CN106572663B - 用于头颈癌的联合疗法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗或预防头颈癌的使用RXR激动剂和／或RAR激动剂的药物组合物和方法。
Description
政府资助
本发明是在美国国立卫生研究院(NIDCR)基金号RO1 010389、NIH博士后奖学金NIAAA F32-AA021045和NIH基金号R01AA018332的政府支持下完成的。政府对于此专利拥有一定的权益。
相关申请的交叉引用
本申请要求享有于2014年3月10日提交的美国临时申请号：61/950,480)的优先权，其以其整体在此并入本文。
发明领域
本发明涉及头颈癌的治疗或预防。
发明背景
类视黄醇类，包括维生素A和他的代谢产物，例如全-反式-视黄酸(RA)，调节细胞的增殖和分化 (Gudas 等人，1994，The Retinoids: Biology，Chemistry，and Medicine，eds Sporn MB，Roberts AB，& Goodman DS (Raven Press，New York)，pp 443-520)。
通过结合和活化视黄酸受体（RARα、β和γ）和类视黄醇X受体（RXRα、β和γ）RA调节基因表达，转录因子异二聚化并结合于视黄酸反应元件（RARE）(Chambon P，1996，FASEB J.10:940-954，Mongan NP & Gudas LJ，2007，Differentiation 75(9):853-870， Tang XH &Gudas LJ，2011，Annu Rev Pathol 6:345-364.)。
类视黄醇X 受体 (RXR) 在核受体(NR)超家族中起重要作用，并且可以与很多其他核受体形成异二聚体，包括RAR、PPAR、肝X受体(LXR)、法尼醇X受体(FXR)(Pérez E，Bourguet W，Gronemeyer H，& de Lera AR，2012，Biochim Biophys Acta 1821(1):57-69.)、和维生素D受体(VDR) (Pérez E，Bourguet W，Gronemeyer H，& de Lera AR，2012，Biochim Biophys Acta 1821(1):57-69，Germain P，等人 2006，Pharmacol Rev 58(4):760-772.). 因为RXR参与很多核受体信号传导途径，他们已经成为药物研发的靶标(PérezE，Bourguet W，Gronemeyer H，& de Lera AR，2012，Biochim Biophys Acta 1821(1):57-69.)。
视黄酸受体 (RAR) 是一类核受体，其通过全-反式-视黄酸和9-顺式视黄酸活化。RA对细胞和组织的作用已知是通过活化视黄酸受体(RARα、RARβ和RARγ) 和他们的同种型发生(Chambon P，1996，FASEB J. 10:940-954，Tang XH & Gudas LJ，2011，Annu Rev Pathol 6:345-364)。
头颈癌是一类癌症，其起始于唇、口腔 (嘴)、鼻腔(鼻内)、鼻旁窦、咽部和喉部。这些癌症在生物学上相似，90％的头颈癌是起源于这些区域的粘膜衬里(上皮)的鳞状细胞癌。这些癌症的生物学表现时常是侵略性的，并且具有这些癌症类型的患者在头颈部区域发展另一种癌症的风险较高。
天然和合成的类视黄醇在预防和治疗包括白血病，乳腺癌和肺癌的人癌症中显示功效(Connolly RM，Nguyen NK，& Sukumar S，2013，Clin Cancer Res 19(7):1651-1659，Dragnev KH，等人，2007，Clin Cancer Res 13(6):1794-1800，Dragnev KH，等人，2011，Cancer Prev Res (Phila) 4(6):818-828，Gniadecki R，等人，2007，Br J Dermatol 157(3):433-440.)。贝沙罗汀 (Bexarotene)在小鼠乳腺癌模型中抑制细胞增殖并诱导细胞衰老和凋亡 (Shilkaitis A，Bratescu L，Green A，Yamada T，& Christov K，2013，Cancer Prev Res (Phila) 6(4):299-308.)，并且在小鼠乳腺癌模型中(Abba MC，等人，2009，Cancer Prev Res (Phila) 2(2):175-184.)和正常人乳腺上皮细胞(Kim HT，等人，2006，Cancer Res 66(24):12009-12018.)中调控涉及细胞周期、细胞分化/凋亡、和细胞附着/迁移的基因表达。RARγ还介导肿瘤小鼠乳头瘤细胞系的RA诱导的生长停滞和凋亡 (HatoumA，El-Sabban ME，Khoury J，Yuspa SH，& Darwiche N，2001，Carcinogenesis 22(12):1955-1963.)。
头颈癌通常用以完全去除癌细胞为目标的某种形式的手术治疗。如果癌症在喉部附近，手术可以是特别困难的，且可导致患者无法说话。为了防止疾病的进一步扩散，也通常用手术去除一些或所有的颈部淋巴结。放射疗法也发挥重要作用。使用13-顺式RA（其可以异构化至RA、泛-RAR激动剂）治疗，导致患者口腔粘膜白斑大小的减少(Connolly RM，Nguyen NK，& Sukumar S，2013，Clin Cancer Res 19(7):1651-1659，Lippman SM，等人，1993，N Engl J Med 328(1):15-20.)。然而，头颈癌的放射疗法和化学疗法的效力通常是有限的，而且副作用可以是显著的。
头颈癌与某些环境和生活方式风险因素高度相关，包括吸烟、饮酒、紫外光、某些工作场所中使用的具体化学品以及某些病毒毒株例如人乳头瘤病毒 (HPV) 和埃巴病毒(EBV)。吸雪茄也是口腔癌的重要风险因素。然而，头颈癌通常不能被及早诊断以进行最有效的治疗。例如，约60-70％的口腔癌病例是肿瘤以发展至局部晚期才被诊断 (LippmanSM，Sudbo J，& Hong WK，2005，J Clin Oncol 23(2):346-356.)。因此，在此需要使用新型药物组合预防或减缓头颈癌的进程的替代治疗。
发明概述
本发明公开了用于治疗和预防头颈癌的药物组合物和方法。
根据某些实施方案，本发明提供了包含RXR激动剂和RAR激动剂的药物组合。
在某些实施方案中，RXR激动剂或RAR激动剂的量50 mg至约500 mg。
在某些实施方案中，RXR激动剂或RAR激动剂的浓度是每100ml约1mg至约10mg。
根据某些实施方案，RXR激动剂可以是高度特异的RXR激动剂。
在某些实施方案中，所述RXR激动剂是贝沙罗汀。
根据某些实施方案，RAR激动剂可以是高度特异的RAR激动剂。
在某些实施方案中，RAR激动剂是RARγ激动剂。
在某些实施方案中，RARγ激动剂是CD1530。
根据某些实施方案，本发明提供了在受试者中治疗或预防头颈癌的方法，其包括向受试者施用RXR激动剂和/或RAR激动剂。
根据某些实施方案，头颈癌是口腔癌。
在某些实施方案中，头颈癌是口腔鳞状细胞癌。
在某些实施方案中，头颈癌是食道鳞状细胞癌。
在某些实施方案中，头颈癌是恶性鳞状细胞癌。
根据某些实施方案，头颈癌是由烟草或雪茄吸食引起。
根据某些实施方案，头颈癌是由饮酒引起的。
根据某些实施方案，头颈癌是由病毒引起的。
在某些实施方案中，病毒是人乳头瘤病毒 (HPV)。
在某些实施方案中，病毒是和埃巴病毒(EBV)。
根据某些实施方案，头颈癌是由暴露于致癌物质引起。
在某些实施方案中，头颈癌是由暴露于辐射引起。
根据某些实施方案，头颈癌可以已发展至局部晚期。
根据某些实施方案，本发明提供了在受试者中治疗或预防头颈癌的方法，其包括向受试者施用RXR激动剂和/或RAR激动剂。
根据某些实施方案，本发明提供了在受试者中减少细胞增殖或细胞周期进程的方法，其包括向受试者施用RXR激动剂和/或RAR激动剂。
根据某些实施方案，本发明提供提供了在受试者中降低β-联蛋白水平的方法，其包括向受试者施用RXR激动剂和/或RAR激动剂。
根据某些实施方案，本发明提供了在受试者中降低MMP9蛋白的方法，其包括向受试者施用RXR激动剂和/或RAR激动剂。
根据某些实施方案，本发明提供了在受试者中降低活性氧类（ROS）的方法，其包括向受试者施用RXR激动剂和/或RAR激动剂。
根据某些实施方案，本发明提供了在受试者中降低口腔中肿瘤干细胞数量的方法，其包括向受试者施用RXR激动剂和/或RAR激动剂。
