CN106605144B - 用于通过光检测进行定点照护凝固测定的方法及系统 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于进行例如血液或血浆的凝固等浊度测定的光学系统及方法，包括：标准光学基准物(78)、样品处理结构(88)、光源(96)和光检测单元(94)。例如掺杂有荧光物的玻璃等标准光学基准物(78)在受控光学条件下提供恒定的光信号。标准光学基准物(78)下方或上方可以放置有例如具有反应腔的微流体系统等样品处理结构(88)。在操作期间，使血浆/血液凝固改变了血浆/血液的光吸收和反射特性，这导致到达光读取单元(94)的光信号的改变。例如荧光信号等光信号的变化表示例如血浆/血液凝固过程等浊度变化过程的动力。本发明用于利用光学系统进行浊度测定，该光学系统包括测光系统、荧光系统、拉曼光谱系统等。

Description

用于通过光检测进行定点照护凝固测定的方法及系统
技术领域
本发明涉及一种用于检测血浆或血液的凝固的光学系统及方法，光学系统包括：标准光学基准物、样品处理结构、光源和光检测单元。
背景技术
凝固测定是监测患者的出血或血栓症的风险的重要工具，如果没有快速且适当地进行干预，则出血和血栓症均可能造成致命后果。这点在急诊室和手术室中特别关键，这是因为在执行合适的血液疗法之前，需要了解患者的止血健康状况。在所有凝固测定中，凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)测定目前是诊所和医院中使用的最普及的凝固检验。
进行PT和APTT测定的仪器通常包括例如凝固试剂等血液样品制备机构以及光谱学测量单元。尽管具有例如高生产能力和良好的准确度等优点，但这些测定具有阻止其应用于定点照护检验等一些缺点。首先，(1)因复杂的样品制备和测量过程，所以采样至有结果时间从几天至几周不等。这种缓慢的周转时间不能够满足急救室或其他贴近患者应用的近实时需求。第二，(2)用于适当的样品处理和准确测量的这些仪器需要大量血液，即，多于一毫升的血液。
已开发出最先进微流体样品制备的基于荧光的技术(例如，芯片实验室免疫测定)来解决上述不足。公认技术中的常用方法使用包含免疫反应性片段的凝血酶或血浆酶(在凝固反应途径期间产生这两个要素)特定基板。在暴露于凝血酶或血浆酶之后基板裂开，并且免疫反应性片段从基板中释放出来，这产生了荧光信号作为凝固过程的动力指示。这些技术因低效率的化学反应以及免疫反应性片段的稳定性而具有较差的可靠性。此外，用于化学生产的质量控制、仪器制造和最终使用的产业需要提高了这些现有技术凝固测定的成本。
开发了本文所公开的发明而成功解决了如下问题：现有技术凝固测定中的缓慢周转时间、样品尺寸要求、过高的生产成本、试剂稳定性的缺乏以及现有技术凝固测定无法满足急救室或其他贴近患者应用的近实时需求来获得及时凝固测定结果。
发明内容
以下描述的根据本发明的基于荧光的凝固测定及其他凝固测定可以广泛地在多种临床情况中使用。可以基于这些方法来开发大型集中化仪器或定点照护仪器，以实现高吞吐量的凝固测定。可以利用该技术来实现对于例如凝血级联系统(coagulationcascade)所涉及的某些因素而言特定的多种测定。
更重要的是，可以为急救室、手术间、特护病房或医生办公室开发根据本文所述的本发明的紧凑型定点照护装置。所公开的发明的快速响应和小样品尺寸要求允许将技术用于在需要血液疗法时持续监测例如凝固动力。同时，本发明可以使用目前用于诊断患者的心脏病和癌症的现有免疫测定系统和/或微流体系统，而不需要进行大量的新仪器开发。
在一个方面中，本发明涉及一种测定系统，包括：反应腔，其用于保持样品；激发光源；光学基准物，其用于提供光信号；以及光接收器。光学基准物定位为吸收激发光，并向光接收器产生光信号。
根据本发明的反应腔定位为抑制或增强从光学基准物中产生且由光接收器来检测的信号。在一个实施例中，反应腔在不存在比色试剂的情况下保持样品。
激发光源提供在例如但不限于20nm至5000nm、50nm至2000nm或100nm至1000nm的范围内的特定波长。
根据测定系统的光学基准物选自下述群组，所述群组包括例如掺杂有荧光物的玻璃、彩色玻璃、染色玻璃和表现出拉曼效应的材料。反应腔包括内腔、第一平面壁和第二平面壁。在反应腔的一个实施例中，第二平面壁与第一平面壁相对且平行。
