CN106459601A - 针对erg致癌基因阳性癌症的新型抑制剂 - Google Patents

针对erg致癌基因阳性癌症的新型抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN106459601A
CN106459601A CN201580019407.1A CN201580019407A CN106459601A CN 106459601 A CN106459601 A CN 106459601A CN 201580019407 A CN201580019407 A CN 201580019407A CN 106459601 A CN106459601 A CN 106459601A
Authority
CN
China
Prior art keywords
erg
inhibitor
cancer
cell
albumen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201580019407.1A
Other languages
English (en)
Inventor
克利夫顿·达尔加德
艾哈迈德·穆罕默德
米拉·斯里瓦斯塔瓦
希弗·斯里瓦斯塔瓦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
JACKSON HM FOUND MILITARY MED
Henry M Jackson Foundation for Advancedment of Military Medicine Inc
Original Assignee
JACKSON HM FOUND MILITARY MED
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by JACKSON HM FOUND MILITARY MED filed Critical JACKSON HM FOUND MILITARY MED
Publication of CN106459601A publication Critical patent/CN106459601A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B29/00—Monoazo dyes prepared by diazotising and coupling
    • C09B29/24—Monoazo dyes prepared by diazotising and coupling from coupling components containing both hydroxyl and amino directing groups
    • C09B29/28—Amino naphthols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B67/00—Influencing the physical, e.g. the dyeing or printing properties of dyestuffs without chemical reactions, e.g. by treating with solvents grinding or grinding assistants, coating of pigments or dyes; Process features in the making of dyestuff preparations; Dyestuff preparations of a special physical nature, e.g. tablets, films
    • C09B67/0071—Process features in the making of dyestuff preparations; Dehydrating agents; Dispersing agents; Dustfree compositions
    • C09B67/0084—Dispersions of dyes