根据某些实施方案，本发明提供了在受试者中减少舌肿瘤发展的方法，其包括向受试者施用RXR激动剂和/或RAR激动剂。
根据某些实施方案，本发明提供了在受试者中减少细胞周期基因进程的方法，其包括向受试者施用RXR激动剂和/或RAR激动剂。
在某些实施方案中，涉及细胞周期金正的基因选自极光激酶A、极光激酶B、CDK1、CDK6、细胞周期蛋白A2、细胞周期蛋白B1和细胞周期蛋白E1。
根据某些实施方案，本发明提供了在受试者中减少DNA复制基因本体的方法，其包括向受试者施用RXR激动剂和/或RAR激动剂。
在某些实施方案中，涉及DNA复制的基因选自以下：微型染色体维持蛋白（MCM）复合体成员2-7和10、DNA复制解旋酶2（DNA2)、DNA连接酶1 (LIG1)、起始识别复合物亚基1(ORC1)、DNA聚合酶α1 (POLA1)、DNA聚合酶的催化亚基和DNA引物酶大亚基 (PRIM2)。
根据某些实施方案，本发明提供了在受试者中减少细胞迁移基因本体的方法，其包括向受试者施用RXR激动剂和/或RAR激动剂。
在某些实施方案中，涉及细胞迁移的基因选自以下：基质金属蛋白酶MMP3、 MMP9、MMP10、MMP12、MMP13、MMP14和腱生蛋白 C (TNC)。
根据某些实施方案，本发明提供了在受试者中减少有丝分裂基因表达的方法，其包括向受试者施用RXR激动剂和/或RAR激动剂。
根据某些实施方案，本发明提供了在受试者中减少TCA循环和氧化磷酸化基因表达的方法，其包括向受试者施用RXR激动剂和/或RAR激动剂。
在某些实施方案中，涉及TCA循环和氧化磷酸化作用的基因选自以下：缺氧诱导因子1α (HIF1α)、葡萄糖转运蛋白1 (GLUT1)、单羧酸转运蛋白4 (Slc16a3，MCT4)和 NADH脱氢酶(泛醌) 1 α子复体4-样(NADH dehydrogenase (ubiquinone) 1 alpha subcomplex4-like Ndufa4l2)。
根据某些实施方案，本发明提供了在受试者中维持或恢复转录概况的方法，其包括向受试者施用RXR激动剂和/或RAR激动剂。
根据某些实施方案，本发明提供了在受试者中降低癌性病灶严重性的方法，其包括向受试者施用RXR激动剂和/或RAR激动剂。
根据某些实施方案，本发明提供在受试者减少癌性病灶数量的方法，其包括向受试者施用RXR激动剂和/或RAR激动剂。
在某些实施方案中，病灶是肿瘤舌病灶。
根据某些实施方案，本发明提供了在受试者中减少过度增生的方法，其包括向受试者施用RXR激动剂和/或RAR激动剂。
根据某些实施方案，本发明提供了在受试者中减少恶性鳞状细胞癌的方法，其包括向受试者施用RXR激动剂和/或RAR激动剂。
在某些实施方案中，RXR激动剂和/或RAR激动剂每天施用三次。
在某些实施方案中，RXR激动剂和/或RAR激动剂每天施用，至少连续七天。
在某些实施方案中，RXR激动剂和/或RAR激动剂以每天约 5.0 mg至约500 mg的量施用。
在某些实施方案中，RXR激动剂和/或RAR激动剂是口服施用。
根据某些实施方案，RXR激动剂和/或RAR激动剂可以在溶于饮水或漱口水中施用。
在某些实施方案中，RXR激动剂和/或RAR激动剂可以是静脉或皮下施用。
根据某些实施方案，RXR激动剂和/或RAR激动剂不在受试者中提升血清甘油三脂。
根据某些实施方案，RXR激动剂和/或RAR激动剂不增加受试者的心血管疾病风险。
在某些实施方案中，施用RXR激动剂和/或RAR激动剂的治疗有效量。
根据某些实施方案，RXR激动剂是高度特异的RXR 激动剂。
根据某些实施方案，RXR激动剂是贝沙罗汀 。
根据某些实施方案，RAR激动剂是高度特异的RAR激动剂。
根据某些实施方案，RAR激动剂是高度特异的RARγ激动剂。
根据某些实施方案，RARγ激动剂是CD1530。
附图简述
图1. 贝沙罗汀 和CD1530的组合降低小鼠舌的总癌变病灶数量及病灶等级。A.实验方案的简要图表(见材料与方法)。B. 代表性的小鼠舌总体形态学和舌病灶分级系统(8×)，严重程度 4>3>2>1>0。C. 代表性的舌病灶的病理分期的组织学：a，正常 (未处理的舌)，b，过度增生，c，发育异常，d，乳头状瘤，e，浸润性鳞状细胞癌。D. 根据处理的癌性舌病灶的数量(每舌病灶数量)。E. 根据处理的舌病灶的严重程度。D 和 E中，单向方差分析用于分析所有实验组中舌病灶数量和严重程度的差异 (UNT，n=15，4-NQO，n=10，4N+B，n=12，4N+C，n=13，4N+B+C，n=10)。4-NQO和4N+B、4N+C，和4N+B+C 之间p值<0.05的差异被认为是统计学显著的 (*，p<0.05，**，p<0.01，***，p<0.001)。UNT，未处理的，4-NQO，4-NQO处理，4N+B，4-NQO+贝沙罗汀(bexarotene)，4N+C，4-NQO+CD1530，4N+B+C，4-NQO+贝沙罗汀(bexarotene)+CD1530。
图 2. 根据处理指示的小鼠血清甘油三脂水平。UNT (n=4)，4-NQO (n=3)，4N+B(n=4)，4N+C (n=3)和4N+B+C (n=4)。UNT，未处理的，4-NQO，4-NQO处理，4N+B，4-NQO+贝沙罗汀(bexarotene)，4N+C，4-NQO+CD1530，4N+B+C，4-NQO+贝沙罗汀(bexarotene)+CD1530。
图 3. RNA-Seq数据中被鉴定为涉及细胞增殖的定量分析。A. 细胞周期调控中涉及的基因。 B. DNA复制中涉及的基因。DNA2，DNA复制解旋酶2，LIG1，DNA连接酶1，FPKM,每千个碱基的转录每百万映射读取的碎片 (Fragments Per Kilobase of exon model perMillion mapped reads)，MCM，微型染色体维持蛋白复合体，ORC1，起始识别复合物亚基1，POLA1，DNA聚合酶α1，PRIM2，DNA引物酶大亚基。4-NQO和4N+B、 4N+C、4N+B+C 之间p值<0.05的差异被认为是统计学显著的。(UNT，n=5，4-NQO，n=3，4N+B，n=4，4N+C，n=4，4N+B+C，n=5，*，p<0.05，**，p<0.01，***，p<0.001). UNT，未处理的，4-NQO，4-NQO 处理，4N+B，4-NQO+贝沙罗汀，4N+C，4-NQO+CD1530，4N+B+C，4-NQO+贝沙罗汀+CD1530。
图4. RNA-Seq中一些鉴定为涉及胞外基质(ECM)降解和细胞迁移、HIF 1α信号传导和口腔癌的转录的定量分析。 A. 涉及ECM降解和细胞迁移的基因。 B.涉及HIF1α 信号传导途径成员的基因。 C. 涉及人口腔癌标记物的基因。 FPKM，每千个碱基的转录每百万映射读取的碎片 (Fragments Per Kilobase of exon model per Million mappedreads)，HIF1α，缺氧诱导因子1α，HMMR，透明质酸介导运动性受体，GLUT1，葡萄糖转运蛋白1，MCT4，单羧酸转运蛋白4，MMP，基质金属蛋白酶，Ndufa4l2，NADH 脱氢酶(泛醌) 1 α子复体，4-样2，PTGS2，前列腺素-内过氧化物合酶2，TNC，腱生蛋白。 4-NQO与4N+B、4N+C、和4N+B+C之间p值<0.05的差异是统计学显著的(UNT，n=5，4-NQO，n=3，4N+B，n=4，4N+C，n=4，4N+B+C，n=5，*，p<0.05，**，p<0.01，***，p<0.001). UNT，未处理的，4-NQO，4-NQO 处理，4N+B，4-NQO+贝沙罗汀，4N+C，4-NQO+CD1530，4N+B+C，4-NQO+贝沙罗汀+CD1530。
图5. 舌上皮中作为氧化应激指示物的4-羟基壬烯醛(4-HNE)。将舌固定，石蜡包埋，并切片。然后将组织切片用针对4- HNE的抗体染色 (放大倍数，200×)。对来自两只小鼠/组的每个舌切片的四至五个代表性区域拍照和分析。显示为两个样品/组。 UNT，未处理的，4-NQO，4-NQO处理，4N+B，4-NQO+贝沙罗汀(bexarotene)，4N+C，4-NQO+CD1530，4N+B+C，4-NQO+贝沙罗汀+CD1530。T，肿瘤。褐色越深表示更多的4-羟基壬烯醛加合物。T，肿瘤。
图6. 小鼠舌上皮中的β-联蛋白和MMP9。将小鼠舌固定，石蜡包埋，并切片。然后将组织切片用多种抗体染色 (放大倍数，200×)。对来自两只小鼠/组的每个舌切片的四至五个代表性区域拍照和分析。 A. β-联蛋白。B. MMP9。显示为两个样品/组。UNT，未处理的，4-NQO，4-NQO处理，4N+B，4-NQO+贝沙罗汀(bexarotene)，4N+C，4-NQO+CD1530，4N+B+C，4-NQO+贝沙罗汀+CD1530。T，肿瘤。