在本发明的一个实施例中，第一平面壁和第二平面壁每者对波长范围为例如约20nm至约5000nm或作为选择波长范围为约20nm至约2000nm的光是光学透明的。
在本发明的各个实施例中，反应腔定位在光学基准物与光接收器和激发光源之间，或者光学基准物定位在反应腔与光接收器和激发光源之间，作为选择，光学基准物定位在激发光源与反应腔之间，并且反应腔定位在光学基准物与光接收器之间。
测定系统还包括具有光检测器的光接收器，该光检测器用于检测从光源或光学基准物发射的发射光或用于检测反射光或二次光。在一个实施例中，光接收器组件和光源组件成一体。
在一个实施例中，反应腔的第一平面壁和第二平面壁中的每一者包括腔面，并且第一平面腔面涂覆有一种或多种试剂。反应腔还可以包括样品进入端口和反应流体离开端口。第一进入端口可以以V形为特征。
在另一个方面中，本发明涉及用于检测凝固的方法。在本发明的该方面的一个实施例中，该方法需要：
(i)设置包括光学基准物的系统，光学基准物包括用于产生校准光信号的装置；
(ii)设置反应腔和入口，反应腔包括：腔体，其用于保持流体，该腔体包括第一平面壁以及与第一平面壁相对且平行的第二平面壁；以及内腔，其用于保持流体，反应腔的第一平面壁和第二平面壁包括腔面，并且第一平面腔面涂覆有一种或多种试剂，入口(例如V形入口)用于将主体流体样品引入到反应腔中；
(iii)使来自光源的激发光透射通过反应腔中的流体到达光学基准物；
(iv)测量从光学基准物透射通过反应腔中的流体到达光检测器的发射光；
(v)将测量出的发射光与预定标准对比，以确定系统中的凝固时间。
在另一个实施例中，该方法需要：
(i)设置包括光学基准物的系统，光学基准物包括用于产生校准光信号的装置；
(ii)设置反应腔和入口，反应腔包括：腔体，其用于保持流体，该腔体包括第一平面壁以及与所述第一平面壁相对且平行的第二平面壁；以及内腔，其用于保持流体，反应腔的第一平面壁和第二平面壁包括腔面，并且第一平面腔面涂覆有一种或多种试剂，入口(例如，V形入口)用于将主体流体样品引入到反应腔中；
(iii)使激发光从光源透射通过光学基准物到达反应腔中的流体；
(iv)测量从光学基准物透射至光检测器的反射发射光；以及
(v)将测量出的发射光与预定标准对比，以确定系统中的凝固时间。
在另一个实施例中，该方法需要：
(i)设置包括光学基准物的系统，光学基准物包括用于产生校准光信号的装置；
(ii)设置反应腔和入口，反应腔包括：腔体，其用于保持流体，该腔体包括第一平面壁以及与第一平面壁相对且平行的第二平面壁；以及内腔，其用于保持流体，反应腔的第一平面壁和第二平面壁包括腔面，并且第一平面腔面涂覆有一种或多种试剂，入口(例如，V形入口)用于将主体流体样品引入到反应腔中。
(iii)使激发光从光源透射通过光学基准物；
(iv)光学基准物产生穿过反应腔的二次光；
(v)利用光检测器测量二次光；以及
(vi)将测量出的二次光与预定标准对比，以确定系统中的凝固时间。
基于本发明的优选实施例的以下且更具体的描述，本发明的前述和其他目的、特征和优点变得显而易见。
附图说明
特别根据所附权利要求描述本发明。可以结合附图参考以下描述来更好地理解本文所述的本发明的进一步的优点。
图1示出了根据本发明的一个实施例的用于凝固系统的双吸收光学构造，该双吸收光学构造用于在血浆或血液样品凝固期间吸收来自光源的激发光以及来自光学基准物的返回光。
图2示出了根据本发明的另一个实施例的用于凝固系统的反射光学构造，该反射光学构造用于在血浆或血液样品凝固期间在样品与光学基准物之间的界面处捕获激发光，以增强光学基准物中产生的光信号。
图3示出了根据本发明的另一个实施例的用于凝固系统的透射构造，该透射构造用于在血浆或血液样品凝固期间吸收由光源激发且从光学基准物发射的光。
图4示出了在采用参考图1、图2和图3所描述的所有构造的情况下，光学基准物与样品流体之间的距离(d)可以从0变化至大值(其通常为0mm至200mm)。
图5A至图5E示出了用各种合成物制作光学基准物的方法，包括：(A)将例如但不限于荧光分子、粒子、染料等光学介质掺杂到例如但不限于塑料、玻璃和硅等基板材料的内部；(B)将光学介质层化学地组装到基板的第一表面上；(C)将光学介质层化学地组装到基板的相反表面上；(D)利用物理或化学方法将光学介质层涂覆在基板的第一表面上；(E)利用物理或化学方法将光学介质层涂覆在基板的相反表面上；