    • C09B67/0085—Non common dispersing agents
    • C09B67/009—Non common dispersing agents polymeric dispersing agent

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

ERG基因改变是与包括前列腺癌的许多癌症相关的一些最突出基因组变化。所述癌症特异性改变导致野生型ERG蛋白或改变的ERG蛋白过度表达。本发明提供野生型ERG蛋白或改变的ERG蛋白表达的选择性抑制剂。因此，本发明的ERG抑制剂是用于治疗ERG阳性癌症的治疗剂。

Description

针对ERG致癌基因阳性癌症的新型抑制剂
发明背景
本发明涉及ERG致癌蛋白的小分子抑制剂和所述化合物作为用于治疗包括前列腺癌(CaP)的ERG阳性癌症的候选治疗剂的用途。CaP是最常诊断的非皮肤恶性肿瘤，并且是西方国家男性之中癌症相关死亡的第二主要病因。尽管由于PSA筛选而被早期检测的CaP通过手术或放射得以有效管理，但一子组相当数量的CaP患者(20％至40％)在确定性治疗之后经受疾病复发，并且将需要激素去除疗法。尽管初始对疗法起响应，但转移性CaP肿瘤最终变得为激素去除疗法所难治。对于这个子组的患者，即患有转移性激素难治性癌症的那些，不存在有效良药。
ERG原致癌基因属于是正性基因表达调控子与负性基因表达调控子两者的ETS转录因子的大家族(Watson等,2010)。这些转录因子是细胞增殖、细胞分化、发育、转化、凋亡和免疫调控中涉及的促有丝分裂信号转导路径的下游效应物(Watson等,2010；Sreenath等,2011)。ERG基因是前列腺癌中最普遍并得以验证的基因组改变。复发性TMPRSS2-ERG基因融合存在于西方国家所有CaP患者的几乎一半中。这个基因融合导致截短ERG蛋白(缺失32个氨基末端残基)的雄性激素依赖性和肿瘤细胞特异性表达。因此，ERG改变和ERG蛋白过度表达牵涉于CaP的显现和进展中。
CaP中的ERG表达是AR依赖性的。尽管有许多雄激素受体(AR)信号传导抑制剂已用作用于治疗CaP的治疗剂，但本发明者先前未获悉可选择性抑制ERG表达的化合物。因此，本发明描述选择性抑制ERG表达的小有机分子。
发明概述
本发明描述ERG致癌蛋白的选择性抑制剂和所述抑制剂作为用于治疗ERG阳性癌症的治疗剂的用途。在一个实施方案中，本发明提供一种用于通过向患者单独或与其它疗法组合施用治疗有效量的ERG表达抑制剂来治疗或预防所述患者的与野生型ERG蛋白、改变的ERG蛋白的过度表达；ERG基因转录增加或ERG mRNA翻译增加相关的癌症的方法。依据本发明方法的一个实施方案，抑制剂选择性抑制ERG mRNA基因转录或ERG mRNA翻译。根据本发明方法的另一实施方案，抑制剂选择性抑制野生型ERG蛋白或改变的ERG蛋白的过度表达或ERG阳性肿瘤细胞的生长。
根据本发明方法使用的ERG抑制剂选择性抑制ERG蛋白表达。ERG表达的示例性小分子化合物是选自由以下组成的组的那些：
或它们的药学上可接受的盐。
根据一个实施方案，任选与本文所述的任何其它实施方案组合，治疗是通过施用以下说明为ERG蛋白过度表达的抑制剂的小分子1-(噻唑-2-基二氮烯基)萘-2-醇来实现。
使用一种或多种以上描述的ERG蛋白过度表达的抑制剂的本发明方法学可用于治疗癌症，尤其是选自由以下组成的组的ERG阳性癌症：前列腺癌、结肠直肠癌、尤因肉瘤(Ewing sarcoma)、血管肿瘤和白血病。依据一个实施方案，任选与本文所述的任何其它实施方案组合，本发明方法用于治疗被诊断有前列腺癌的患者。
本发明也提供ERG致癌蛋白表达的抑制剂和所述化合物用于治疗或预防与ERG致癌蛋白过度表达相关的癌症的用途。也提供ERG表达抑制剂制造用于治疗或预防与ERG致癌蛋白过度表达相关的癌症的药剂的用途。
在一些实施方案中，任选与本文所述的任何其它实施方案组合，本发明提供一种用于治疗或预防罹患与野生型ERG蛋白、改变的ERG蛋白的过度表达；ERG基因转录增加或ERG mRNA翻译增加相关的癌症的患者的所述癌症的ERG表达抑制剂。受试者中其中ERG基因转录和/或翻译可增加的过程包括但不限于基因融合、突变、复制或其它机理。在一个实施方案中，ERG表达抑制剂抑制ERG阳性肿瘤细胞的生长。
