CN106474126A - 抗癌小分子化合物索拉非尼在治疗肝包虫病中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了涉及抗癌小分子化合物索拉非尼在治疗肝包虫病中的应用。更具体地,本发明提供一种索拉非尼类化合物的用途,它被用于制备一组合物或制剂,所述组合物或制剂(a)用于治疗肝包虫病;和/或(b)用于治疗泡型棘球蚴病。与现有的治疗药物阿苯达唑相比,索拉非尼具有更强的杀灭效果、且起效更早、更快。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域,具体地说,本发明涉及抗癌小分子化合物索拉非尼及其类似物在治疗肝包虫病中的应用。
背景技术
肝包虫病是棘球蚴病(Eechinococcosis)的俗称,是由棘球绦虫(Echinococcus multilocularis)的幼虫寄生引起的一种严重威胁人类健康和生命的人兽共患寄生虫病。犬或狐狸肠道中的成虫向环境中(田里的蔬菜及河流等)排出的感染性虫卵,被人误食后通过肠系膜静脉进入肝脏发育成幼虫(图1)。
棘球绦虫的种类较多,目前在我国主要有细粒棘球绦虫(Echinococcus guanluosus)和多房棘球绦虫(E.multilocularis),其幼虫分别导致细粒棘球蚴病(又称囊型肝包虫病cystic echinococcosis,CE)和多房棘球蚴病(又称泡型肝包虫病alveolar echinococcosis,AE)。细粒棘球蚴病呈全球性分布,在我国主要流行于新疆、青海、内蒙古、四川、西藏等畜牧业发达的省区。
两型棘球蚴病中,以泡型棘球蚴病的危害性更大。但是目前还没有十分有效的治疗药物。
甲苯达唑和阿苯达唑是手术摘除病灶之前和术后的首选辅助性治疗药物,但是其产生的副作用较大,且对虫体产生的主要是抑制效果,而并非杀虫效果。
综上所述,本领域迫切需要开发有效治疗或缓解肝包虫病的药剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能够有效治疗或缓解肝包虫病的小分子药剂及其应用。
在本发明的第一方面,提供了一种索拉非尼类化合物的用途,用于制备一 组合物或制剂,所述组合物或制剂(a)用于治疗肝包虫病;和/或(b)用于治疗泡型棘球蚴病。
在另一优选例中,所述的组合物包括药物组合物、兽药组合物、食品组合物、饮料组合物或膳食补充剂。
在另一优选例中,所述组合物或制剂包括液态、固体、或半固体。
在另一优选例中,所述制剂的剂型包括片剂、颗粒剂、胶囊、口服液、或注射剂。
在另一优选例中,所述组合物为药物组合物,它包含(i)索拉非尼或其类似物;和(ii)药学上可接受的载体。
在另一优选例中,所述组合物为兽药组合物,它包含(i)索拉非尼或其类似物;和(ii)兽药学上可接受的载体。
在另一优选例中,所述的组合物含有0.001-99wt%,较佳地含有0.01-90wt%,更佳地含有0.1-50wt%的索拉非尼类化合物。
在另一优选例中,所述的索拉非尼类化合物包括式I化合物或其药学上可接受的盐:
式中,Z为H、或卤素。
在另一优选例中,Z为H。
在另一优选例中,Z为F。
在另一优选例中,所述的索拉非尼类化合物选自下组:索拉非尼、瑞格非尼或其组合。
在另一优选例中,所述的盐包括盐酸盐、甲苯磺酸盐、或其组合。
在本发明的第二方面,提供了一种用于治疗肝包虫病的制剂,所述制剂包含(a)索拉非尼类化合物;(b)甲苯达唑和/或阿苯达唑和(c)药学上可接受的载体。
在另一优选例中,所述制剂中含有0.001-99wt%,较佳地含有0.01-90wt%,更佳地含有0.1-50wt%的活性成分(即组分(a)+组分(b)),按制剂的总重量计。
在另一优选例中,组分(a)与组分(b)两者的重量比为1:100至100:1;较佳地为1:20至20:1,更佳地为1:10至10:1。
在另一优选例中,所述制剂为药物制剂、兽药制剂。
在本发明的第三方面,提供了一种非治疗性的在体外使棘球蚴包囊破裂的方法,包括步骤:(a)将索拉非尼类化合物与棘球蚴包囊进行接触,从而使得棘球蚴包囊破裂。
在另一优选例中,所述步骤(a)中,在培养体系中进行接触。
在另一优选例中,所述体系中,索拉非尼类化合物的浓度为0.5-1000μM,较佳地为1-100μM,更佳地为5-50μM。
在另一优选例中,所述接触时间为0.1-300小时,更佳地1-200小时,更佳地为10-180小时。
在另一优选例中,所述的接触包括喷洒接触。
在本发明的第四方面,提供了一种非治疗性的在体外抑制棘球蚴的方法,包括步骤:(a)将索拉非尼类化合物与棘球蚴进行接触,从而抑制棘球蚴。
在另一优选例中,所述的棘球蚴为棘球蚴包囊。
在另一优选例中,所述体系中,索拉非尼类化合物的浓度为0.5-1000μM,较佳地为1-100μM,更佳地为5-50μM。