图7. 室温下CD1530在饮用水中稳定至少7天。CD1530首先溶解于100％DMSO中，并随后在饮用水中稀释 (DMSO 的终浓度为0.8％)。将相同量的新鲜制备的含CD1530的饮用水和7天前制备的含CD1530水在室温下进行高效液相层析 (HPLC) 分析。
图8. 通过RNA-Seq检测的转录水平变化的全景。对从舌提取 mRNA样品进行RNA-Seq分析。A. 任意两组之间具有统计学显著增加或减少的基因总数(p<0.05)：a，相比于未处理组，4-NQO组中变化的基因的数量，b，相比于4-NQO组，4N+B组中变化的基因的数量，c，相比于4-NQO组，4N+C组中变化的基因的数量；d，相比于4-NQO组，4N+B+C组中变化的基因的数量。B.全部组的3379个基因的热图分析，所述基因的转录水平在UNT组和4-NQO组之间统计学地不同。UNT，未处理的组，4-NQO，4-NQO诱导的肿瘤组，4N+B，4-NQO+贝沙罗汀组，4N+C，4-NQO+CD1530组，4N+B+C，4-NQO+贝沙罗汀+CD1530组。红色，转录水平增加，绿色，转录水平降低。不同色键(Color key) 被定义为 (X-平均值)/标准差，X: 组中的转录水平，平均值和标准差为这5组的平均值和标准差。
图9. 不同组之间显示差异(p<0.05)的基因的基因本体(GO) 分析。白色条带表示增加的类别，黑色条带显示减少的类别。 A. 4-NQO组相比于UNT组。B.4N+B组相比于4-NQO组。C. 4N+C组相比于4-NQO组。D. 4N+B+C组相比于4-NQO组。UNT，未处理的，4-NQO，4-NQO处理，4N+B，4-NQO+贝沙罗汀，4N+C，4-NQO+CD1530，4N+B+C，4-NQO+贝沙罗汀+CD1530。
图10.来自RNA-Seq结果的Cyp26a1转录的定量分析(UNT，n=5，4-NQO，n=3，4N+B，n=4，4N+C，n=4，4N+B+C，n=5，*，p<0.05，**，p<0.01，***，p<0.001). UNT，未处理的，4-NQO，4-NQO 处理，4N+B，
图 11. 小鼠舌中CDK1和细胞周期素 B1的mRNA水平的实时PCR分析(UNT，n=5，4-NQO，n=3，4N+B，n=4，4N+C，n=4，4N+B+C，n=5，*，p<0.05)。将用于RNA-Seq的RNA样品用于实时PCR分析。A，CDK1，B，细胞周期素 B1. UNT，未处理的，4-NQO，4-NQO 处理，4N+B，4-NQO+贝沙罗汀，4N+C，4-NQO+CD1530，4N+B+C，4-NQO+贝沙罗汀+CD1530。
图12. 舌上皮中的IL-6和MCT4蛋白(箭头)。对舌切片的两个样品/组的抗体染色：A. IL-6. B. MCT4. UNT，未处理的，4-NQO，4-NQO处理，4N+B，4-NQO+贝沙罗汀，4N+C，4-NQO+CD1530，4N+B+C，4-NQO+贝沙罗汀+CD1530。
发明详述
如上文讨论的，在此存在提供使用新型药物组合物的的头颈癌的替代治疗和预防的需要。因此，本发明涉及包含RXR激动剂和/或 RAR激动剂的药物组合物，及其在这方面的用途。
如本文所用，可互换地使用的术语“癌症”、“肿瘤”和“细胞增殖性病症”指的是细胞病症，其特征在于不受控制的或失调的细胞增殖、减少的细胞分化、侵袭周围组织的不当能力和/或在异位点建立新的生长的能力。术语进一步涵盖原发性和转移性癌症。
头颈癌是一类癌症，其发生于在唇、口腔 (嘴)、鼻腔(鼻内)、鼻旁窦、咽部和喉部。口腔鳞状细胞癌 (OCSCC)（一种头颈癌），是世界上最常见的人癌症之一 (Siegel R，Naishadham D，& Jemal A，2013，CA Cancer J Clin 63(1):11-30.)。OCSCC的两个主要致病因素是烟草和酒精 (Binnie WH，Rankin KV，& Mackenzie IC，1983，J Oral Pathol 12(1):11-29，Lippman SM，Sudbo J，& Hong WK，2005，J Clin Oncol 23(2):346-356.)。口腔鳞状细胞癌(SCC)的发展是复杂的、多步骤的过程，其涉及遗传的、后生的和代谢的改变(Haddad RI & Shin DM，2008，N Engl J Med 359(11):1143-1154.)。其他类型的头颈癌包括，但不限于，鼻咽癌(鼻咽)，口咽癌，喉咽，喉头癌(喉)，气管等。头颈癌的环境和生活方式风险因素包括，但不限于，吸烟、吸雪茄、饮酒、紫外光、在某些工作场所中使用具体的化学品以及某些病毒，如人乳头瘤病毒 (HPV) 和埃巴病毒(EBV)。
类视黄醇X 受体 (RXR) 由三个不同的人基因编码，RXRα、RXRβ和RXRγ (Germain等人，(2006) International Union of Pharmacology. LXIII. Retinoid X receptors.Pharmacol. Rev.，58 (4): 760-72)。RAR和RXR属于核受体超家族的两个不同的组，提示了不同的功能。RXR主要表达于内脏器官如肝和肾。活化的RXR形成同二聚体或与视黄酸受体、维生素D 受体、甲状腺素受体或过氧化物酶体增殖物活化受体形成异二聚体。一旦活化，这些类视黄醇类受体二聚体在视黄酸反应元件上结合至DNA并且作为转录因子调节控制细胞分化和增殖的基因的表达。类视黄醇激动剂可以通过去除负转录控制或通过促进正转录活性来活化类视黄醇调节的基因的表达。
还有三种视黄酸受体(RAR)，RARα、RARβ和RARγ，分别由RARα、RARβ、RARγ 基因编码。每个受体同种型具有数个剪接变体：α有两个,β有四个和γ有两个。RAR和RXR异二聚化，且在不存在配体时，RAR/RXR二聚体结合至已知为视黄酸反应元件（RARE）与辅阻遏蛋白(corepressor)复合的激素反应元件。激动剂配体与RAR的结合 导致辅阻遏物的解离和共激活蛋白的招募，从而促进下游靶基因转录成mRNA和最终蛋白质。
根据本发明的术语“激动剂” 指的是RXR (RXRα、 RXRβ和/或RXRγ)或RAR (RXRα、RXRβ和/或RXRγ)的激动剂。
已知的RXR激动剂包括但不限于：贝沙罗汀、AGN194204、LG100268、9-顺式-视黄酸、烯虫酯酸和SR11237。
贝沙罗汀
AGN194204
LG100268
9-顺式-视黄酸
烯虫酯酸
SR11237
已知的RARα激动剂包括但不限于：TTNPB、他米巴罗汀（tamibarotene）、9-顺式-视黄酸、全-反式-视黄酸、AGN193836、Ro 40-6055、CD666和BMS753。
TTNPB
他米巴罗汀
9-顺式-视黄酸
全-反式-视黄酸
AGN193836
Ro 40-6055
CD666
BMS753。
术语“高度特异的RAR激动剂”指的是对于选自RARα、RARβ和 RARγ的特别的同种型的激动剂具有最高亲和力的RAR激动剂。术语也包括具有与具有最高亲和力的激动剂相似的结合亲和力例如至少50%或更高，优选75%或更高，更优选90%或更高的，特别的同种型的其他激动剂。
术语“高度特异的RXR激动剂”指的是对于选自RXRα、RXRβ和 RXRγ的特别的同种型的激动剂具有最高亲和力的RXR激动剂。术语也包括具有与具有最高亲和力的激动剂相似的结合亲和力例如至少50%或更高，优选75%或更高，更优选90%或更高的，特别的同种型的其他激动剂。
已知的RARβ激动剂包括但不限于: AC261066、AC55649、LE135、他扎罗汀(Tazarotene)、阿达帕林 (Adapalene)、CD666、9-顺式-视黄酸、BMS641和TTNPB。 AC261066和AC55649是高度特异性RARβ激动剂。术语“高度特异的RARβ激动剂” 也包括具有与AC261066或AC55649相似的结合亲和力的其他激动剂，例如是AC261066或AC55649的RARβ结合亲和力的至少50%或更高，优选75%或更高，更优选90%或更高。术语“高度特异的RARγ激动剂”指的是 CD1530，且也包括具有与CD1530相似的结合亲和力的其他激动剂，例如是CD1530的RARγ结合亲和力的至少50%或更高，优选75%或更高，更优选90%或更高。术语“高度特异的RARα激动剂”指的是AM580，且也包括具有与AM580相似的结合亲和力的其他激动剂，例如是AM580的RARα结合亲和力的至少50%或更高，优选75%或更高，更优选90%或更高。
RARβ激动剂包括先前描述的氟化烷氧基噻唑(65)，例如:
