由柔性材料和刚性材料共同构成。例如，脲酶袋的顶部可用柔性材料构成，而脲酶袋的侧面可由刚性材料构成。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，脲酶袋的侧面是流体不可渗透的，而脲酶袋的顶部和底部是流体可渗透的。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，脲酶袋可由例如多孔聚合物制成。可通过在原本是固体的聚合物材料中生成小洞或小孔制成聚合物。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，如果脲酶袋由纤维制成，纤维织物可具有指定的孔隙度，适用于本文所述的准备用于透析的吸附材料。聚合物可由聚对苯二甲酸乙二醇酯、高密度聚乙烯、低密度聚乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯或其他任何本领域已知的聚合物构成。脲酶袋材料的微孔必须大到足以允许使用过的透析液自由进出脲酶袋，同时又必须小到足以将脲酶保留在脲酶袋内以尽量减少脲酶迁移。因此，对于不同的材料层可使用具有不同孔径或筛孔尺寸的脲酶袋。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，脲酶袋可由天然纤维制成，例如棉花。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，脲酶袋可由无灰滤纸构成。脲酶袋还可由合成材料构成，例如绦纶或聚对苯二甲酸乙二醇酯。
在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，可将多个脲酶袋连接成一串脲酶袋，如图8a、8b、8c、8d、9a、9b和9c所示。例如，如图8a和图8c所示，脲酶袋为图8c所示的圆盘形时，单个脲酶袋71-75可永久性地或可分离地在其外缘76-80处连接，当脲酶袋为图9c所示的长方形时，脲酶袋81-85在其外缘86-90处连接，连接方法是本领域已知的任何方法，包括在构成外缘76-80和86-90的材料中穿孔。可根据脲酶的特性选择组成单个脲酶袋的材料。例如，脲酶分子量在480kDa至545kDa之间。因此，脲酶袋可由会允许分子量在480kDa至545kDa之间的分子通过的材料构成。一串脲酶袋中脲酶袋材料和筛孔尺寸的任何组合以及组成一串脲酶袋的单个脲酶袋的数量都在预见之中。此外，脲酶袋的内部部分可制成任何形状，包括但不限于长方形或圆形。
本发明的第一方面或第二方面的一个非限制性脲酶袋实施例如图10所示。吸附剂盒91可包括多个吸附剂袋，包括容纳有活性炭92的吸附剂袋、容纳有水合氧化锆93的吸附剂袋、容纳有氧化铝和脲酶94的吸附剂袋以及容纳有氧化铝的第二吸附剂袋。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，氧化铝可容纳在一个吸附剂袋中，而脲酶可容纳在另一个吸附剂袋中。使用过的透析液穿过吸附剂盒91的底面97进入，并依次流动穿过各脲酶袋，然后通过吸附剂盒91的顶面96流出吸附剂盒91。使用过的透析液可以这种方式与各材料层进行接触，而各材料层彼此之间保持分开状态。本领域技术人员会明白，吸附剂袋可以交替设置，这仍处于本发明范围内。例如，在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，第一吸附剂袋可容纳活性炭，第二吸附剂袋可容纳氧化铝和脲酶，第三吸附剂袋可容纳水合氧化锆，以及第四吸附剂袋可容纳第二层氧化铝。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，第一吸附剂袋可容纳活性炭，第二吸附剂袋可容纳氧铝和脲酶，第三吸附剂袋可容纳第二氧化铝层，以及第四吸附剂袋可容纳水合氧化锆。。此外，在吸附剂盒内依次设置的吸附剂袋的任何数量都在预见之中。
在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，脲酶袋可设计成可以打开，如图11a所示。脲酶袋101的顶部部分103和脲酶袋101的底部部分104可通过铰链106和闩件102连接。当脲酶袋101的顶部部分103上的闩件102与脲酶袋101的底部部分104上的凸缘105接合时，脲酶袋的顶部部分103可牢牢地与脲酶袋的底部部分104密封。当脲酶袋101的闩件102与凸缘105脱离时，顶部部分103可绕铰链106枢转，与底部部分104分离。可去除脲酶袋101内残留的残渣或材料(例如氧化铝)以丢弃或回收利用。脲酶袋101本身可以循环使用。如图11b所示，可通过枢转脲酶袋101的顶部部分103关闭脲酶袋101，使顶部部分103和底部部分104接触，再次将脲酶袋101的顶部部分103上的闩件102与脲酶袋101的底部部分104上的凸缘105接合。脲酶袋101的顶部部分103和底部部分104之间的任何类型的连接都在本发明考虑之内。例如，脲酶袋101的顶部部分103可包括多个闩件(未显示)但无铰链，而脲酶袋101的底部部分103可包括接合构件。当顶部部分103放置在底部部分104上并扭转时，闩件可与接合构件接合，形成连接，可以防止意外打开。打开连接时，将脲酶袋101的顶部部分103向相反方向扭转，使这两个部分分开。