在另一优选例中,所述接触时间为0.1-300小时,更佳地1-200小时,更佳地为10-180小时。
在本发明的第五方面,提供了一种抑制或杀灭棘球蚴和/或治疗肝包虫病的方法,包括步骤:(a)给需要的对象施用索拉非尼类化合物、或施用本发明第二方面所述的制剂。
在另一优选例中,所述的索拉非尼类化合物为式I所示的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一优选例中,人和非人哺乳动物
在另一优选例中,所述的对象包括人。
在另一优选例中,所述的对象包括家畜(如羊)、宠物(如狗)和啮齿动物(如小鼠、大鼠)。
在另一优选例中,所述索拉非尼的施用量每天或每次为0.1-1000mg/50kg,较佳地为1-500mg/50kg,更佳地为10-300mg/50kg。
在另一优选例中,所述的对象是泡型棘球蚴感染的非人动物模型并且所述的方法还包括步骤:(b)对所述动物模型进行处死,和任选地检测所述对象中细胞因子、酶的水平或活性。
在另一优选例中,所述的方法是非治疗性的或治疗性的。
应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅,在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了泡型蚴的生活史及危害。
图2显示了本发明一个实施例中的实验设计方案。
图3显示了光镜下棘球蚴包囊形态。左:DMSO(溶剂处理组),右:药物处理组(生发层细胞脱落)。
图4显示了扫描电镜(SEM)下包囊生发层。左:正常包囊(生发层完整)右:药物处理后囊壁(生发层脱落)。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究,首次意外地发现索拉非尼类化合物能够非常有效地杀灭泡型蚴包囊。实验结果表明,以索拉非尼为例,这类化合物可以显著提高对棘球蚴培养包囊的杀伤率。因此,本发明大大促进了治疗肝包虫病有效药物的开发和应用。在此基础上完成了本发明。
术语
除非另外定义,否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用,在提到具体列举的数值中使用时,术语“约”意指该值可以 从列举的值变动≤2%,较佳地≤1%。例如,如本文所用,表述“约100”可包括99和101和之间的全部值(例如,99.1、99.2、99.3、99.4等)。
索拉非尼类化合物
如本文所用,术语“本发明化合物”指索拉非尼类化合物。优选地,该术语还包括及式I化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
如本文所用,术语“索拉非尼类化合物”指与索拉非尼结构相同或非常相似的化合物。一类特别优选的索拉非尼类化合物是具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐:
式中,Z为H、或卤素。
在另一优选例中,Z为H。
在另一优选例中,Z为F。
索拉非尼(也称为多吉美),是拜耳公司开发的一种多靶向性的肿瘤(肾癌、肝癌等)治疗药物。其主要成分是甲苯磺酸索拉非尼(化学名:4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺-4-甲苯磺酸盐)。索拉非尼一方面可以抑制肿瘤细胞增生,另一方面可抑制肿瘤血管生成,可同时起到抗血管生成和抗肿瘤细胞增殖的双重作用。
如本文所用,术语“索拉非尼”指下式II化合物或其药学上可接受的盐。:
式II的分子式:C21H16ClF3N4O3 ,分子量;464.8。
如本文所用,术语“瑞格非尼”指下式III化合物或其药学上可接受的盐。
式III的分子式:C21H15ClF4N4O3 ;分子量;482.81。
瑞格非尼的结构与索拉非尼非常相似,仅中间的苯环上存在F取代基。
如本文所用,术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于:盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸,甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸,苯磺酸等有机酸;以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
肝包虫病及其治疗
如本文所用,术语“包虫病”、“棘球蚴病”、“肝棘球蚴病”、“肝包虫病”等可互换使用,是指棘球绦虫的幼虫寄生于中间宿主所引起的寄生虫病。
通常,犬绦虫寄生在狗的小肠内,随粪便排出的虫卵常粘附在狗、羊的毛上,人吞食被虫卵污染的食物后,即被感染。虫卵经肠内消化液作用,六钩蚴脱壳而出,穿过肠黏膜,进入门静脉系统,大部分被阻留于肝脏内。六钩蚴在体内经3周发育为包虫囊。包虫囊在肝内逐渐长大,依所在部位引起邻近脏器的压迫症状,包囊破裂扩散,可发生反复感染。