4'-辛基-[1,1'-联二苯]-4-羧酸(65)、阿达帕林(67)、BMS-231973、BMS-228987、BMS-276393、BMS-209641 (66)、BMS-189453{ 4-[(1E)-2-(5,6-二氢-5,5-二甲基-8-苯基-2-萘基)乙烯基]-苯甲酸} (68)、CD2019 (6-[4-甲氧基-3-(1-甲基环己基)苯基]萘-2-羧酸)、描述于WO2008/064136和WO2007009083中的化合物和他扎罗汀(乙基 6-[2-(4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并噻喃-6-基)乙炔基] 吡啶-3-羧酸盐)。
AC261066:
AC55649: 
他扎罗汀: 
阿达帕林： 
CD666: 
9-顺式-视黄酸： 
BMS641: 
TTNPB: 
已知的RARγ 激动剂包括但不限于: CD1530、TTNPB、BMS270394、全-反式-视黄酸、 9-顺式-视黄酸、CD666和AHPN。
CD1530
TTNPB
BMS270394
全-反式-视黄酸
9-顺式 -视黄酸
CD666
AHPN。
本申请的发明人通过在饮用水中添加致癌物质4-硝基喹啉1-氧化物 (4-NQO)在小鼠中诱导口腔SCC，其在形态学、组织病理学和分子特征方面模拟人口腔肿瘤 (Tang XH，Albert M，Scognamiglio T，& Gudas LJ，2009，Cancer Prev Res (Phila Pa) 2(12):1100-1110，Tang XH，Knudsen B，Bemis D，Tickoo S，& Gudas LJ，2004，Clin Cancer Res10(1 Pt 1):301-313，Vitale-Cross L，等人，2009，Cancer Prev Res (Phila Pa) 2(5):419-422.)。因此，该鼠4- NQO模型是一个极好的评估潜在的癌症预防和治疗方法的模型。贝沙罗汀(Bexarotene)，一种合成的泛类视黄醇X受体（RXR）激动剂(Boehm MF，等人，1995，J Med Chem 38(16):3146-3155.)，已在人T细胞淋巴瘤和肺癌的治疗中显示功效，并且患者的耐受性良好 (Dragnev KH，等人，2007，Clin Cancer Res 13(6):1794-1800，DragnevKH，等人，2011，Cancer Prev Res (Phila) 4(6):818-828，Gniadecki R，等人，2007，Br JDermatol 157(3):433-440.)。RARγ也显示在小鼠表皮角质形成细胞中的肿瘤生长抑制(Chen CF，Goyette P，& Lohnes D，2004，Oncogene 23(31):5350-5359.)。
使用已开发的动物模型，本发明人已经检验了RXR激动剂 (例如，贝沙罗汀)、RAR激动剂 (例如，CD1530，一种合成的特异性RARγ激动剂，见(Chen CF，Goyette P，& LohnesD，2004，Oncogene 23(31):5350-5359.)，或RXR激动剂与RAR激动剂的组合用于治疗和预防头颈癌，例如，口腔癌。本发明人发现单独的RXR激动剂 (例如，贝沙罗汀) 或单独的RAR激动剂 (例如，CD1530) 具有某些效果。令人惊讶地，本发明人发现对于小鼠口腔癌变的预防，贝沙罗汀和CD1530的组合比单独的贝沙罗汀或单独的CD1530更有效 (图 1 D、E)。贝沙罗汀和CD1530的组合在预防对于肿瘤发展重要的基因的转录水平中的4-NQO-诱导的变化中也比单独的药物更有效（图.3和4）。
本发明人还发现贝沙罗汀和／或CD1530 在本研究使用的剂量和持续时间上没有提升小鼠血清甘油三脂的水平 (图 2)，这提示如果在那些有口腔癌风险的人的癌症预防治疗中使用相似剂量，贝沙罗汀和CD1530的组合不会导致心血管疾病风险。
另外，本发明人发现数个CDK、细胞周期素和涉及DNA复制的蛋白的mRNA水平在4N+B组、4N+C组和4N+B+C组比在4-NQO组的低 (图 3)。
与人口腔癌变的机制类似 (Hanafi R，等人，2012，Curr Mol Med 12(6): 698-703.)，4-NQO诱导肿瘤发生的机制之一是生成导致形成DNA加合物的活性氧类 (ROS)(Kanojia D & Vaidya MM，2006，Oral Oncol 42(7):655-667，Nunoshiba T & Demple B，1993，Cancer Res 53(14):3250-3252.)。4-羟基壬烯醛 (4-HNE)，从过量ROS生成的产物之一，其通过形成蛋白加合物来修饰细胞蛋白，并从而改变细胞信号传导级联和基因表达(Ullery JC & Marnett LJ，2012，Biochim Biophys Acta 1818(10):2424-2435.)。本发明人的发现第一次显示贝沙罗汀（RXR激动剂）和CD1530（RARγ激动剂）两者够抑制舌上皮细胞的过度ROS生产，并表明这种ROS的抑制有助于舌癌变的抑制 (图 5)。
本发明人发现，RXR和RARγ激动剂的组合降低了数种MMP的mRNA水平和MMP9的蛋白水平，这表明靶向RXR和RARγ是用于预防其他人癌症中癌细胞迁移和转移的有用的策略。
HIF1α调节涉及肿瘤发生、进程和转移的基因表达(Semenza GL，2012，Cell 148(3):399-408.)，并且 HIF1α 的过表达与人头颈癌的不良预后相关联 (Eckert AW，等人，2010，J Oral Pathol Med 39(4):313-317.)。本发明人发现在舌癌变背景下RARγ和RXR激动剂抑制HIF1α 信号通路 (图 4B)。虽然RNA-Seq数据的基因本体和途径分析表明，在舌癌变期间TCA循环和OX-PHOS途径显著地活性下降，但是没有检测到糖酵解途径基因的转录水平的显著上升 (图 9，表 1)。因此，在该舌癌变的4-NQO模型中糖酵解没有增加。
如本文所用，术语“受试者”指的是动物，优选哺乳动物，且最优选人。受试者可以是具有如本文讨论的疾病或病症的患者。
如本文所用，术语“维生素A缺乏”指的在动物，例如人的血清或器官(例如，胰腺、肝脏、肾脏或睾丸) 中的降低水平的维生素的缺乏。
如本文所用，术语“减少”和“降低”可互换地使用，其指的是分子、细胞或器官的水平、活性或功能的负变化。他指的是当与对照相比时，特别的水平、活性或功能低约25％、约50％、约75％、约90％、约1倍、约2倍、约5倍、约10倍、约25倍、约50倍或约100倍或更低。
如本文所用，术语“增加”、“改善”和“增强”可互换地使用，指的是分子、细胞或器官的水平、活性或功能的正变化。他指的是当与对照相比时，特别的水平、活性或功能增加约25％、约50％、约75％、约90％、约1倍、约2倍、约5倍、约10倍、约25倍、约50倍或约100倍或更高。
表达“治疗有效的”或“治疗效果”指的是包括但不限于本文讨论的增殖性病症的症状的治疗或改善的益处。将要理解的是，治疗有效量或提供治疗效果所需的药剂量将根据 预期的应用(体外或者体内)，或受治疗的受试者和疾病的状况(例如，受治疗状况的严重程度的性质，特别的抑制剂，施用途径，患者个体的年龄、体重、一般健康和反应)而变化，这可以通过本领域技术人员容易地确定。例如，如果足以实现本文讨论的疾病的症状的治疗或改善，激动剂的量是治疗有效量。
本文使用的术语“临床显著水平”指的是治疗患者的医师认为显著的由药物组合物（例如，包含激动剂的一种）的施用引起的如心血管风险的副作用的水平。
本文使用的术语“约”的意思是近似、在一个范围、大概或大约。当术语“约”与一个数值范围一起使用时，他通过延长高于和低于所述数值的边界修饰该范围。通常，术语“约”在本文中用于以30%、优选20%、更优选10%的差异修饰高于和低于规定值的数值。
如在本文中使用的，术语“包含”意为“包括，但不限于”。
如在本文中使用的，术语“药学上可接受的盐”指的是在合理的医学判断内，适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等，且具有相称的合理效益/风险比的那些盐。
如果激动剂的药学上可接受的盐被用于药物组合物，盐优选衍生自无机或有机酸或碱。对于合适的盐的综述，见例如，Berge 等人，J. Pharm. Sci. 66: 1-19 (1977)，Remington: The Science and Practice of Pharmacy，20th Ed.，ed. A. Gennaro，Lippincott Williams & Wilkins，2000。