在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，脲酶袋可以构造成不能轻易地打开。在本发明的第一方面或第二方面的这种实施例中，脲酶袋可以完全密封，将吸附材料完全包围。在脲酶袋制造过程中，一旦加入吸附材料后，即可通过任何可能的方式将脲酶袋密封。可以对脲酶袋进行热封，将脲酶袋的边缘熔合在一起。或者，可使用黏合剂将边缘连接在一起。在本发明的第一方面或第二方面的实施例中，使用纤维制造脲酶袋时，边缘可用缝合的方式缝在一起或织在一起，形成密封的脲酶袋。形成脲酶袋的任何类型的化学封闭或机械封闭都在本发明考虑范围之内。
在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，脲酶袋可由刚性材料制成，如图12a和图12b所示。刚性脲酶袋111可具有闩件112，以允许脲酶袋111的顶部部分113与脲酶袋111的底部部分114连接或分离。这有利于残余或残留的吸附材料(例如，脲酶袋111内的氧化铝)的回收利用或丢弃，同时允许刚性脲酶袋111重复使用。可在脲酶袋111的内部或周围分别设置内环或外环115，形成额外的内部密封件或外部密封件，将脲酶袋的顶部部分113固定到脲酶袋的底部部分114。所述环的连接面可用黏合剂覆盖，或所述环可通过任何其他已知的方法连接。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，所述环可被焊接。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，所述环可以机械连接到脲酶袋，例如，铆钉、螺丝或夹子。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，可在所述环上设置扣钩，其中，扣钩可以与图11a和图11b所述的连接顶部部分与底部部分类似的方法连接到脲酶袋。
在图13中，单个脲酶袋可容纳多种吸附材料。脲酶袋121可包括在脲酶袋内的分隔器124。分隔器124可贯穿脲酶袋121的整个内部空间。分隔器124将脲酶袋121内分成顶部部分122和底部部分123，这两个部分彼此完全分隔。可在脲酶袋的顶部部分122中放置一种吸附材料，在脲酶袋的底部部分123中放置另一种吸附材料。这就允许在单个脲酶袋中放置两种不同的材料，但可使这两种材料相互分隔。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，可在没有分隔器的单个脲酶袋内放置两种或两种以上吸附材料。吸附材料可按层设置或混合设置。分隔器124可用与脲酶袋本身相同的材料制成，或者可用不同材料制成，这种材料仍然允许流体自由穿过分隔器但阻止吸附材料穿过。
在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，可在单个脲酶袋内使用一个以上的分隔器。本发明考虑了在单个脲酶袋中含有2个、3个、4个或更多分隔器的脲酶袋。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，多种吸附材料可以在脲酶袋内混合。在不降低吸附材料效率的情况下可将不同吸附材料混合在一起。
本发明的第一方面或第二方面的脲酶袋可具有在脲酶袋与脲酶袋所在吸附剂盒的内表面之间形成密封的机械装置，这样流体就不能在脲酶袋周围流动，而是被导入脲酶袋。图14显示了一个本发明的第一方面或第二方面的密封机械装置的非限制性实施例。柔性脲酶袋131(例如由纤维制成的柔性脲酶袋)可被放置在吸附剂盒132之内。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，脲酶袋可由刚性材料制成，例如聚合物或金属。为了避免使用过的透析液在脲酶袋周围流动而不能与里面的吸附材料接触这种情况，脲酶袋131可与吸附剂盒132密封。设置在脲酶袋131圆周上的O形环133可形成与吸附剂盒132的密封，以防止使用过的透析液在脲酶袋132周围流动，而是使其穿过脲酶袋131。脲酶袋131可以是充满的，以使脲酶袋131的圆周略大于吸附剂盒132的圆周。这将确保脲酶袋131覆盖吸附剂盒132的全部面积，流体不流过脲酶袋131则无空间可流过。O形环133还可通过其半刚性边界来确保脲酶袋131保持预定形状。
