CN106577631A - 一种用于干燥保存人工心脏瓣膜的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种干燥保存人工心脏瓣膜的方法，所述方法包括采用将三种包含有机溶剂和甘油的溶液与人工心脏瓣膜分先后顺序接触，并从溶液处理过的人工心脏瓣膜中去除部分所述溶液，经灭菌、冷冻后干燥保存。经上述方法处理后的人工心脏瓣膜尺寸与脱水前尺寸基本相同，完全消除了水的副作用，使干燥组织不易受微生物影响，从而使医疗人员可以尽可能接近即用的形式得到。
Description
技术领域
本发明涉及植入材料领域，尤其涉及一种用于干燥保存人工心脏瓣膜的方法。
背景技术
心脏是人体非常重要的器官，为人体血液循环提供动力，心脏分为左右两部分，每一部分包含一个心室和心房，心室和心室之间及心房和心房之间通过室间隔和房间隔分割开，在房、室、动脉之间具有防止血液返流的瓣膜。其中位于左心房和左心室之间的瓣膜为二尖瓣，位于右心房与右心室之间的瓣膜为三尖瓣，位于左心室与大动脉之间的瓣膜为主动脉瓣，而位于右心室与肺动脉之间的瓣膜为肺动脉瓣。
上述瓣膜会随着心脏的收缩和舒张相应的打开和闭合，因此心脏的瓣膜必须能长期承受血液和周围瓣环的挤压和血液的冲刷。如果由于疾病或其它原因导致瓣膜无法完全闭合或打开不充分，则将导致血液的返流和血流供应不足。比如：瓣膜狭窄导致血液流通不畅或关闭不全将会导致心脏供血不足，从而极大加重心脏的负担，导致心脏功能衰竭，对于此类心脏瓣膜疾病，传统治疗方法是开胸后心脏停跳，在低温体循环支持下，打开心脏进行瓣膜的外科修复或人工瓣膜的置换，手术完成后再使心脏复跳，完成后续操作。外科瓣膜置换术手术创伤大，患者的恢复时间长，因此对老年患者常因高龄、体质弱、病变重或合并其它疾病而禁忌手术。
最小限度创伤外科手术技术在不断发展，其中，人工心脏瓣膜可以采用导管引入病人体内，即通过微创介入手术放置心脏瓣膜，手术无需开胸，因而创伤小、术后恢复快，针对那些目前常规治疗手段不能延长其生命或缓解其痛苦的心脏瓣膜狭窄患者，提供了一种新的解决办法。但由于该技术出现时间较短，目前还面临着较多的问题，使用效果尚不理想。
人工心脏瓣膜由于具有血流动力学性能较好、栓塞的危险性较小、极少产生溶血、不用抗凝治疗、取材方便、成本低廉等优点，而成为研究热点。但其主要缺点是较易发生组织退变、钙化和排斥等问题，从而影响其耐久性。
许多学者从事了大量研究，试图克服这些缺陷。直至1968年，法国的学者Carpentier等提出使用戊二醛处理和保存人工心脏瓣膜后，人工心脏瓣膜的耐久性才得以大大提高，经过戊二醛处理后的人工心脏瓣膜重新被临床广泛应用。
但是长期的临床实践证明，采用戊二醛交联处理的人工心脏瓣膜存在下列缺陷：1)细胞毒性作用，交联后的组织中长期残留的戊二醛对细胞有毒性作用.宿主细胞不能在组织中生长；2)醛基的存在等原因导致交联后组织易钙化，钙化是人工心脏瓣膜衰败的重要原因之一；3)免疫原性消除不完全，是钙化的原因之一，也是导致炎症反应机制之一；4)残留的细胞及碎屑是组织钙化的主要位点之一，也是免疫原性的重要来源；5)有残留试剂的组织须在植入前洗净。
因此，如何克服采用戊二醛处理和保存人工心脏瓣膜带来的缺陷已成为目前亟待解决的问题。
CN101626682A公开了一种用于外科植入的人工心脏瓣膜及其处理方法，其处理人工心脏瓣膜的方法包括使人工心脏瓣膜与包含多元醇和C1-C3醇的非水性处理溶液接触，从而使处理的人工心脏瓣膜会恢复其原始水合尺寸的至少大约97％，同时避免了戊二醛处理和保存人工心脏瓣膜带来的缺陷；然而该方法所需处理时间较长，所需溶液量较大，不利于简化操作和降低成本。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种用于干燥保存人工心脏瓣膜的方法，经上述方法处理后的人工心脏瓣膜尺寸与脱水前尺寸基本相同，完全消除了水的副作用，使干燥组织不易受微生物影响，从而使医疗人员可以尽可能接近即用的形式得到。
为达此目的，本发明采用了以下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种干燥保存人工心脏瓣膜的方法，所述方法包括：
(1)配制包含有机溶剂和甘油的溶液A、B和C；
所述溶液A中包含按体积计5％～50％的有机溶剂和按体积计50％～95％的甘油；
所述溶液B中包含按体积计5％～30％的有机溶剂和按体积计70％～95％的甘油；