图6A至图6G示出了用于将光学基准物与样品处理装置的反应腔一起一体化的示例性构造：(A)将光学基准物嵌入到一体式反应腔的第一壁中；(B)结合平坦的光学基准物以形成反应腔的第一壁，使得反应腔的腔体位于下部；(C)将光学基准物结合至图6B所示的反应腔的除了底部之外的其余部分；(D)将光学基准物作为单独部分放置在封闭反应腔外；(E)将光学基准物嵌入到一体式反应腔的与第一壁相反的壁部中；(F)结合平坦的光学基准物以形成反应腔的相反壁，使得反应腔的腔体处于其余部分；(G)将光学基准物结合至图6F所示的反应腔的除了第一壁之外的其余部分。
图7A是具有反应腔的微流体板的底部的视图，示出了反应腔的一个示例性构造，该反应腔具有用于样品的流体入口、流体出口以及预先储存在腔体中的干燥试剂，而图7B示出了图7A的侧视图。
图8A至图8D示出了包括反应腔的示例性构造的液体处理装置，该反应腔具有流体出口和两个流体入口；分别地，一个流体入口用于样品而一个流体入口用于试剂；(A)是反应腔的透视图；(B)是反应腔的俯视图；(C)是图8B的截面图；(D)是图8B的另一个截面图。图8E至图8H示出了从时间＝0至时间＝3依次用试剂填充反应腔，而图8I至图8L示出了从时间＝4至时间＝7依次用样品流体填充反应腔。
图9示出了填充有试剂和样品流体的反应腔的截面图。
图10A和图10B分别是包括根据本发明的多个反应腔的示例性微流体装置的俯视图和仰视图。
图11示出了根据图1所示的光学构造和示例性测定结果的本发明的实施例，(A)在该特定实施例中，LED用作光源，掺杂有荧光物的玻璃用作光学基准物，并且定量荧光检测器用作光检测单元；(B)示出了基于(A)中所示的本发明，根据凝固系统的双吸收构造的一个实施例的来自具有异常血浆(b)的测定组以及具有正常血浆(a)的对照组的荧光信号；与正常对照测定组的结果相比，异常测定组的结果表现出延迟的信号变化。
图12示出了根据图2的光学构造以及示例性测定结果的本发明的一个实施例；(A)在该特定实施例中，LED用作光源，掺杂有荧光物的玻璃用作光学基准物，并且定量荧光检测器用作光检测单元；(B)示出了基于(A)中所示的本发明，根据凝固系统的双吸收构造的一个实施例的来自具有凝固血浆(a)的测定组以及具有未凝固血浆(b)的对照组的荧光信号，测定结果表明：与未凝固血浆(b)的信号变化相比，凝固血浆(a)的信号变化更大。
图13A至图13D示出了用于处理光学数据以得到定量凝固时间的示例性数学方法。
具体实施方式
在一个方面中，本发明涉及用于检测反应腔(例如，微流装置的腔体)中的患者血浆或血液样品的凝固的系统。该系统包括光学基准部分，例如但不限于标准荧光元件，标准荧光元件为例如但不限于用于产生荧光基准信号的掺杂有荧光物的玻璃、包含固有荧光的聚合物膜或片材。荧光元件的定位以及血液/血浆样品的凝固构造成改变到达或离开光学基准物的光能量。利用这种构造，根据本发明的系统使荧光信号与化学反应去关联(decouple)。荧光信号的变化表示血浆/血液样品凝固过程的动力。
根据本发明的凝固检测系统用于进行例如利用荧光检测的凝固测定。作为定点照护(POC)凝固免疫测定系统，样品制备可以在微流盒中实施，从而允许小样品体积(即，小于1毫升，优选地小于100微升)和低制造成本。本发明可以用于多种类型的湿化学测定，这里，利用测定期间吸收、浊度的变化来检测和定量样品中的分析物。典型湿化学测定是免疫化学的酶促凝血测定、基于亲和性且基于核酸的测定。不同的光检测方法可以在例如但不限于浊度、吸收、反射、荧光强度、时间分辨荧光、NIR等各种实施例中使用。与例如光谱学或芯片实验室测定系统等常规凝固测定工具相比，根据本发明的凝固系统至少具有下述优点：
(1)系统的增强的便携性和快速的周转时间允许进行定点照护应用；
(2)系统的对样品的处理仅需要少量(即，小于1毫升，优选地小于100微升)的患者血液或血浆；
(3)不需要将在最先进的荧光测定中通常所需的例如荧光试剂或比色试剂等指示物添加到测定中。这通过减少测定处理步骤(在其它情况下该步骤需要免疫反应性试剂、批次内(intra-assay)化学物和化学反应)来简化测定方案。根据本发明产生的荧光信号仅是凝固反应的函数，并且不需要将荧光物添加到样品中，这导致更低的成本和更少的本底干扰；