在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，如图15所示，可在脲酶袋142的边缘上设置弹性材料143。当脲酶袋142被置入吸附剂盒时，弹性材料143起到上文所述的O形环的作用，形成密封，阻止流体在脲酶袋142周围流动。可让弹性材料143完全覆盖脲酶袋142的外缘，或者弹性材料可设置在一个或多个细条材料中。或者，在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，吸附剂盒的内壁被涂上弹性物质，当刚性或半刚性脲酶袋被放入盒时，所述弹性物质将起到同样的密封作用。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，脲酶袋可制成略大于吸附剂盒。当使用者将脲酶袋置入吸附剂盒时，脲酶袋被轻轻压缩，适配在吸附剂盒中。这将确保脲酶袋覆盖整个吸附剂盒的内部面积，有利于在脲酶袋的边缘周围形成密封。
在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，确保脲酶袋正确置入吸附剂盒是重要的。本发明考虑了实现这个目标的任何方法。图16显示了一个非限制性实例。可在吸附剂盒152的壁中形成槽153。可在脲酶袋151的侧面上设置钥匙154或凸缘。为了使具有钥匙154的脲酶袋151适配于吸附剂盒内，钥匙154必须与吸附剂盒壁中的槽153在一条直线上。这将确保脲酶袋151设置在吸附剂盒152内时有正确定位。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，可视需要在槽153内设置突脊155。突脊155可以用来垂直锁定脲酶袋151在吸附剂盒152内。突脊155可设计成顶部部分是有角度的，而突脊的底部部分上是平坦的。当钥匙154沿向下的方向经过突脊155时，突脊155可用来防止脲酶袋在吸附剂盒内意外向上后退。
突脊155在设计上可使脲酶袋151仅可使用较大的力才能从吸附剂盒152向上移除，这个力要大于意外移动所需的力但又不能与防止脲酶袋从吸附剂盒152意外拔出的力那么大。可通过使用半刚性材料制成钥匙154或突脊155或两者以实现上述目的，这样一来当施加足够大的力时，钥匙154或突脊155产生足够大的弯曲以允许移除脲酶袋151，随后恢复原状。或者，突脊155可安装于与按钮(未显示)连接的弹簧机构，这样一来当按下按钮时，突脊155退入吸附剂盒152的内壁，可容易地将脲酶袋151从吸附剂盒152移除。
在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，脲酶袋可散装于吸附剂盒内。脲酶袋不需要制成与吸附剂盒的尺寸相同或大于吸附剂盒的尺寸。一个或多个脲酶袋可制成尺寸小于吸附剂盒，可简单地放入吸附剂盒。
容纳有吸附材料或材料的脲酶袋制造完成后，可对脲酶袋内的材料进行冲洗以去除小于脲酶袋材料的孔径或筛孔尺寸的微粒。这将确保脲酶袋内的所有微粒都足够大以至于无法不经意地穿过脲酶袋。因此，当在吸附剂盒内使用时，脲酶袋本身可起到微粒过滤器的作用，确保没有吸附材料微粒物质或其他任何微粒物质可以向下游移动。这可不需要使用外部微粒过滤器。
在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，可将杀菌材料或抗菌材料浸透在脲酶袋中。这可对流过吸附剂盒的透析液进行灭菌，可不再需要抗菌过滤器。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，可将药物(例如，肝素或其他抗凝剂、或抗生素)浸透到脲酶袋内。这可允许将这些药物施用给患者，不再需要向透析液加入药物。
在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，可通过脲酶袋材料的变化来控制流体流过整个脲酶袋。通常情况下，移动穿过管道的流体在管道的中心处速度最快，向边缘移动时速度较慢。为确保流体在整个脲酶袋中行进的速度更均匀，脲酶袋可以制成使从脲酶袋的外缘上进入脲酶袋的流体多于从中心处进入脲酶袋的流体。图17显示了一个非限制性实例。脲酶袋161(例如由纤维制成的脲酶袋)可制成在脲酶袋161的底部部分的中心具有另外一层纤维162。这层额外设置的纤维162有效地减小了脲酶袋在那个位置的筛孔尺寸。有了较小的筛孔尺寸，脲酶袋162的中心对流动的阻力将会变大，因此将更均匀的分配流体流向脲酶袋162边缘。在本发明的第一方面或第二方面的实施例中，脲酶袋由金属或聚合物制成，在脲酶袋中心制造较小孔径或者较少的孔可以达到相同的效果。在本明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，可在脲酶袋的中间使用与如图13中所示分隔器类似的分隔器。分隔器可以如上文所述制造，例如在中心附近具有另外一层纤维，以更好地控制流体在整个脲酶袋中的流动。虽然图17中显示的是位于中心的长方形层，这层额外的纤维162或其他材料可位于沿脲酶袋161外表面的任何地方，并且可为任何形状，例如圆形、长方形、三角形等，以便改变液体动力。