在本文中使用的术语“药学上可接受的载体”指的是与受试者(优选哺乳动物，更优选人)相容的材料，并适合于递送活性药剂到靶位点而不失去所述药剂的活性。如果存在任何与载体有关的毒性或副作用，优选地其利益/风险比与意图使用的活性药剂相称。
术语“载体”在本文中可互换地使用，并且包括适合于期望的具体剂型的任何和所有溶剂、稀释剂和其他液体媒介物、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington: The Science and Practice of Pharmacy，20th Ed. ，ed. A. Gennaro，Lippincott Williams & Wilkins，2000公开了用于配制药学上可接受的组合物的多种载体和已知的制备其的技术。
本发明的药物组合可以通过本领域熟知的方法制备，尤其是如常规的粒化、混合、溶解、包封、冻干或乳化方法等。组合物可以以多种形式制造、包括颗粒、沉淀物、或微粒、粉末（包括冷冻干燥的、旋转干燥的或喷雾干燥的粉末）、无定形粉末、片剂、胶囊剂、糖浆、栓剂、注射剂、乳剂、酏剂(elixirs)、悬浮液或溶液。制剂可以任选地含有适合于期望的具体剂型的溶剂、稀释剂和其他液体媒介物、分散或悬浮助剂、表面活性剂、pH调节剂、等渗剂、增稠或乳化剂、稳定剂和防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。
本发明的药物组合可以通过本领域技术人员已知的任何方法施用。例如，可以口服或肠胃外施用。
本文所使用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，将组合物口服、静脉内或皮下施用。本发明的制剂可以被设计为短效的、快速释放的或长效的。还进一步的，化合物可以局部而非全身施用，例如在肿瘤部位施用(例如通过注射)。
用于口服施用的液体剂型包括，但不限于，药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂(elixirs)。除了活性化合物，液体剂型可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂。除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包括佐剂如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
注射制备物，例如无菌注射的水性或油性悬浮液可以根据已知技术使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂配制。无菌注射的制备物还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液，悬浮液或乳液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中可以使用水，Ringer氏溶液，U.S.P和等渗氯化钠溶液。此外，无菌，不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为了这个目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的单或二甘油脂。此外，脂肪酸如油酸被用于注射剂的制备。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在这类固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体混合，所述赋形剂或载体为例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、和硅酸，b)粘合剂，诸如，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂如石蜡，f)吸收促进剂如季铵化合物，g)润湿剂，如，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油脂，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可以包含缓冲剂如磷酸盐或碳酸盐。
相似类型的固体组合物也可以作为填充剂，在软和硬填充的明胶胶囊中使用如赋形剂，如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可以用包衣和壳如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣来制备。
包含本发明的RXR激动剂和RAR激动剂，以及进一步的一种或多种其他治疗剂的组合物可用于，例如：1)增强本发明和/或一种或多种其他治疗剂的方法的治疗效果，2)减少由本发明和/或一种或多种其他治疗剂的方法展示的副作用；和/或3)降低本发明中的激动剂和／或一种或多种其他治疗剂的有效剂量。
激动剂或激动剂的组合的量或合适剂量取决于许多因素，包括被治疗的状况的严重程度的性质、施用途径和受试者个体的年龄，体重，一般健康以及反应。在某些实施方案中，合适的剂量水平是实现该治疗反应并且还将与施用相关的任何副作用最小化的剂量水平。例如，激动剂(单独或与另一种激动剂组合) 可以以每天约30 mg 至约500 mg，例如，每天约50 mg 至约500 mg、每天约100 至约500 mg、每天约200 mg 至约500 mg、每天约100mg 至约400 mg、每天约100 mg 至约300 mg、每天约100 mg 至200 mg的量施用。
激动剂，单独的或与另一种激动剂组合，可以以单一剂量、分剂量或多剂量施用。应当理解的是合适剂量的激动剂可在白天或夜晚的任何时候，与食物或不与食物一起施用。在一些实施方案中，在施用治疗剂的治疗时期随后是具体持续时间的非治疗时期（期间不对患者施用治疗剂）。该非治疗时期随后可以是一系列相同或不同时长的相同或不同频率的后续治疗和非治疗时期。
在以下说明中，结合附图进行说明以形成其部分，并且通过可以实践的说明具体实施方案显示。这些实施方案被详细描述以能够使本领域那些技术人员实践本发明，并且应当理解的是可以使用其它实施方案并且可以在不偏离本发明范围下进行合理的改变。因此，以下实施例实施方案的描述不是以限制性，并且本发明的范围通过所附的权利要求限定。
实施例
本说明书进一步通过下列实施例说明，所述实施例不应被解释为以任何方式限制。所有引用的参考文献 (包括该申请的作为引用的参考文献、公布专利、出版专利申请)的内容通过引用在此明确地并入。
实施例1 - 材料和方法
在小鼠口腔中的肿瘤发展和药物处理。如先前描述的(Tang XH，Albert M，Scognamiglio T，& Gudas LJ，(2009)，Cancer Prev Res (Phila Pa) 2(12):1100-1110，Tang XH，Knudsen B，Bemis D，Tickoo S，& Gudas LJ，2004，Clin Cancer Res 10(1 Pt1):301-313.)，使用媒介物作为阴性对照或100 mg/ml 4-硝基喹啉-1-氧化物 (4-NQO)处理六周龄的野生型C57BL/6 雌性小鼠 (15只小鼠/组)十周。致癌物质处理终止两周后，小鼠基于先前研究的剂量接受多种药物处理(Shimono K，等人，2011，Nat Med 17(4):454-460，Janakiram NB，等人，2012，Neoplasia 14(2):159-168.): 在饮食中300 mg/kg贝沙罗汀、饮用水中2.5 mg/100 ml CD1530和这两种药物的组合。该研究中的动物护理和使用由Weill Cornell Medical College的机构动物护理和使用委员会 (Institutional AnimalCare and Use Committee，IACUC) 的批准。
组织解剖，病灶分级测量和病理学诊断。在颈脱位后立即将小鼠舌解剖。鉴定总病灶、拍照、计数和分级（支持信息）。由一位职业认证的病理学家（TS）在盲操作方式（blindedmanner）下在石蜡包埋的苏木精和曙红 (H&E) 染色的组织样品上执行鳞状细胞瘤的组织学诊断。
mRNA转录组的RNA-Seq分析。每只小鼠舌（每个小鼠舌上相同位置）的一部分被快速冷冻在液氮中，并储存在 -70°C直到总RNA提取。提取总组织RNA并在GenomicsResources Core Facility，Weill Cornell Medical College进行Next-GenerationSequencing (RNA-Seq)。使用Tophat和Cufflink软件执行生物信息学分析（支持信息）。