(4)荧光信号和化学反应的去关联以及标准荧光元件的使用允许简单可靠的质量管理；
(5)可以在任意荧光系统、包括微流体的多种液体处理系统、机器和手动液体传输系统中实现根据本文所述的发明的系统，以允许快速且具有成本效益地采用且结合例如但不限于固相免疫测定等其他生物标记检测系统，该其他生物标记检测系统用于定量血液中的其他分析物，例如心脏标记(例如肌钙蛋白I等)或向例如D-二聚物等凝血参数提供附加信息的标记。安排D-二聚物检验以及其他实验室检验和成像扫描，以帮助排除血栓的存在；
(6)包括根据本发明的光学系统的多个实施例在内的盒(cartridge)的成本足够低，从而可一次性使用，这降低了交叉污染的风险。利用优选地为注射成型或热压印的制造方法优选地采用例如聚苯乙烯或环烯等聚合物来制造盒。
(7)可以将不同的波长用于光源和信号检测，从而减少本底干扰。光源可以选自但不限于由激光、汞弧灯和LED构成的组。波长例如在约20nm至约5000nm范围，约50nm至约2000nm范围，约100nm至约1000nm范围。
光学构造
对于例如血液凝固测定等各种浊度测定而言公开了具有不同构造的光学基准物和样品反应腔的各种光学构造。图1、图2和图3示出了根据本发明的实施例的各个构造的示意图，并且下文描述了操作原理。
双吸收光学构造
如图1所示，根据本发明的一个实施例，双吸收光学构造系统100具有荧光组件98、反应腔88和荧光基准物78。在一个实施例中，荧光组件98集成有光源96和荧光检测单元94这两者，荧光检测单元94为例如但不限于使用例如激励用LED(360nm)以及例如光电二极管或多像素光子计数器(MPPC，用于量化荧光发射)等光电探测器来测量时间分辨荧光(TRF)的检测系统。
继续参考图1，根据本发明的一个实施例，双吸收光学构造系统100具有光源96、光检测单元(检测器)94、光学基准物78和反应腔88。在操作期间，来自光源96的光95和来自光学基准物78的返回光93均透射通过反应腔88中的样品，并因例如血浆或血液等样品的浊度变化而被吸收。光源光或激发光95和返回光或发射光93可以具有相同或不同的波长。可以利用例如但不限于一般光度法、荧光法、拉曼(Raman)光谱时间分辨荧光法和表面增强拉曼光谱法等多种光学技术实现光学基准物78。在一个实施例中，将基于荧光的方法用于血液凝固时间测量，其中，光源为LED，光学基准物为荧光玻璃，返回光从荧光元件发射，样品为血浆并且光学检测单元为荧光检测器。在该实施例中，当血浆在反应腔中凝固时，在光检测单元处读取的荧光信号因凝固的血浆造成的光吸收增强而减少。
继续参考图1，反应腔88装有血浆或血液样品以及用于特定目标凝固测定的试剂(一种或多种)。反应腔88包括：第一壁86；以及第二壁84，其与第一壁相对并定位在光学基准物78与光源96和检测器94之间。第一壁86对特定波长的光是光学透明的，并比第二壁84更接近荧光组件98。第二壁84对特定波长的光是光学透明的，定位为与第一壁86相对且平行，并比第一壁86更接近荧光基准物78。添加到反应腔88内的血浆或血液样品中的试剂能够使反应腔88中发生凝固反应。
光学基准物78为例如但不限于掺杂有荧光物的玻璃或固定在反应腔88的相对的第二壁84的表面上的荧光团。在双吸收光学构造实施例中，如图1所示，荧光基准物78定位在反应腔88的与荧光组件98相反的一侧上。光学基准物78的目的在于提供在特定波长下的校准光信号。
在操作期间，一旦血浆或血液样品凝固过程开始，则形成越来越多的纤维蛋白，从而增大反应腔88中的血浆或血液样品的浊度。结果，透射通过样品的激发光95减少，并且抑制了光学基准物78上的荧光分子的激发。此外，来自光学基准物78的减少的发射光93在穿过反应腔88中的样品至荧光组件98时被进一步吸收，在荧光组件98处，荧光检测器94检测并测量该发射光93。预期存在两个吸收过程的组合效应，即，第一吸收，激发光95穿过反应腔88到达荧光基准物78；以及第二吸收，发射光93从光学基准物78穿过反应腔88，该组合效应产生由光检测器94检测的信号变化。信号变化表示反应腔88中的样品的凝固过程。因此，在该双吸收光学构造中由光检测器94检测的荧光信号的减小表示凝固过程已开始。信号的随着时间的相对变化给出了关于凝固过程的信息(动力，斜率)。对例如PT、APTT等不同凝固参数的合适计算而言，确定最大和最小信号。