在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，可创建一种流体结构化流动来穿过吸附剂盒。阻塞或堵塞一些微孔可以限制流体流过脲酶袋的某些部分。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，脲酶袋的一些微孔可大于或小于脲酶袋其余部分的微孔。与较小微孔相比，流体穿过较大微孔时流速将增加，因此可以控制流体进出脲酶袋。
在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，可根据需要选择脲酶袋的筛孔尺寸以将脲酶保留在袋内。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，水和溶解的小分子可以穿过脲酶袋。例如，如图18a所示，脲酶袋的筛孔尺寸允许脲酶172可以通过脲酶袋171的顶部和底部穿过脲酶袋材料，如箭头173和174所示。脲酶袋172可在本发明的第一方面或第二方面的实施例中使用，其中，在脲酶袋171的下游提供氧化铝层或二氧化硅层。使用者可将脲酶袋172放入吸附剂盒。一旦溶解，脲酶172可以穿出脲酶袋171。脲酶172可被吸附固定到吸附剂盒中的氧化铝上，在那里脲酶可用于透析。由于溶解的脲酶是可渗透通过脲酶袋的底部的，使用者可以如本文所述向吸附剂盒注入新鲜脲酶，新鲜脲酶仍可以被脲酶袋171下游的氧化铝固定。这是因为注入的脲酶可穿过脲酶袋171到达下游的氧化铝层。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，氧化铝可放置在脲酶袋171内以固定脲酶袋内的脲酶。仍然可以提供下游氧化铝层以减少脲酶迁移。
在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，如图18b所示，脲酶袋181的顶部可制成其顶部筛孔尺寸不允许溶解的脲酶穿过脲酶袋181，如箭头184所示，而脲酶袋181的底部可制成其筛孔尺寸可允许溶解的脲酶进入脲酶袋181，如箭头183所示。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，例如如图18b所示的脲酶袋，脲酶182可以通过脲酶袋181的底部进入脲酶袋181，但不能通过脲酶袋181的顶部离开脲酶袋181。为了补充吸附剂盒中的脲酶，可向系统添加新的脲酶袋181。不需要氧化铝是因为脲酶182已被固定，不能通过脲酶袋181的顶部离开脲酶袋。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，使用如图18b所示脲酶袋181，仍然可以在脲酶袋181中或脲酶袋181的下游提供一层氧化铝，以减少脲酶迁移。使用脲酶袋181时，如本文所述通过注入口加入的脲酶可用于补充脲酶。注入的脲酶溶液可以通过脲酶袋181的底部进入脲酶袋181，在那里脲酶可以被固定，这是因为脲酶不能离开脲酶袋181。
在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，如图18c所示，脲酶袋191的顶层或底层都可制成其筛孔尺寸小到足以不允许脲酶通过脲酶袋191，如箭头193和194所示。水和小分子，例如尿素，仍然可以通过脲酶袋191与脲酶袋191内的脲酶192发生反应。在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，使用如图18c所示的脲酶袋，脲酶192将基本上被保留在脲酶袋191内。由于脲酶192不能通过脲酶袋191离开，因此不需要氧化铝来固定脲酶192。但是，在本发明的第一方面或第二方面的任意一个实施例中，可以使用单独的氧化铝层以防止脲酶迁移。为补充吸附剂盒内的脲酶，可如本文所述添加新的脲酶袋192。
本领域技术人员将明白，可根据具体的操作需要在透析系统中进行各种组合和/或修改以及变化。此外，作为本发明一方面的一部分来说明或描述的特征可以单独地或相结合地包括在本发明的该方面内。

Claims (23)