在其它实施方案中，任选与本文所述的任何其它实施方案组合，本发明提供ERG表达抑制剂用于治疗或预防罹患与野生型ERG蛋白、改变的ERG蛋白的过度表达；ERG基因转录增加或ERG mRNA翻译增加相关的癌症的患者的所述癌症的用途。
仍然在其它实施方案中，任选与本文所述的任何其它实施方案组合，本发明提供ERG表达抑制剂制造用于治疗或预防罹患与野生型ERG蛋白、改变的ERG蛋白的过度表达；ERG基因转录增加或ERG mRNA翻译增加相关的癌症的患者的所述癌症的药剂的用途。在一个实施方案中，ERG致癌蛋白抑制剂抑制ERG阳性肿瘤细胞的生长。
附图简述
图1说明由ERGi-USU(139021)和NCS-66929对VCaP细胞中ERG、AR和PSA蛋白水平的抑制。
图2说明ERGi-USU对ERG阳性和ERG阴性CaP细胞中AR表达的影响。
图3说明ERGi-USU对ERG阳性肿瘤细胞系和正常内皮细胞中ERG蛋白表达的影响。
图4说明由小分子ERGi-USU达成的对ERG阳性肿瘤细胞系的生长相对于对ERG阴性肿瘤细胞或正常细胞的生长的选择性抑制。
图5说明(A)由ERGi-USU的类似物对ERG表达的抑制；和(B)ERGi-USU类似物的细胞生长抑制活性。
图6.(A)是显示对ERG阳性肿瘤生长异种移植模型的抑制的图。对照动物(顶部曲线)在整个研究中展现最大肿瘤体积，而接受最高剂量的EGi-USU的小鼠(底部曲线)展现最小体积。(B)是从对照动物(0mg/kg)收集的异种移植肿瘤的照片。(C)是从接受100mg/kg的动物收集的异种移植肿瘤的照片(D)是从接受150mg/kg的动物收集的异种移植肿瘤的照片。
具体实施方式
定义
“药学上可接受的盐”是本发明化合物的药学上可接受的有机或无机酸或碱盐。代表性药学上可接受的盐包括例如碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、水溶性和水不溶性盐，诸如乙酸盐、氨芪磺酸盐(amsonate)(4,4-二氨基均二苯乙烯-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙盐、依地酸钙盐(calcium edetate)、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐、海卓胺盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1,1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐，恩波酸盐(einbonate))、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉明酸盐(suramate)、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。药学上可接受的盐在它的结构中可具有超过一个带电荷原子。在这个情况下，药学上可接受的盐可具有多个相对离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个或多个带电荷原子和/或一个或多个相对离子。
术语“治疗(treat/treating/treatment)”是指改善或根除疾病或与疾病相关的症状。在某些实施方案中，所述术语是指由向患有所述疾病的患者施用一种或多种防治剂或治疗剂所致的使疾病的扩散或恶化减至最小程度。
术语“预防(prevent/preventing/prevention)”是指由施用防治剂或治疗剂所致的对患者的疾病的发作、复发或扩散的预防。
术语“有效量”是指本发明化合物或其它活性成分的足以在治疗或预防疾病方面提供治疗或防治益处，或足以使与疾病相关的症状延迟或最小化的量。此外，关于本发明化合物的治疗有效量意指单独或与其它疗法组合的治疗剂的在治疗或预防疾病方面提供治疗益处的那个量。与本发明化合物关联使用，所述术语可涵盖改进总体疗法，减轻或避免疾病的症状或病因，或增强另一治疗剂的治疗功效或与另一治疗剂协同的量。