免疫组化。使用多种抗体将石蜡包埋的舌切片染色（支持信息）。
统计分析。我们通过方差的单向分析和随后的Bonferroni检验或Tukey检验进行多重比较以执行统计分析。具有p<0.05 (双尾检验) 的偏差被认为是统计学显著的。
组织解剖，病灶分级测量和病理学分析。在颈脱位后立即将小鼠舌解剖。使用8x放大倍数鉴定肉眼可见病灶并拍照，并且为了检查和多重性对舌上的可见癌病灶计数（即，每只小鼠的病灶数量）。舌上肉眼可见病灶的严重程度通过分级系统定量，其分别包括0 (无病灶)、1 (轻度病灶)、2 (中等病灶)、3 (严重病灶)和4 (最严重病灶)，并且使用不同处理组的平均等级用于舌病灶分析。将小鼠舌纵向切开。一个部分组织用新鲜制备的4％多聚甲醛在4℃固定过夜，石蜡包埋，并切成7mm切片。在RNA提取前将每个舌组织的一部分被立即快速冷冻并储存在-70°C。由一位病理学家（TS）在石蜡包埋的苏木精和曙红 (H&E) 染色的切片组织样品上执行鳞状细胞瘤的组织学诊断。如先前描述的，观察到的病灶分为三种类型：上皮增生、发育异常(轻度、中度和重度) 和鳞状细胞癌 (SCC) (Tang XH，Albert M，Scognamiglio T，& Gudas LJ，2009，Cancer Prev Res (Phila Pa) 2(12):1100-1110，Tang XH，Su D，Albert M，Scognamiglio T，& Gudas LJ，2009，Cancer Biol Ther 8(13):1214-1225.)。
小鼠血清甘油三脂水平测量。从小鼠尾部得到血液样品。血清甘油三脂水平的分析是在Memorial Sloan-Kettering Cancer Center的Laboratory of ComparativePathology 实施的 。UNT (n=4)，4-NQO (n=3)，4N+B (n=4)，4N+C (n=3)，和4N+B+C (n=4)。UNT，未处理的，4-NQO，4-NQO处理，4N+B，4-NQO+贝沙罗汀，4N+C，4-NQO+CD1530，4N+B+C，4-NQO+贝沙罗汀+CD1530。
mRNA转录组的RNA-Seq分析。选择代表性的舌样品用于RNA-Seq分析: 未处理(n=5)，4-NQO，4-NQO处理组(n=3)，4N +B (n=4)，4N+C (n=4)和4N+B+C (n=5)。使用RNeasy试剂盒(Qiagen)实施从小鼠组织中提取总细胞RNA。后续的RNA制备步骤在WCMC的GenomicsResources Core Facility实施。使用Agilent 2100 BioAnalyzer (AgilentTechnologies)确定RNA完整性测量。RNA完整数（RIN）值为10的样品被用于构建cDNA文库。使用来自Illumina Inc. (SanDiego，CA)的预制备的Sera-mag磁性寡聚（dT）珠纯化mRNA，进行热力破碎，并逆转录至cDNA第一链。 随后通过RNaseH移除mRNA链，使用cDNA第一链作为模板生产双链cDNA，并将破碎产生的突出端修复为平整末端。将“A”碱基添加至cDNA 3’端并且随后将cDNA连接至在其3' 端具有单一“T”碱基的Illumina配对端（PE）衔接子。将cDNA-衔接子文库配对并且通过15个循环的PCR富集。将富集的文库与流动池（flow cell）杂交并扩增，产生具有百万个簇（每个含有约1,000个模板拷贝）的超高密度流动池。将双链cDNA-衔接子变性并转换为单链DNA，并随后再一次等温地将模板cDNA扩增以生产表面结合集落。将克隆的DNA簇线性化，游离3’ OH端阻断、变性、杂交至序列引物并测序。在HISeq2000/1000上通过每个泳道使用51配对端循环运行4个样品进行测序。合成测序方法使用可逆终止子并且将DNA聚合酶修饰以接收可逆终止子核苷酸。在每次合成循环后，以高敏感性对簇的荧光成像。随后在三个步骤中分析测序图像：图像分析、碱基读出和序列分析。使用Tophat软件将原始测序读出与UCSC mm9 小鼠参考基因组比对，并且使用Cufflinks软件测量以每外显子模型的千碱基片段的每百万映射读取 (FPKM)为单位的转录丰度，以及执行基因表达中变化的统计分析。由R套装软件生成目的基因的热图。GEO登录号是GSE54246；禁止至公开。
免疫组化。将石蜡包埋的切片 (每组二至四只小鼠) 脱石蜡和再水化，并使用抗原解掩蔽溶液（Vector Laboratories，H-3300）执行抗原修复。在使用3％ H2O2淬灭内源过氧化物酶后，使用封闭试剂 (来自Vector Laboratories的M.O.M.试剂盒) 或10% 山羊血清(Vector Laboratories)阻断组织切片。随后，分别用4-HNE 抗体 (1:700稀释，小鼠单克隆抗体，Abcam，ab48506)，β-联蛋白抗体 (1:400，兔多克隆抗体，Abcam，ab6302)，或MMP9抗体 (1:70，兔多克隆抗体，Abcam，ab38898) 在4℃下孵育组织切片过夜。随后用二级抗体（来自M.O.M试剂盒的1:200，抗小鼠IgG用于4-HNE，来自Invitrogen SuperPicture试剂盒的即用抗兔IgG用于β-联蛋白和 MMP9）孵育所述切片。作为阴性对照，将切片在不与初级抗体温育下染色。信号基于过氧化物酶检测机制使用3,3-二氨基联苯胺(DAB)作为底物使信号可视化。拍照并分析了来自二至四只小鼠/组的每只小鼠舌切片的四至5个代表性区域。
实时PCR。如先前描述的将来自小鼠舌的总RNA提取并逆转录至cDNA (Tang XH，Albert M，Scognamiglio T，& Gudas LJ，2009，Cancer Prev Res (Phila Pa) 2(12):1100-1110.)。
在MyiQ实时PCR检测系统上使用SYBR Green Supermix (Quanta)执行实施PCR(Bio-Rad Laboratories)。PCR 条件如下: 95 ℃ 3分钟以活化DNA聚合酶，随后94 ℃ 30秒 45 个扩增循环，58 ℃ 30秒引物退火，72℃ 30秒产物延伸。每个循环后，在84 ℃读出荧光信号。36B4用作对照(Tang XH，Albert M，Scognamiglio T，& Gudas LJ，2009，Cancer Prev Res (Phila Pa) 2(12):1100-1110.)。引物序列如下：小鼠 CDK1，5′-CCGTCGTAACCTGTTGAGTAACTAT-3′ (正向) (SEQ ID NO.: 1) 和 5′-GTCTACCCTTATACACCACACCGTAA-3′ (反向) (SEQ ID NO.: 2)，小鼠细胞周期素 B1，5′-ACTTCCTCCGTAGAGCATC-3′ (正向) (SEQ ID NO.: 3)和5′-GCAGAGTTGGTGTCCATTC-3′ (反向) (SEQ ID NO.: 4)，小鼠36B4，5′-AGAACAACCCAGCTCTGGAGAAA-3′ (正向) (SEQ IDNO.: 5)和5′-ACACCCTCCAGAAAGCGAGAGT-3′ (反向) (SEQ ID NO.: 6)。我们使用University of California，Santa Cruz In-Silico PCR 程序3 确保PCR引物不与假基因同源。引物被设计为在内含子周围。
实施例2 -药物处理减少舌肿瘤发展。
药物处理减少舌肿瘤发展。所有小鼠耐受10周的4-NQO 处理，并且几乎所有小鼠存活至4-NQO处理时期（A）结束后15周。通过HPLC分析我们确定在室温下CD1530在常规饮用水中的稳定至少7天 (图 7)；因此，我们决定使用饮用水作为递送方法，因为该方法是有效的且不费劲。在4-NQO处理后15周期间，4-NQO处理的小鼠的常规饮用水和含有CD1530的水的消耗是相当的，且4-NQO处理的小鼠的常规饮食和含有贝沙罗汀的饮食的消耗也是相当的。