反射光信号
图2示出了根据本发明的另一个实施例的浊度系统100’的反射光学构造，其中，荧光基准物78定位在反应腔88与荧光组件98之间。
继续参考图2，如上述双吸收光学构造系统100’那样，反射光学构造系统100’包括荧光组件98、反应腔88和荧光基准物78。在反射光学构造的一个实施例中，荧光组件98集成有光源96和荧光检测单元94这两者，荧光检测单元94为例如但不限于Horiba instrumentsInc.(堀场仪器有限公司)(京都，日本)的荧光读写器，该荧光读写器具有LED(360nm)光源和MPPC(多像素光子计数器)检测器。
反应腔88装有血浆或血液样品以及用于指定目标凝固测定的试剂(一种或多种)，并通常具有多个平面壁，这些平面壁中的至少两个平面壁为平行且相对的。光学基准物78定位在反应腔88与激发光源96和光接收器94之间。例如，反应腔88包括第一壁86以及与第一壁86相对的第二壁84。在优选实施例中，第一壁86和第二壁84彼此平行。作为选择，第一壁和第二壁可以彼此成角度地，例如以45°的角度定位。在反射光学构造中，第一壁86对特定波长的光是光学透明的，并且定位为比第二壁84更接近荧光基准物78。第二壁84定位为与第一壁86相对且平行，并比第一壁86更远离荧光基准物78。第二壁84可以是或可以不是光学透明的。添加到反应腔88内的血浆或血液样品中的试剂能够使反应腔88中发生凝固反应。
光学基准物78为例如但不限于掺杂有荧光物的玻璃或固定在反应腔88的第一壁86的表面上的荧光团。在该实施例中，如图2所示，荧光基准物78定位在反应腔88与荧光组件98之间。荧光基准物78的目的在于提供校准的荧光信号。
在操作期间，一旦血浆或血液样品凝固过程开始，则形成越来越多的纤维蛋白，从而增大反应腔88中的血浆或血液样品的浊度。
如图2所示，在反射光学构造中，激发光95首先到达光学基准物78，并随后透射通过反应腔88中的样品。换句话说，激发光95的一部分在透射通过反应腔88之前激发出光学基准物78的荧光，而激发光95的其余部分透射通过反应腔88中的样品。在反应腔88中的血浆或血液样品的凝固开始并扩展并且样品中的纤维蛋白量增加的同时，两个光部分(即，透射光和反射光)的能量分布因样品的透射特性的变化而变化。也就是说，抑制了激发光95的透射，并在荧光基准物78的界面处捕获了更多光，并且反应腔88的第一壁86激发出更多荧光。因此，在该构造中由光检测器94检测的荧光信号的增大表示凝固过程已开始。如图12所示，可以利用例如凝血曲线的斜率来确定凝血时间，该斜率由凝血曲线的一阶导数(一阶导数的最大值给出凝固的开始时间)计算。需要最大(反应开始，时间点为零)和最小(凝固完成)信号来确定凝血时间。
透射光学构造
图3示出了系统100”的另一个光学构造。光学基准物78布置在光源96与样品反应腔88之间，并且反应腔88被放置在光学基准物78与光检测单元94之间。在操作期间，光学基准物78被光源96激发，并发射例如荧光信号等二次光(secondary light)。二次光93穿过反应腔88，并因样品的浊度变化而被吸收。光检测器94读取来自光学基准物78的二次光93的信号。信号的定量值表示凝固反应的动力。
图4示出了：在以上参考图1、图2和图3描述的各种构造中，光学基准物78与反应腔88的内腔83中的样品之间的距离(d)可以从约0mm变化至约200mm。
图5示出了光学基准物78的示例性构造。使用具有荧光特性的光学基准物作为非限制性实例，可以通过将荧光分子、粒子或其他载体嵌入到塑料、玻璃或硅材料基板(图5A)中来制成光学介质61。作为选择，光学荧光介质可以被化学或物理地涂覆在基板的上表面60或下表面62(即，第一表面60或与第一表面60相对的第二表面62)或这两个表面上。例如，如图5(B)所示，可以利用物理方式或化学方式将光学介质61层化学地组装在基板的第一表面60上；在图5(C)中，可以利用物理方式或化学方式将光学介质61层化学地组装在基板的第二表面62上；在图5(D)中，可以利用化学方式或物理方式将光学介质61层涂覆在基板的第一表面60上；或者在图5(E)中，可以利用化学方式或物理方式将光学介质61层涂覆在基板的第二表面62上。