所述溶液C中包含按体积计1％～28％的有机溶剂和按体积计72％～99％的甘油；
(2)使人工心脏瓣膜与所述溶液A、B和C按溶液A→B→C的顺序接触。
本发明中采用将所述溶液A、B和C按溶液A→B→C的顺序与人工心脏瓣膜进行接触，即采用了将这三种溶液进行组合并按照一定顺序的方式与人工心脏瓣膜接触；相比仅采用上述溶液中的一种或两种溶液进行处理时，其能使处理后的人工心脏瓣膜尺寸与脱水前尺寸接近程度更高，使干燥组织更不易受微生物影响。
本发明所述溶液A中，有机溶剂所占的体积分数为5％～50％，例如5％、6％、7％、8％、10％、13％、17％、19％、21％、24％、26％、29％、31％、34％、37％、39％、41％、44％、47％或50％，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
根据本发明，所述溶液A中有机溶剂所占的体积分数优选为5％～25％，进一步优选为25％。
本发明所述溶液A中，甘油所占的体积分数为50％～95％，例如50％、51％、54％、57％、60％、62％、65％、68％、70％、74％、78％、81％、84％、88％、90％、92％、93％、94％或95％，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
根据本发明，所述溶液A中甘油所占的体积分数优选为75％～95％，进一步优选为75％。
本发明所述溶液B中，有机溶剂所占的体积分数为5％～30％，例如5％、8％、10％、15％、17％、18％、20％、22％、23％、25％、28％或30％，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
根据本发明，所述溶液B有机溶剂所占的体积分数优选为16％～20％，进一步优选为20％。
本发明所述溶液B中，甘油所占的体积分数为70％～95％，例如70％、72％、75％、77％、78％、80％、82％、85％、88％、90％、92％或95％，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
根据本发明，所述溶液B甘油所占的体积分数优选为80％～84％，进一步优选为80％。
本发明所述溶液C中，有机溶剂所占的体积分数为1％～28％，例如1％、3％、5％、7％、12％、15％、17％、20％、21％、23％、25％或28％，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
根据本发明，所述溶液C有机溶剂所占的体积分数优选为5％～15％，进一步优选为15％。
本发明所述溶液C中，甘油所占的体积分数为72％～99％，例如72％、76％、78％、79％、80％、81％、84％、87％、89％、92％、95％或99％，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
根据本发明，所述溶液C中甘油所占的体积分数优选为85％～90％，进一步优选为85％。
根据本发明，步骤(1)中，所述有机溶剂为乙醇、正丙醇、2-丙醇、异丙醇或甲醇中的任意一种或至少两种的混合物，优选乙醇、正丙醇或2-丙醇中的任意一种或至少两种的混合物，进一步优选乙醇。
本发明中所述的人工心脏瓣膜是指含有生物组织材料的产品，该产品主要是利用生物组织作为功能材料，通过金属和/或高分子材料等辅助材料将其加工成生物瓣。
本领域技术人员应该明了，对于加工的方式可以采用本领域公知的方式进行，例如，用溶液处理的生物瓣膜，其结构主要由金属支架、高分子材料及伐体(瓣叶)组成。
根据本发明，所述人工心脏瓣膜所采用的生物组织材料优选为哺乳动物组织，例如动物心包、主动脉、二尖瓣、三尖瓣、肺动脉、韧带、皮肤、腹膜、胸膜、跟腱或静脉带瓣管道中的任意一种，优选动物心包，例如牛心包、猪心包等，最优选牛心包。
根据本发明，所述人工心脏瓣膜中除了含有生物组织外，还含有金属、高分子材料等作为辅助，例如可以采用镍钛合金材料作为瓣架，起到支撑作用等。
根据本发明，步骤(2)中，所述人工心脏瓣膜与所述溶液A、B和C接触的时间均大于40min，例如45min、48min、52min、55min、1h、2h、4h、6h、7h、9h、10h、12h、14h或15h，优选大于1h。
根据本发明，所述溶液A、B和C与人工心脏瓣膜的体积比例如可以是75:1、80:1、82:1、83:1、85:1等，三种溶液与人工心脏瓣膜的体积比相同或不同，在此不做特殊限定。