在本发明中,所述的宿主包括哺乳动物,例如人和非人哺乳动物,包括羊、猪、牛、狗等。
目前,对于肝包虫病的治疗药物以甲苯达唑、阿苯达唑为主。其中,阿苯达唑的作用靶点和机理目前尚不明确,目前认为主要是与虫体的微管蛋白结合而发挥作用。
本发明的研究提示,索拉非尼类化合物的作用机理不同于阿苯达唑。本发明的索拉非尼类化合物可能对棘球蚴在细胞增殖、生物生长发育的信号转导等多方面中起抑制作用,从而增强了索拉非尼类化合物对泡型棘球蚴的生长发育 的抑制或杀灭作用。
组合物和施用方法
本发明还提供了一种含有索拉非尼类化合物作为活性成分的用于预防、治疗或缓解肝包虫病的组合物或制剂。所述的组合物包括(但并不限于):药物组合物、兽药组合物、食品组合物、膳食补充剂、饮料组合物等。
在本发明中,含索拉非尼类化合物的制剂或药物组合物(或兽医组合物)可直接用于疾病治疗,例如,用于肝包虫病的治疗和预防,以及用于杀灭棘球蚴。在使用本发明索拉非尼类化合物制剂时,还可同时使用其他用于治疗肝包虫病的治疗剂或抑制棘球蚴的治疗剂。(如甲苯达唑、阿苯达唑、或其组合)
本发明还提供了一种药物组合物,它含有安全有效量的本发明索拉非尼类化合物制剂、任选的额外的治疗肝包虫病的药剂(如甲苯达唑、阿苯达唑、或其组合),以及药学上可接受的载体或赋形剂。这类载体包括(但并不限于):盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、粉剂、及其组合。药物制剂应与给药方式相匹配。
本发明的药物组合物可以被制成片剂或胶囊等形式,用常规方法进行制备。药物组合物如针剂、溶液、片剂和胶囊宜在无菌条件下制造。本发明的药物组合也可以被制成口服形式或注射剂形式。活性成分的给药量是治疗有效量,例如每天约1微克/千克体重-约5毫克/千克体重。此外,本发明索拉非尼类化合物还可与其他治疗剂一起使用。
对于本发明的药物组合物,可通过常规的方式施用于所需的对象(如人和非人哺乳动物)。代表性的施用方式包括(但并不限于):口服、注射、雾化吸入等。
使用药物组合物时,是将安全有效量的索拉非尼类化合物制剂施用于哺乳动物,其中该安全有效量通常至少约10微克/千克体重,而且在大多数情况下不超过约10毫克/千克体重,较佳地该剂量是约10微克/千克体重-约5毫克/千克体重。当然,具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素,这些都是熟练医师技能范围之内的。
抑制或杀灭棘球蚴的方法
本发明还提供一种非治疗性或治疗性的在体外使棘球蚴包囊破裂的方法,包括步骤:(a)将索拉非尼类化合物与棘球蚴包囊进行接触,从而使得棘球蚴 包囊破裂。
在另一优选例中,所述步骤(a)中,在培养体系中进行接触。
在另一优选例中,所述体系中,索拉非尼类化合物的浓度为0.5-1000μM,较佳地为1-100μM,更佳地为5-50μM。
在另一优选例中,所述接触时间为0.1-300小时,更佳地1-200小时,更佳地为10-180小时。
在另一优选例中,所述的接触包括喷洒接触。
本发明的主要优点包括:
(1)首次意外地发现索拉非尼类化合物具有高效抑制棘球蚴的效果,因而可用于预防或治疗棘球蚴病。
(2)与目前首选的治疗药物阿苯达唑相比,索拉非尼对培养的包囊表现出更强的杀灭效果。此外,索拉非尼在每个阶段的杀灭效果均高于阿苯达唑。
(3)索拉非尼类化合物比阿苯达唑起效更早、更快。
(4)索拉非尼更容易穿透包囊的囊壁进入囊内发挥杀灭效果。
(5)索拉非尼类化合物毒性已经临床评价和验证,具有很高的安全性,因而在治疗肝包虫病病的应用方面更具可行性。
下面结合具体实施例,进一步陈述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明详细条件的实验方法,通常按照常规条件中所述的条件,或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则百分比和份数按重量计算。以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
材料和通用方法
1.试剂
实施例中所使用的试剂均为市售产品。其中,索拉非尼为购自Cayman公司的索拉非尼(货号:10009644)。
实施例1
索拉非尼对棘球蚴的杀灭效果
本实施例分别评价了索拉非尼在10μM和30μM浓度时对培养包囊的杀伤效率。实验方案见图2,具体方法如下:
1.1.棘球蚴的小鼠传代
1)将原头蚴接种到小鼠腹腔(每只小鼠500个原头节),3-5个月后解剖小鼠,分离包块,纯化原头蚴。
2)如此反复接种,进行传代。
1.2.泡型棘球蚴包囊的培养
1)将肝实质细胞在RPMI-1640培养液中培养一周(37℃,5%CO2)。
2)从腹腔分离的微小囊在DMEM(加入预备好的肝实质细胞)培养液中培养(37℃,5%CO2)2-3个月,包囊直径达3-4mm。