图6示出了反应腔88和光学基准物78的各个示例性构造。光学基准物78可以例如通过被嵌入到反应腔88的封闭壁部63的上部或底部中来作为反应腔88的组成部分，或者作为选择，光学基准物可以为定位在反应腔88外部的上方或下方的单独部分，由此形成根据本发明的合适光学构造。优选地，光学基准物78的长轴线垂直于激发光。作为选择，激发光可以与光学基准物78的长轴线成一定角度。
图6A示出了根据一个实施例的被嵌入到反应腔88的封闭壁部63的第一壁65中的示例性平面光学基准物78。作为选择，图6B示出了平面光学基准物78结合至反应腔88的第一壁65并形成反应腔88的第一壁65，从而反应腔88的内腔83位于反应腔88的第一壁65内侧。在优选实施例中，光学基准物78的长轴线垂直于光源，或者作为选择与光源成高达大约45°的角度。
在另一个实施例中，如图6C所示，光学基准物78形成反应腔88的三个壁部65’、65”和65”’，而只有与壁部65相对的第二壁65’不是光学基准物78的一部分。
在另一个实施例中，如图6D所示，光学基准物78定位为与反应腔88的任意壁部隔开的元件，并且光学基准物78的长轴线平行于反应腔88的至少一个壁部；如图6E所示，光学基准物78被嵌入到反应腔88的第二壁65’中；如图6F所示，光学基准物78为平面的并被结合至反应腔88的第二壁65’；如图6G所示，光学基准物78形成三个壁部65’、65”和65”’，而且只有与壁部65’相对的第一壁65不是光学基准物78的一部分。
样品制备盒
根据图1、图2和图3所示的凝固系统100、100’和100”的实施例，可以以从手动移液到自动流体控制系统等多种方式来实现本发明中的样品制备。下文给出了微流体装置以及适于上述凝固测定系统的方法的非限制性实例。这些装置和方法不限于用于凝固测定，并且可以用于各种湿化学测定，这里，需要测定反应产物的测量、试剂添加、混合、孵育和量化。典型测定使用酶反应来测量例如乳酸或肌酸酐等代谢物或进行浊度测定。这种浊度测定的实例是例如乳胶凝集等凝集测定，这里，在存在分析物(其可以利用浊度变化来监测)的情况下，单分散免疫粒子络合。
具有干燥试剂的流动腔
现在参考图7A和图7B，在一个实施例中，通过用盖部91覆盖微通道板90来形成液体处理装置120的具有限定容积的反应腔88。反应腔用于计量样品体积，一个流体入口68用于从反应腔88的底侧60b引入例如血浆等样品，并且反应腔88的底侧60b处的一个流体出口66用于使过量液体从反应腔88的内腔83中排出。例如冻干的ΡT/ΑΡΤΤ试剂、生物素等干燥试剂被预先储存在反应腔88中，并被均匀地涂覆在例如第一壁86的腔面上。当血浆填充反应腔88时，干燥试剂开始溶解，并随后沿着竖直方向(即，从反应腔88的底侧60b朝向腔体的顶侧60a)扩散到样品中。干燥试剂与液体样品具有相对较大的接触面积，并且沿着竖直方向的扩散距离相对较短。该构造跨越反应腔88的横向平面提供均匀的凝固过程。在操作期间，一旦腔体88填充有样品，则测定过程开始，并且荧光信号的获取开始跟随反应动力。
具有液体试剂的流动腔
图8A至图8D示出了本发明的一个实施例，示出了用于研究样品流体的液体处理装置120。液体处理装置120包括：反应腔88；两个入口66、68，其用于分别将样品流体和试剂流体输送到反应腔的内腔83中；以及出口64，其用于在填充期间使反应腔88排气。装置120可以包括例如一个或多个流体结构68a和64a，该流体结构68a和64a用于提供反应腔内腔83的受控的无泡填充。
根据图8A至图8D所示的液体处理装置120的一个实施例，首先经由第一入口66用计量量的液体试剂填充装置120的反应腔88。可以利用紧邻出口64的流体结构64a，即毛细管止挡特征来实现无泡液体填充。在图8A中，例如，将筒状沟槽用作毛细管止挡特征。毛细管止挡特征由突然通道开口及流体结构64a的弯曲来限定，或通过使出口64疏水来限定。图8E至图8H示出了在从时间＝0至时间＝3的不同时间点依次将试剂填充到反应腔88中。在将计量量的试剂填充到反应腔88的内腔83中之后，如图8I至图8L所示那样将计量量的样品流体(例如，血浆和全血)经由第二入口68填充到反应腔内腔83中。