优选地，步骤(2)中，所述人工心脏瓣膜与所述溶液A、B和C接触的温度均为0℃～80℃，例如0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、30℃、40℃、50℃、70℃或80℃，优选10℃～30℃，进一步优选30℃。
根据本发明，所述方法还包括从溶液处理过的人工心脏瓣膜中去除部分所述溶液A、B和C。
第二方面，本发明还提供了用于外科植入到人中的灭菌的溶液处理的人工心脏瓣膜，所述灭菌的溶液处理的人工心脏瓣膜通过包括以下步骤的方法进行制备：
(1)配制包含有机溶剂和甘油的溶液A、B和C；
所述溶液A中包含按体积计5％～50％的有机溶剂和按体积计50％～95％的甘油；
所述溶液B中包含按体积计5％～30％的有机溶剂和按体积计70％～95％的甘油；
所述溶液C中包含按体积计1％～28％的有机溶剂和按体积计72％～99％的甘油；
(2)使人工心脏瓣膜与所述溶液A、B和C按溶液A→B→C的顺序接触。
本发明中上述溶液A、B和C中有机溶剂和甘油的体积配比与第一方面相同，在此不做赘述。
根据本发明，所述人工心脏瓣膜生物组织作为功能材料，所采用的生物组织材料优选为哺乳动物组织，例如动物心包、主动脉、二尖瓣、三尖瓣、肺动脉、韧带、皮肤、腹膜、胸膜、跟腱或静脉带瓣管道中的任意一种，优选动物心包，例如牛心包、猪心包等，最优选牛心包。
根据本发明，所述人工心脏瓣膜中除了含有生物组织外，还含有金属、高分子材料等作为辅助；对于具体的加工方式与上述第一方面相同，在此不做赘述。
本发明使用不同配比的有机溶剂与甘油混合的溶液与人工心脏瓣膜先后接触，得到较为干燥的脱水后的人工心脏瓣膜，这时，该人工心脏瓣膜尺寸减小，之后进行灭菌和包装。当水合后，人工心脏瓣膜的尺寸与脱水前尺寸基本相同。
与现有技术相比，本发明至少具有以下有益效果：
经上述方法处理后的人工心脏瓣膜尺寸与脱水前尺寸基本相同，完全消除了水的副作用，使干燥组织不易受微生物影响，从而使医疗人员可以尽可能接近即用的形式得到；而且，相比单独采用溶液A、B或C溶液以及采用两种进行组合的处理，本发明通过采用将所述溶液A、B和C按溶液A→B→C的顺序与人工心脏瓣膜进行接触，能使处理后的人工心脏瓣膜尺寸与脱水前尺寸接近程度更高，使干燥组织不易受微生物影响。
具体实施方式
为便于理解本发明，本发明列举实施例如下。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
将经过戊二醛处理的人工心脏瓣膜切割成尺寸相似的三组，每组6片，其中所述人工心脏瓣膜采用的生物组织材料为牛心包。测量好尺寸并记录。将人工心脏瓣膜完全浸没于溶液A中12小时，取出后完全浸没于溶液B中12小时，取出后完全浸没于C溶液中12小时。其中溶液A，B，C与人工心脏瓣膜体积比都为80:1，其各组分配比如表1所示。
表1
| 溶液组合 | 溶液A | 溶液B | 溶液C |
| 甘油 | 75％ | 80％ | 85％ |
| 乙醇 | 25％ | 20％ | 15％ |
测试项目：
1.分别测量并记录人工心脏瓣膜处理前、干燥后及水合后的直径和厚度，数据稳定5s后读取。同一片人工心脏瓣膜不同位置测试6次，取平均值，具体测试结果如下所示。
其中表2-3示出了采用实施例1中的溶液A、B和C按先后顺序依次处理人工心脏瓣膜在处理前、干燥后和水合后的直径和厚度以及变化率；另外，分别采用实施例1中的溶液A、B或C这3种溶液单独进行处理，将其作为对比例，测定采用这3种溶液的处理前、干燥后和水合后的直径和厚度，其具体结果如表4-5所示。
表2采用溶液A、B和C按先后顺序依次处理的具体结果
表3采用溶液A、B和C按先后顺序依次处理的结果变化率
表4单独采用溶液A、B或C处理的具体结果
表5单独采用溶液A、B或C处理的结果变化率
通过将表2-3的数据和表4-5的数据进行比较可以看出，采用实施例1中溶液A、B和C按先后顺序依次处理时，无论是干燥后和水合后的人工心脏瓣膜直径和厚度的变化率均要小于采用单独溶液A、B或C处理时的变化率，尤其是厚度的变化率较明显，由此也说明了本发明采用将三种溶液按先后顺序依次处理时，相比采用单一溶液，其能使处理后的人工心脏瓣膜尺寸与脱水前尺寸接近程度更高。
2.用皮革收缩温度测定仪分别测量并记录采用实施例1中溶液A、B和C按先后顺序依次处理人工心脏瓣膜处理前及水合后的热皱缩温度，具体结果如表6所示。