在未处理(UNT) 的小鼠舌中没有可见病灶 (grade 0) 发展(图1A)。然而，在4-NQO处理结束后的15周期间里，我们在4-NQO处理的所有小鼠中观察到明显的多位点的癌前和癌病灶 (图 1B)。病理学分析显示4-NQO处理后的小鼠发展了癌性病灶，其范围从过度增生到恶性鳞状细胞癌 (图1C)，与我们先前的发现一致 (Tang XH，Albert M，ScognamiglioT，& Gudas LJ，(2009)，Cancer Prev Res (Phila Pa) 2(12):1100-1110，Tang XH，Knudsen B，Bemis D，Tickoo S，& Gudas LJ，2004，Clin Cancer Res 10(1 Pt 1):301-313，Tang XH，Su D，Albert M，Scognamiglio T，& Gudas LJ，2009，Cancer Biol Ther 8(13):1214-1225.)。可见舌病灶多重性的检查显示相比于在4-NQO (4-NQO)组中观察到的5.9±3.2舌病灶的平均值，4-NQO+贝沙罗汀(4N+B)发展的5.3±1.4 (p>0.05)舌病灶、4-NQO+CD1530 (4N+C) 组发展的显著更少的(3.9±1.7，p<0.05) 舌病灶和4-NQO+贝沙罗汀+CD1530 (4N+B+C) 组发展的仅2.7±1.2 (p<0.001) 舌病灶是显著更少的数量（图1D）。
此外，4-NQO组的所有舌病灶的严重性为2级或更高，且平均严重性为2.8±0.8。4N+B组显示平均严重性为1.9±1.2 (p<0.05)，50%的病灶在1级。4N+C组显示平均严重性为1.6±0.8 (p<0.01)。在4N+B+C组中没有病灶严重性等级大于2,70%的病灶为1级，且平均病灶严重性为1.3±0.5 (p<0.001) (图1E)。
实施例3
贝沙罗汀和CD1530不提升血清中甘油三脂水平。我们还检验了该药物组合对血清样品中甘油三酯水平的效果，因为提升的甘油三酯水平与心血管风险相关，其可能是长期癌症预防方法的主要副作用。与UNT组相比，使用单独的CD1530、单独的贝沙罗汀和CD1530加贝沙罗汀组合处理15周没有显著改变血清甘油三酯水平，提示这些处理没有提升血清甘油三酯水平。
实施例4
药物处理减弱了4-NQO诱导的基因表达变化。我们接下来使用在4-NQO组中含有大肿瘤的舌样品相比来自未处理小鼠的舌样品执行RNA-Seq以评价mRNA表达概况的全部变化。我们发现4-NQO诱导的舌肿瘤相比未处理的舌，总共3379个基因的mRNA水平显著过表达或欠表达，包括1377个基因增加和2002个基因较少（图8Aa）；相比于4-NQO组，1050个基因的转录水平在4N+B组中显著不同（436个具有增加水平和614个具有减少水平）（图8Ab）；4N+C组中1518个转录显著不同地表达（987个基因具有更高mRNA水平和531个基因具有更低mRNA水平）（图8Ac）；和在4N+B+C组中671个转录显示了更高水平和763个转录显示了更低水平（图8 Ad）。UNT组和4-NQO组不同的总共3379个转录的热图分析显示某种程度上在这些基因的大多数中的转录水平上全部药物处理减缓了4-NQO的效果（图8B）。
实施例5
基因本体(GO)分析。使用ConsensusPathDB在线工具在预定的“生物学过程”领域的基因本体水平3上进行基因本体（OG）分析（p值阈值: 0.00001），使用缺省参数设定用于富集分析的功能设定。GO分析显示在4-NQO诱导的舌肿瘤相比未处理舌中明显过代表的上部类别为“细胞周期阶段”和“在细胞水平的细胞组分组织”（包括ECM组分降解酶的增加）（图9A，白色带）。4-NQO诱导的舌肿瘤相比未处理舌欠表达的GO类别包括“通过有机化合物氧化的能量衍生”、“代谢和能量前体的生成”和“电子传递链”（图9A 黑色带），这指示三羧酸循环（TCA）和氧化磷酸化（OX-PHOS）途径中的基因的转录水平在4-NQO处理组的舌肿瘤中相比未处理小鼠的舌减少。
4-NQO 组和所有4-NQO 加药物处理组(4N+B、4N+C和4N+B+C) 之间的比较证实涉及细胞周期、DNA复制和有丝分裂的GO类别在三个4-NQO加药物处理组中是统计学地最欠表达的（图9B-D，黑色带）。4N+C组显示很多GO类别的过表现，他们中的一些涉及脂质代谢（图9C，白色带）。
通路分析。此外，使用ConsensusPathDB 在线工具 (p<0.00001) 在4-NQO诱导的舌肿瘤中具有改变水平的3379个转录上实施了途径富集分析。与GO分析相似，结果显示4-NQO诱导的肿瘤中的基因表达变化相比于UNT组广泛且反应了这些肿瘤细胞的特征，诸如增强细胞增殖和移动性和异常代谢（表1）。除了相比于4-NQO组（表2-4）在三个4-NQO加药处理组中下调的涉及细胞周期的途径，细胞色素P450酶仅在4N+C组中显著提高（表3）。
实施例6
上文描述的途径中起重要作用的单独基因的mRNA 水平比较。如上文所述，4-NQO处理影响一些GO类别和途径。我们随后比较了上文描述的在GO类别和途径中重要的一些单独基因的mRNA水平和那些在UNT组合4-NQO组之间显著差异的mRNA水平。首先，我们分析了Cyp26a1的转录水平，细胞色素P450酶家族的成员和RARγ的直接靶标(Gillespie RF &Gudas LJ，2007，J Biol Chem 282(46):33421-33434.)。我们发现Cyp26a1 mRNA水平在4N+C组中比其他组高20倍（图10），指示对小鼠施用CD1530特别地转录活化了RARγ靶基因。
肿瘤发展的一个特征是细胞周期进程，从细胞周期的G1期向S，G2和M期的转变(Sherr CJ，2004，Cell 116:235-246.)。关于细胞周期进程中涉及的基因的转录水平，仅极光激酶A和B、CDK1和6和细胞周期素A2、B1、B2和E2（Malumbres M & Barbacid M，2005，Trends Biochem Sci 30(11):630-641，Sherr CJ，2000，Harvey Lect 96:73-92.）水平在4-NQO组中显著高于UNT舌。与4-NQO组相比较，这些转录水平在所有4-NQO加药物处理组中显著更低，处理细胞周期素A2，其仅在4N+B+C组中显著更低（图3A）。这些数据与我们关于肿瘤多重性和严重性的数据相关。
与UNT样品相比,涉及DNA复制的转录在4-NQO组中也显著增加，其包括微型染色体维持蛋白（MCM）复合体成员2-7和10，其在起始位点展开双链DNA，招募DNA聚合酶并起始DNA合成（Maiorano D，Lutzmann M，& Méchali M，2006，Curr Opin Cell Biol 18(2):130-136.）；DNA复制解旋酶，一种在细胞核和线粒体中涉及DNA复制和DNA修复的关键酶；DNA连接酶1(LIG1)；起始点识别复合物亚基1 (ORC1)；DNA聚合酶α1(POLA1)，DNA聚合酶的催化亚基；和DNA引物酶大亚基(PRIM2)。相比于4-NQO组，4N+B、4N+C和4N+B+C组显示出这些基因中大多数的显著更低的转录水平，特别是4N+B+C组，其中所有这些基因的mRNA水平显著减少（图3B）。
基质金属蛋白酶 (MMP) 有助于细胞外基质(ECM) 降解和癌细胞迁移 (MunshiHG & Stack MS，2006，Cancer Metastasis Rev 25(1):45-56.)，并且腱生蛋白 C (TNC)涉及细胞迁移 (Orend G & Chiquet-Ehrismann R，2006，Cancer Lett 244(2):143-163.)。我们发现MMP 3、9、10、12-14和TNC的转录水平在4-NQO组中相比UNT组显著提升。我们还显示所有4-NQO加药物处理组展示出这些基因中大多数的显著更低的mRNA水平，且4N+B+C药物组合减少了转录水平（图4A）。
缺氧诱导因子1α(HIF1α)涉及从三羧酸 (TCA)循环和氧化磷酸化（OX-PHOS）途径到糖酵解的转变 (Aragonés J，Fraisl P，Baes M，& Carmeliet P，2009，Cell Metab 9(1):11-22.)。因为我们观察到TCA循环和氧化磷酸化的许多基因的mRNA水平显著降低，我们确定了参与糖酵解和氧化磷酸化的调控的HIF1α和数种HIF1α靶标的转录水平，如葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）(Brahimi-Horn MC, Bellot G, & Pouysségur J, 2011, Curr Opin Genet Dev 21(1):67-72.)、单羧酸转运蛋白4 (Slc16a3，MCT4)（31），和NADH脱氢酶（泛醌）1α子复体，4-样（Ndufa4l2），其抑制氧化磷酸化（Tello D，等人，2011，Cell Metab 14(6):768-779.)。如上文描述，HIF1α及其靶标的转录在4-NQO组中相比于UNT组显著增加，并且在4N+B+C组中这些基因的mRNA水平显著低于4-NQO组（图4B）。另外，在UNT组的舌上皮基底层检测到低MCT4水平（图12B，箭头），且4-NQO处理导致MCT4蛋白水平的增加和对舌上皮的上基底层的MCT4染色的扩大（图12B）。相比于4-NQO组，所有4-NQO加药物处理组（4N+B、4N+C和4N+B+C）显示了在舌上皮中更低的MCT4蛋白水平（图12B）。此外，口腔癌标记物如角蛋白1（Tang XH，Knudsen B，Bemis D，Tickoo S，& Gudas LJ，2004，Clin Cancer Res 10(1 Pt1):301-313.）和前列腺素-过氧化物合成酶2 (PTGS2)，也被称为环氧酶-2 (COX-2)(KhanZ,等人., 2011, Curr Drug Targets 12(7):1082-1093.) 的转录水平在4N+B+C组中显著低于4-NQO组（图4C）。