图8A至图8D所述的实施例的附加特征如下所述。液体处理装置120沿水平方向取向，即，液体处理装置120的俯视图如图8B所示。第二入口68处的V形形状68a具有例如30°的开口角度(opening angle)。该V形形状68a可以具有从0°至180°(典型的为15°至120°)范围内的角度。还应注意的是，根据液体处理装置120的该实施例，第二入口68和出口64定位在液体处理装置120的顶侧60a，而第一入口66定位在液体处理装置120的底侧60b。液体处理结构的顶侧和底侧的入口和出口的其他构造也是可行的，并且不受所示实施例限制。样品和试剂的流量可以在约0.5μl/s至200μl/s(通常为2μl/s至100μl/s)的范围内。
图9示意性地示出了在试剂和样品的填充完成之后的反应腔88。示出了两个层：试剂层和样品流体层。样品层跨越反应腔88的内腔83中的整个流体表面在试剂层上方蔓延。因此，在两种液体(即，试剂和样品)之间形成大的接触面积。在该大的接触面积的情况下，试剂和样品流体的混合以及由此的反应是高效的。
在图8中的所示实施例中，第二入口68的V形几何形状用于支持使样品流体均匀分布到反应腔中。如图8c和图8d所示，第二入口68与反应腔88的顶侧60a连接，而第一入口66定位为与反应腔88的底侧60b相对。
参考图10A，示出了具有四个反应腔88a至88d的微流体装置50的实施例的俯视图。在所示实施例中，反应腔88a至88d朝向微流体装置50的一侧定位，但也可以定位在微流体卡中的其他位置处。
图10B示出了包括与反应腔88流体连通的多个通道67在内的微流体卡50的仰视图。
原理的实例/检验
用受控血浆样品和用于FT和APTT测定的试剂来评估以上讨论的凝固系统100、100’和100”的实施例以及用于检测血液或血浆样品的凝固的相关测定方法。在参考图1且如图11A所示的上述双吸收构造的实例中，在该方法中应用的荧光组件是基于PMT的时间分辨荧光(TRF)单元，荧光基准物78为掺杂有铕的玻璃，该掺杂有铕的玻璃含有精确受控量的铕并在激发期间不具有光漂白，并且LED 96用作光源。LED 96与双色镜97之间放置有滤光器95a。检测器94与双色镜97之间放置有第二滤光器95b。血浆样品包括InstrumentationLaboratory Company(仪器实验室公司)(Orangeburg(奥兰治堡)，NY(纽约州))的正常对照血浆(a)和高异常对照血浆(b)。通过引入凝固引发剂而开始凝固。
参考图11B，用于正常对照血浆(a)的曲线和用于异常对照血浆(b)的曲线表示从荧光基准物发射出且透射至以上参考图1和图11A所描述的双吸收凝固系统中的荧光检测器的荧光信号的强度，在正常血浆样品和异常血浆样品中，荧光信号在凝固开始、扩展时减小，并在凝固完成时达到稳定值。异常血浆比正常血浆花费更长的时间来开始和完成凝固过程。
参考图12A，使用参考图2所描述的反射构造实现本发明的实施例。如图12A所示，LED 96用作光源，掺杂有荧光物的玻璃用作光学基准物78，并且定量荧光检测器用作光检测单元94。LED 96与双色镜97之间放置有滤光器95a。检测器94与双色镜97之间放置有第二滤光器95b。血浆样品包括引入有凝固试剂的正常血浆样品(a)以及引入有水(无凝固试剂)的正常对照样品(b)。图12B示出了从具有凝固试剂的血浆(a)以及不具有凝固试剂的血浆(b)中得到的光信号。样品(a)的荧光信号随着凝固开始并扩展而达到稳定值，在凝固完成时达到稳定值。对照组(b)使用相同的血浆样品但添加了去离子水(不发生凝固)。
图13示出了用于处理光学数据以得到定量的凝固时间的示例性方法，在四个步骤中，首先将初始数据(图13A)归一化(图13B)和过滤以消除冗余数据和噪声。当发生光信号的最快变化时，应用初始数据的一阶导数(图13C)来识别时间点。将一阶导数的峰值位置(图13D)用作凝固开始时间。也可以使用其他方法定量地研究凝固过程。
在不脱离本发明的范围和精神的情况下，对本领域普通技术人员而言，各种变型以及本文描述和说明的其他实施方式将是显而易见的。本发明不仅被前述说明或附图限定。

Claims (21)

1.一种测定系统，包括：
反应腔，其用于保持样品；
光学基准物；