“患者”包括动物，诸如人、母牛、马、绵羊、羔羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗，小鼠、大鼠、兔或豚鼠。动物可为哺乳动物，诸如非灵长类动物和灵长类动物(例如猴和人)。在一个实施方案中，患者是人，诸如婴儿、儿童、青少年或成人。
化合物和方法
本发明涉及选择性ERG抑制剂化合物和用于使用化合物治疗或预防患者的与ETS相关基因(ERG)、野生型ERG蛋白或改变的ERG蛋白的过度表达相关的癌症的方法学。更具体来说，本发明的ERG抑制剂可不减弱或抑制测试的大多数AR阳性CaP细胞系中的雄激素受体(AR)信号传导，并且因此当相较于抑制AR信号传导作为用于治疗前列腺癌的潜伏机理的治疗剂时展现较少毒性副作用。另外，本发明的ERG抑制剂抑制不表达AR的肿瘤细胞系中的ERG蛋白。
为鉴定ERG特异性小分子抑制剂，本发明者通过使TMPRSS2-ERG融合阳性前列腺癌(VCaP)细胞系与小分子文库中的固定浓度的各化合物接触来筛选小分子化合物的文库。利用高度特异性ERG单克隆抗体(CPDR ERG-mAb；9FY)进行检测，使用细胞内蛋白质印迹测定(LI-COR Biosciences,Lincoln,NE)监测ERG蛋白表达。参见Furusato等,Prostate CancerProstatic Dis.,13:228-372(2010)；Mohamed等,J.Cancer,1:197-208,(2010)；Miettinen等,Am.J.Surg Pathol.,35:432-41(2011)；以及美国专利公布号2012/0135018A1。
这个初步筛选鉴定一子组小分子抑制剂，其分别通过定量RT-PCR和western印迹对它们抑制ERG mRNA和蛋白质的表达的能力进行分析来进一步评估。基于对ERG mRNA和蛋白质表达的一致抑制，选择两种小分子NSC139021(ERGi-USU)和NSC99629用于进一步生物化学和细胞生长抑制研究。
核准用于治疗前列腺癌的策略惯常必须伴有减弱或抑制前列腺癌细胞中AR活性的治疗剂。因为ERG在VCaP前列腺癌细胞中的表达受AR调控，所以本发明者继续评估观察到的ERG抑制活性是否是由ERGi-USU和NSC99629抑制AR的结果。如图1中所说明以及以下进一步所述，ERGi-USU而非NSC99629抑制VCaP前列腺癌细胞中AR和前列腺特异性抗原(PSA)的表达。
为探究ERGi-USU是否是选择性ERG蛋白表达抑制剂，进一步测试化合物抑制以下AR阳性/ERG阴性前列腺癌细胞系：LNCaP和MDA PCa2b(突变AR阳性和ERG阴性)中以及是AR(野生型)阳性和ERG阴性的LAPC4细胞中AR和PSA活性的能力。
如由凝胶电泳分析所说明(参见图2)以及以下进一步所述，由ERGi-USU抑制AR是VCaP细胞特异性的。在用于这个筛选中的其它Ar阳性/ERG阴性细胞系中未观察到AR抑制。
在一个实施方案中，本发明因此提供一种用于通过向患者施用治疗有效量的ERG表达抑制剂来治疗或预防所述患者的与E26相关基因(ERG)的野生型ERG蛋白或改变的ERG蛋白产物的过度表达相关的癌症的方法。本发明抑制剂选择性抑制ERG表达。尽管ERG表达被降低或抑制所采用的确切机理是未知的，但本发明化合物可影响ERG mRNA基因转录、ERGmRNA翻译，阻止ERG蛋白获得它的功能活性三级结构，或通过改变为细胞生长所必需的基因的调控来抑制ERG阳性肿瘤的生长。
由本发明者进行的研究指示ERGi-USU选择性抑制癌细胞中的ERG表达，而不抑制正常内皮细胞中的ERG表达。如图3中所说明，ERGi-USU以剂量依赖性方式抑制ERG阳性癌细胞系中的ERG表达。然而，在正常HUVEC细胞中未观察到可测量的ERG蛋白表达抑制。