1.3.药物杀灭效果的评价
1)分别设置实验组(索拉非尼)、阳性对照组(阿苯达唑)、阴性对照组(DMSO溶剂)。
2)药物浓度设10μM和30μM两个梯度。
3)分别在处理48小时、72小时、96小时和168小时后,统计破损包囊数,评价杀灭效果。
结果表明:在给药1周后,10μM和30μM浓度的索拉非尼对包囊的杀伤率分别为89.5%和90%,比相同浓度的阿苯达唑(传统药物)分别高出18.9%和17%(具体见表一)。
表一、药物处理后对包囊的杀灭率(%)
1.4.光镜观察包囊形态变化
包囊直接在光学显微镜下进行观察。
电镜观察表明,药物处理后包囊壁(生发层脱落),生发层细胞集中在包囊中心,而阴性对照的生发层细胞仍保留在包囊壁上(图3)。这表明,索拉非尼药物处理后,棘球蚴的包囊壁(生发层)脱落,包囊失活、破裂。
1.5.电镜观察包囊受损情况
制作标本,扫描电镜(SEM)观察包囊内壁(生发层)脱落情况,以确定药物对包囊的破坏。
结果表明,索拉非尼处理后包囊壁(生发层)脱落,包囊失活、破裂(图4)。
本发明的结果表明,索拉非尼比阿苯达唑等传统药物起效更早、更快,对包囊的杀伤率更高,其作为肝癌等治疗药物,其毒性已经临床评价和验证,在治疗泡型棘球蚴的研究方面具有重要的参考价值,临床可行性高。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种索拉非尼类化合物的用途,其特征在于,用于制备一组合物或制剂,所述组合物或制剂(a)用于治疗肝包虫病;和/或(b)用于治疗泡型棘球蚴病。
2.如权利要求1所述的用途,其特征在于,所述的组合物包括药物组合物、兽药组合物、食品组合物、饮料组合物或膳食补充剂。
3.如权利要求1所述的用途,其特征在于,所述制剂的剂型包括片剂、颗粒剂、胶囊、口服液、或注射剂。
4.如权利要求1所述的用途,其特征在于,所述组合物为药物组合物,所述药物组合物包含(i)索拉非尼或其类似物;和(ii)药学上可接受的载体。
5.如权利要求1所述的用途,其特征在于,所述组合物为兽药组合物,所述兽药组合物包含(i)索拉非尼或其类似物;和(ii)兽药学上可接受的载体。
6.如权利要求1所述的用途,其特征在于,所述的索拉非尼类化合物包括式I化合物或其药学上可接受的盐:
式中,Z为H、或卤素。
7.如权利要求1所述的用途,其特征在于,所述的索拉非尼类化合物选自下组:索拉非尼、瑞格非尼、或其组合。
8.一种用于治疗肝包虫病的制剂,其特征在于,所述制剂包含(a)索拉非尼类化合物;(b)甲苯达唑和/或阿苯达唑和(c)药学上可接受的载体。
9.一种非治疗性的在体外使棘球蚴包囊破裂的方法,其特征在于,包括步骤:(a)将索拉非尼类化合物与棘球蚴包囊进行接触,从而使得棘球蚴包囊破裂。
10.一种非治疗性的在体外抑制棘球蚴的方法,其特征在于,包括步骤:(a)将索拉非尼类化合物与棘球蚴进行接触,从而抑制棘球蚴。
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Citations (1)
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WO2005058350A1 (fr) * | 2003-12-12 | 2005-06-30 | Universite Claude Bernard Lyon I | Nouveaux vaccins destines au traitement ou a la prevention des infections par parasites de la famille echinococcus |
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WO2005058350A1 (fr) * | 2003-12-12 | 2005-06-30 | Universite Claude Bernard Lyon I | Nouveaux vaccins destines au traitement ou a la prevention des infections par parasites de la famille echinococcus |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
张晶等: "p38MAPK抑制剂SB202190体外对细粒棘球蚴原头节的作用", 《中国人兽共患病学报》 * |
王成华等: "棘球坳MAPK通路的研究进展", 《中国寄生虫学与寄生虫病杂志》 * |
郭新睿: "生长因子EGF通过ERK信号通路影响泡球蚴生长的作用机制", 《万方数据》 * |
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