1.一种吸附剂盒，包括：
具有脲酶引入器的第一部分，所述脲酶引入器构造成通过一个或多个脲酶袋容纳脲酶。
2.根据权利要求1所述的吸附剂盒，还包括构造成容纳一种或多种吸附材料的第二部分；以及流体连接所述第一部分到所述第二部分的流体连接。
3.根据权利要求1或2所述的吸附剂盒，其中，所述脲酶引入器选自以下各项中的任何一个：与所述第一部分或所述吸附剂盒的入口流体连通的脲酶注入口；滑动设置在所述第一部分上的脲酶托盘；以及设置在所述吸附剂盒的外部侧面上的脲酶门，允许进入所述第一部分的内部。
4.根据权利要求3所述的吸附剂盒，其中，所述脲酶托盘和所述第一部分的内部适于容纳含有脲酶或固体脲酶的脲酶袋。
5.根据权利要求4所述的吸附剂盒，其中，所述脲酶袋或固体脲酶容纳有氧化铝、二氧化硅或它们的组合。
6.根据权利要求1到5中任意一项所述的吸附剂盒，其中，所述脲酶袋具有平坦底部，所述平坦底部具有与平坦顶部连接的向上延伸的壁，其中，所述壁由流体不可渗透的刚性材料制成。
7.根据权利要求6所述的吸附剂盒，其中，所述脲酶袋具有圆形底部和圆形顶部，其中，所述向上延伸的壁(a)与流路平行，(b)向所述吸附剂盒的轴线向内倾斜，其中，所述顶部的表面面积小于所述底部的表面面积，或者(c)从所述圆盘形状的轴线向外向上倾斜，其中，所述顶部的表面面积大于所述底部的表面面积。
8.根据权利要求1到7中任意一项所述的吸附剂盒，其中，所述脲酶袋由多孔材料形成，所述多孔材料允许流体穿过所述脲酶袋并基本上将所述脲酶保留在所述脲酶袋内。
9.根据权利要求8所述的吸附剂盒，其中，所述脲酶袋具有以下各项中的任何一个：(1)所述脲酶袋的顶部，其具有小到足以阻止脲酶通过的孔径，以及所述脲酶袋的底部，其具有允许脲酶通过的孔径；(2)所述脲酶袋的顶部，其具有允许脲酶通过的孔径，以及所述脲酶袋的底部，其具有小到足以阻止脲酶通过的孔径；或者(3)所述脲酶袋的顶部，其具有允许脲酶通过的孔径，以及所述脲酶袋的底部，其具有允许脲酶通过的孔径。
10.根据权利要求8所述的吸附剂盒，其中，所述脲酶袋具有选自以下各项组成的集合的形状：圆形、正方形、三角形、长方形、圆盘形、圆柱形、球形、近似长方形或立方体形。
11.根据权利要求2所述的吸附剂盒，其中，所述第一部分还包括至少一种另外的吸附材料，所述另外的吸附材料选自主要由以下各项组成的集合：活性炭、氧化锆、氧化铝、二氧化硅以及它们的组合，并且其中，所述第二部分中的所述一种或多种吸附材料选自以下各项中的任何一个：磷酸锆、氧化锆、活性炭、氧化铝、二氧化硅以及它们的组合。
12.根据权利要求11所述的吸附剂盒，其中，所述第一部分或所述第二部分中的所述一种或多种吸附材料是可再填装的。
13.根据权利要求2所述的吸附剂盒，其中，所述第二部分是多次使用的，所述第一部分是一次性使用的。
14.根据权利要求1到13中任意一项所述的吸附剂盒还包括设置在流体流路中的尿素传感器，所述尿素传感器与离开所述第一部分的流体接触，所述吸附剂盒还包括警报，如果所述尿素传感器在离开所述第一部分的流体中检测到尿素则触发所述警报。
15.根据权利要求3所述的吸附剂盒还包括设置在所述脲酶注入口上的阀门，用于控制将脲酶溶液引入所述第一部分。
16.根据权利要求1到15中任意一项所述的吸附剂盒，其中，所述脲酶引入器构造成容纳可调量的脲酶。
17.根据权利要求1到16中任意一项所述的吸附剂盒，其中，所述脲酶引入器构造成容纳固定量的脲酶或可调量的脲酶。
18.一种方法，包括以下步骤：
向吸附剂盒添加固体脲酶或脲酶溶液，适于补充所述吸附剂盒内的脲酶。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述添加所述固体脲酶的步骤包括移除脲酶量减少的脲酶袋的步骤，然后将新的脲酶袋添加到所述吸附剂盒中。
20.根据权利要求18所述的方法，其中，所述添加脲酶溶液的步骤包括将脲酶溶液加入所述吸附剂盒中，加入所述吸附剂盒的脲酶浓度是以下各项中的任何一个：1mg/mL至250mg/mL之间、15mg/mL至150mg/mL之间、10mg/mL至100mg/mL之间、或75mg/mL to 250mg/mL之间。
21.根据权利要求19所述的方法，其中，所述脲酶袋容纳有氧化铝、二氧化硅或它们的组合。
22.根据权利要求18所述的方法还包括以下步骤：
使含有适量溶质的溶液穿过所述吸附剂盒，以再填装容纳在所述吸附剂盒内的一种或多种吸附材料，所述溶质用于再填装所述一种或多种吸附材料。
23.根据权利要求18所述的方法，
通过更换模块化再生组件的一个或多个模块来再填装一种或多种吸附材料，所述模块容纳有所述一种或多种吸附材料。
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