表6
实施例2-8
采用如表7所示的组分配制溶液A、B和C，采用按溶液A→B→C的顺序与人工心脏瓣膜进行接触，经测试，其处理前、干燥后和水合后的直径和厚度变化率如表8所示。
表7
表8
由上述结果可以看出，实施例1-7采用溶液A、B和C按溶液A→B→C的顺序与人工心脏瓣膜进行接触，能使处理后的人工心脏瓣膜尺寸与脱水前尺寸接近程度更高，使干燥组织更不易受微生物影响；实施例1-7中，实施例1相比其它实施例2-7，其能使处理后的人工心脏瓣膜尺寸与脱水前尺寸的接近程度最高。
本发明还验证了其他动物心包(如猪，羊，袋鼠等)，主动脉，二尖瓣，三尖瓣，肺动脉，韧带，皮肤，韧带，腹膜，胸膜，跟腱，静脉带瓣管道等。均取得了类似的结果。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (8)
1.一种干燥保存人工心脏瓣膜的方法，其特征在于，所述方法包括：
(1)配制包含有机溶剂和甘油的溶液A、B和C；
所述溶液A中包含按体积计5％～50％的有机溶剂和按体积计50％～95％的甘油；
所述溶液B中包含按体积计5％～30％的有机溶剂和按体积计70％～95％的甘油；
所述溶液C中包含按体积计1％～28％的有机溶剂和按体积计72％～99％的甘油；
(2)使人工心脏瓣膜与所述溶液A、B和C按溶液A→B→C的顺序接触。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶液A中包含按体积计5％～25％的有机溶剂和按体积计75％～95％的甘油，优选所述溶液A由按体积计25％的有机溶剂和按体积计75％的甘油组成；
优选地，所述溶液B中包含按体积计16％～20％的有机溶剂和按体积计80％～84％的甘油，优选所述溶液B由按体积计20％的有机溶剂和按体积计80％的甘油组成；
优选地，所述溶液C中包含按体积计5％～15％的有机溶剂和按体积计85％～95％的甘油，优选所述溶液C由按体积计15％的有机溶剂和按体积计85％的甘油组成。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述人工心脏瓣膜含有生物组织材料；
优选地，所述生物组织为哺乳动物组织；
进一步优选地，所述哺乳动物组织为动物心包、主动脉、二尖瓣、三尖瓣、肺动脉、韧带、皮肤、腹膜、胸膜、跟腱或静脉带瓣管道中的任意一种，优选牛心包；
优选地，所述人工心脏瓣膜还含有金属和/或高分子材料。
4.如权利要求1-3之一所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂为乙醇、正丙醇、2-丙醇、异丙醇或甲醇中的任意一种或至少两种的混合物，优选乙醇、正丙醇或2-丙醇中的任意一种或至少两种的混合物，进一步优选乙醇。
5.如权利要求1-4之一所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述人工心脏瓣膜与所述溶液A、B和C接触的时间均大于40min，优选大于1h；
优选地，所述人工心脏瓣膜与所述溶液A、B和C接触的温度为0℃～80℃，优选10℃～30℃，进一步优选30℃。
6.如权利要求1-5之一所述的方法，其特征在于，所述方法还包括从溶液处理过的人工心脏瓣膜中去除部分所述溶液A、B和C。
7.用于外科植入到人中的灭菌的溶液处理的人工心脏瓣膜，其特征在于，所述灭菌的溶液处理的人工心脏瓣膜通过包括以下步骤的方法进行制备：
(1)配制包含有机溶剂和甘油的溶液A、B和C；
所述溶液A中包含按体积计5％～50％的有机溶剂和按体积计50％～95％的甘油；
所述溶液B中包含按体积计5％～30％的有机溶剂和按体积计70％～95％的甘油；
所述溶液C中包含按体积计1％～28％的有机溶剂和按体积计72％～99％的甘油；
(2)使人工心脏瓣膜与所述溶液A、B和C按溶液A→B→C的顺序接触。
8.如权利要求7所述的用于外科植入到人中的灭菌的溶液处理的人工心脏瓣膜，其特征在于，所述人工心脏瓣膜含有生物组织材料；
优选地，所述生物组织为哺乳动物组织；
进一步优选地，所述哺乳动物组织为动物心包、主动脉、二尖瓣、三尖瓣、肺动脉、韧带、皮肤、腹膜、胸膜、跟腱或静脉带瓣管道中的任意一种，优选牛心包；
优选地，所述人工心脏瓣膜还含有金属和/或高分子材料。
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