激发光源，其定位在所述反应腔的一侧，使包括第一波长的激发光穿过所述反应腔导向定位在所述反应腔的另一侧的所述光学基准物，所述光学基准物吸收已经穿过所述反应腔的所述激发光，所述光学基准物响应于所述激发光的吸收来发射包括第二波长的发射光，所述发射光被导向为返回穿过所述反应腔；以及
光检测器，其定位在所述反应腔的与所述激发光源相同的一侧，用于检测来自所述光学基准物的光信号，所述光信号借助已经穿过所述反应腔到达所述光检测器的所述发射光来传送。
2.根据权利要求1所述的测定系统，其中，所述反应腔定位为抑制或增强从所述光学基准物中产生且由所述光检测器来检测的信号。
3.根据权利要求1所述的测定系统，其中，所述反应腔在不存在比色试剂的情况下保持所述样品。
4.根据权利要求1所述的测定系统，其中，所述激发光源提供在20nm至5000nm的范围内的特定波长。
5.根据权利要求1所述的测定系统，其中，所述光学基准物包括嵌入塑料、玻璃或硅材料基板中的光介质。
6.根据权利要求1所述的测定系统，其中，所述反应腔包括内腔、第一平面壁以及与所述第一平面壁相对且平行的第二平面壁。
7.根据权利要求6所述的测定系统，其中，所述第一平面壁和所述第二平面壁每者对于波长范围在20nm至5000nm的所述激发光是光学透明的。
8.根据权利要求7所述的测定系统，其中，所述激发光在20nm至2000nm的波长范围内。
9.根据权利要求1所述的测定系统，其中，所述反应腔定位在所述光学基准物与所述光检测器和所述激发光源之间。
10.根据权利要求1所述的测定系统，其中，所述光检测器和所述激发光源成一体。
11.根据权利要求6所述的测定系统，其中，所述反应腔的所述第一平面壁和所述第二平面壁中的每一者包括腔面，并且第一平面腔面涂覆有一种或多种试剂。
12.根据权利要求1所述的测定系统，其中，所述反应腔还包括样品进入端口和反应流体离开端口。
13.根据权利要求12所述的测定系统，其中，所述样品进入端口呈V形。
14.根据权利要求1所述的测定系统，其中，所述样品选自下述群组，所述群组包括血浆和血液。
15.根据权利要求1所述的测定系统，其中，所述光学基准物用选自下述群组的光学技术来实现，所述群组包括光度法、荧光法、拉曼光谱时间分辨荧光法和表面增强拉曼光谱法。
16.根据权利要求5所述的测定系统，其中，所述光介质嵌入到所述光学基准物的一个或多个壁部中。
17.根据权利要求5所述的测定系统，其中，所述光介质化学地或物理地涂覆在基板的表面上。
18.根据权利要求1所述的测定系统，其中，所述光学基准物选自下述群组，所述群组包括掺杂有荧光物的玻璃、荧光彩色玻璃、荧光染色玻璃和表现出拉曼效应的荧光材料。
19.一种用于检测凝固的方法，包括：
(i)设置包括用于产生光信号的光学基准物的光学构造系统；
(ii)设置用于保持流体的反应腔；
(iii)使来自定位在所述反应腔的第一侧的激发光源的激发光沿着第一方向透射通过所述反应腔中的所述流体到达所述光学基准物，所述光学基准物定位在与所述反应腔的所述第一侧相反的所述反应腔的第二侧，所述光学基准物吸收所述激发光并使发射光透过；
(iv)使步骤(iii)中来自定位在所述反应腔的所述第二侧的所述光学基准物的所述发射光沿着朝向所述反应腔的所述第一侧的第二方向透射通过所述反应腔中的所述流体；
(v)设置光检测器，所述光检测器定位在所述反应腔的所述第一侧，用于检测来自所述光学基准物的光信号，所述光信号借助已经从所述反应腔中的所述流体中穿过的所述发射光来传送；以及
(vi)检测所述光信号并将所述光信号与预定标准对比，以确定所述系统中的凝固时间。
20.一种测定系统，包括：
反应腔，其用于保持样品；
激发光源，其使激发光经由光学基准物导向所述反应腔，所述光学基准物定位在所述激发光源与所述反应腔之间；
发射光，其响应于所述光学基准物对所述激发光的吸收来发射；以及
光检测器，其定位在所述光学基准物的与所述激发光源相同的一侧，用于检测来自所述光学基准物的光信号，所述光信号借助所述发射光来传送，其中所述被光信号的增加指示凝固。
21.根据权利要求20所述的测定系统，其中，所述光学基准物定位在所述反应腔与所述光检测器和所述激发光源之间。
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