另外地，我们对上文描述的一些基因执行实时定量PCR以验证RNA-Seq数据（图S5）。共同地，RNA-Seq数据分析与舌肿瘤多重性和严重性数据相对应（图1D、E），提示了药物处理（尤其是贝沙罗汀和CD1530的组合）可以通过减少涉及细胞周期进程和细胞迁移的基因的转录水平来抑制/减少舌致癌作用。
实施例7
如通过4-羟基壬烯醛(4-HNE)评价的，氧化应激水平在后续药物处理组中比4-NQO在舌中更低。由于暴露于致癌物质的过量的活性氧类（ROS）积累，在人口腔致癌作用中可以起作用，因为ROS引起细胞大分子的氧化修饰，如DNA、蛋白质和脂质（33）。因此，我们接下来检验了4-羟基壬烯醛(4-HNE)，α,β-不饱和羟烯的水平，其通过细胞在氧化应激期间的脂质过氧化反应产生，并且是由活性氧类（ROS）引起的氧化应激的标记物(Ullery JC &Marnett LJ, 2012, Biochim Biophys Acta 1818(10):2424-2435.)。相比于UNT样品，4-NQO样品显示了4-HNE水平在癌前舌上皮（上部小图）和癌性病灶（下部小图）中的显著增加（图5）。值得注意的是这些4-NQO样品是在4-NQO使用终止后17周对4-HNE水平进行评价，这指示较高的ROS水平是致癌物质处理的长效特征。此外，来自4N+B、4N+C和4N+B+C组的舌样品展示了比4-NQO组的那些更低的4-HNE水平（图5），指示了使用贝沙罗汀、CD1530和贝沙罗汀加CD1530导致更低的氧化应激。更低的氧化应激，如通过更低的4-HNE水平（图5）评价的，可以是通过类视黄醇药物处理减少口腔致癌作用的机制之一（虽然需要进一步的测试）。
实施例8
相比于4-NQO组，在来自4-NQO并后续药物处理组的舌中β-联蛋白水平更低。氧化应激可以活化β-联蛋白/Wnt信号途径（(Reuter S，Gupta SC，Chaturvedi MM，& AggarwalBB，2010，Free Radic Biol Med 49(11):1603-1616.）。并且β-联蛋白水平增加可以导致人头颈癌细胞中细胞增殖增加（Song J，Chang I，Chen Z，Kang M，& Wang CY，2010，PLoS One5(7):e11456.）。增加的β-联蛋白水平已经在人口腔鳞状细胞癌发展中被观察到(PannoneG,等人, 2010, Oncol Rep 24(4):1035-1041.)。我们主要在UNT样品中的舌上皮基底层检测β-联蛋白（图6A，箭头），并且4-NQO处理导致β-联蛋白水平增加和舌上皮（上部小图）和肿瘤（下部下图）中基底上层β-联蛋白染色的扩大（图6A），这与我们先前的发现一致（Osei-Sarfo K，Tang XH，Urvalek AM，Scognamiglio T，& Gudas LJ，2013，Carcinogenesis 34(11):2673-2681.）。与4-NQO组相比，全部4-NQO加药物处理组（4N+B、4N+C和4N+B+C）显示了在舌上皮中更低的β-联蛋白水平，其主要限于基底层，甚至在肿瘤区域中（底部小图）（图6A）。
实施例9
所有药物处理导致更低的MMP9蛋白水平。在人口腔癌中已经观察到基质金属蛋白酶9 (MMP9)的高蛋白水平，且MMP9是人恶性口腔癌的标记物（Fan HX，Li HX，Chen D，GaoZX，& Zheng JH，2012，J Exp Clin Cancer Res 31:90，Patel BP，Shah SV，Shukla SN，Shah PM，& Patel PS，2007，Head Neck 29(6):564-572.）。我们发现MMP9蛋白水平在未处理的舌上皮中低，且4-NQO处理导致MMP9蛋白水平在舌上皮和舌肿瘤中增加（底部小图）（图6B）。所有4-NQO加药物处理组相比于4-NQO组显示出在舌上皮细胞中更低的MMP9蛋白水平（图6B）。结合ECM 降解和细胞迁移途径的RNA-Seq数据（图4A），我们的数据指示类视黄醇药物处理限制了ECM降解且潜在地减少了细胞迁移和转移。
实施例10
将舌样品固定，石蜡包埋，并切片。随后使用多种抗体将组织切片染色 (放大倍数，200×)。来自二至四只小鼠/组的每个舌样品的四至五个代表性区域被拍照和分析（图12A和12B）。白介素-6（IL-6）是涉及免疫应答和细胞功能的调节的多功能细胞因子。IL-6水平在人口腔鳞状细胞癌中增加且IL-6被认为是该癌症中的不良预后因子（Expert OpinTher Targets. 2013 Jan，17(1):53-9）。主要在UNT 样品的舌上皮的基底层检测到IL-6蛋白（图12A，箭头），但是在4-NQO处理样品中我们观察到舌上皮的基底上层的蛋白水平增加和IL-6信号的扩大（图12A）。相比于4-NQO组，所有4-NQO加药物处理组(4N+B、4N+C和4N+B+C)显示了在舌上皮中更低的IL-6水平（图12A）。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属的领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。虽然任何类似或等同于本文描述的方法和材料可以用于本发明的实践或测试，但是本文所述的方法、设备和材料是优选的。本文提及的所有出版物在此以其整体通过引用并入，用于描述和公开这些出版物中报道的可能与本发明有关的材料和方法目的。
Claims (22)
1.RAR激动剂和RXR激动剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防受试者中头颈癌，其包括向所述受试者施用RAR 激动剂和RXR激动剂，其中所述RXR激动剂是贝沙罗汀并且所述RAR激动剂是CD1530。
2.权利要求 1所述的用途，其中所述头颈癌是口腔癌。
3.权利要求 2所述的用途，其中所述头颈癌是口腔鳞状细胞癌。
4.权利要求 2所述的用途，其中所述癌症是食道鳞状细胞癌。
5.权利要求 2所述的用途，其中所述癌症是恶性鳞状细胞癌。
6.权利要求1-5中任一项所述的用途，其中所述癌症是吸食烟草或雪茄引起的。
7.权利要求1-5中任一项所述的用途，其中所述癌症是酒精引起的。
8.权利要求1-5中任一项所述的用途，其中所述癌症是病毒引起的。
9.权利要求8所述的用途，其中所述病毒是人乳头瘤病毒(HPV)。
10.权利要求8所述的用途，其中所述病毒是埃巴病毒(EBV)。
11.权利要求1-5中任一项所述的用途，其中所述癌症是暴露于致癌物质引起的。
12.权利要求1-5中任一项所述的用途，其中所述癌症是暴露于辐射引起的。
13.权利要求1-5中任一项所述的用途，其中所述癌症已成为局部晚期。
14.权利要求1-5中任一项所述的用途，其中RAR 激动剂和RXR激动剂每天施用三次。
15.权利要求1-5中任一项所述的用途，其中RAR 激动剂和RXR激动剂每天施用，至少连续七天。
16.权利要求1-5中任一项所述的用途，其中RAR 激动剂和RXR激动剂以每天5.0 mg至500 mg的量施用。
17.权利要求1-5中任一项所述的用途，其中RAR 激动剂和RXR激动剂是口服施用。
18.权利要求17所述的用途，其中RAR 激动剂和RXR激动剂在饮用水或漱口水中施用。
19.权利要求1-5中任一项所述的用途，其中RAR 激动剂和RXR激动剂是静脉或皮下施用。
20.权利要求1-5中任一项所述的用途，其中RAR 激动剂和RXR激动剂在受试者中不升高血清甘油三脂。
21.权利要求1-5中任一项所述的用途，其中RAR 激动剂和RXR激动剂不增加所述受试者的心血管风险。
22.权利要求1-5中任一项所述的用途，其中RAR 激动剂和RXR激动剂是以治疗有效量施用。
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