据信癌细胞中的ERG过度表达在致癌基因成瘾性的显现方面起作用，所述致癌基因成瘾性是其中一些ERG阳性癌细胞依赖于ERG蛋白的活性来达成它们的生长和存活的状况。因此，抑制或减弱ERG阳性癌细胞中的ERG蛋白表达可阻滞癌细胞的生长和存活。如由细胞生长抑制研究的结果所说明(参见图4)，抑制ERG表达会阻止ERG阳性癌细胞的生长。然而，对于ERG阴性前列腺癌细胞系、ERG阴性永生化良性前列腺细胞系(BPH1)，以及对于ERG阳性正常细胞，未观察到细胞生长抑制作用。这些结果支持ERGi-USU用作用于选择性治疗诸如前列腺癌的ERG阳性癌症的候选治疗剂。因此，用于使用小分子ERGi-USU治疗ERG阳性癌症的方法提供一种用于治疗对用减弱或抑制AR活性和/或去除激素活性的药剂进行的治疗不起响应的转移性激素难治性前列腺癌的新型方法。本发明的ERG过度表达抑制剂也与一种或多种能够治疗癌症的其它治疗剂组合使用。根据这个组合治疗方案的一个方面，本发明的ERG过度表达抑制剂与用于治疗前列腺癌的已知AR活性抑制剂组合使用，特别是用于被诊断有其中AR活性被增大或超活化的前列腺癌的患者。
本发明的一些实施方案提供也选择性抑制ERG阳性癌细胞中的ERG蛋白表达，分别标识为ED-1、ED-2和ED-3的额外化合物。
各化合物被进一步评估为用于治疗患有ERG阳性癌症的患者的候选治疗剂。ERG阳性VCaP前列腺癌细胞和ERG阴性LNCaP细胞的单独培养物用于测试各化合物的选择性ERG表达抑制和细胞生长抑制活性。如以下进一步所述以及由图5A和5B所说明，ED-1、ED-2和ED-3是ERG阳性癌细胞的ERG表达和生长的选择性抑制剂。
以上观察结果和ERG在癌细胞生长方面的作用支持ERG特异性抑制剂用作用于治疗诸如前列腺癌、结肠直肠癌、尤因肉瘤、血管肿瘤和白血病的癌症的治疗剂。在一个实施方案中，接受根据本发明的方法进行的癌症治疗的受试者是哺乳动物。举例来说，本文所述的方法和用途适于治疗人的癌症。或者，本发明的方法和用途可适于兽医学情形下，其中受试者包括但不限于狗、猫、马和母牛。
在本发明的所选实施方案中，ERG抑制剂是与至少一种抗癌治疗剂共同施用。如本文所用，“共同施用”指示至少两种组分各自在某一时限期间施用，其中生物活性或作用的相应时期重叠。因此，术语共同施用包括依序以及同延(coextensive)施用本发明的个别组分。因此，根据一些本发明方法“施用”组分的组合包括依序以及同延施用本发明的个别组分。同样，短语“化合物的组合”或“组分的组合”等指示共同施用个别组分，并且这些短语未必意指化合物必须同时或同延施用。此外，施用个别组分的途径无需相同。在一个实施方案中，本发明的组分以同一组合物形式施用。
在特定实施方案中，本发明的至少一种ERG抑制剂可与前列腺癌疗法共同施用。在更特定实施方案中，ERG抑制剂与一种或多种促黄体生成激素释放激素(LHRH)类似物，诸如但不限于亮丙瑞林(leuprolide)戈舍瑞林(goserelin)曲普瑞林(triptorelin)地加瑞克(degarelix)阿比特龙(Abiraterone)和组胺瑞林(histrelin)共同施用。在其它特定实施方案中，ERG抑制剂与一种或多种抗雄激素受体，诸如但不限于氟他胺(flutamide)比卡鲁胺(bicalutamide)恩杂鲁胺(Enzalutamide)和尼鲁米特(nilutamide)共同施用。在其它特定实施方案中，ERG抑制剂与一种或多种化学治疗剂，诸如但不限于多西他赛(Docetaxel)卡巴他赛(Cabazitaxel)米托蒽醌(Mitoxantrone)雌氮芥(Estramustine)多柔比星(Doxorubicin)依托泊苷(Etoposide)(VP-16)、长春花碱(Vinblastine)太平洋紫杉醇(Paclitaxel)卡铂(Carboplatin)和长春瑞滨(Vinorelbine)共同施用。
在一个实施方案中，ERG抑制剂作为第一线疗法施用。在其它实施方案中，ERG抑制剂作为第二线疗法或第三线疗法施用。在其它实施方案中，ERG抑制剂迟于第三线疗法施用。如本文所用，第一线疗法是在诊断有充分理由使用ERG抑制剂的病状(诸如但不限于前列腺癌)后首先指定或遵循的治疗方案。第二线疗法是在诊断有充分理由使用ERG抑制剂的病状(诸如但不限于前列腺癌)的复发或转移后指定或遵循的治疗方案。同样，第三线疗法是在诊断有充分理由使用ERG抑制剂的病状(诸如但不限于前列腺癌)的第二复发或转移后指定或遵循的治疗方案。出于确定如本文所用的任一“线”疗法的目的，疗法无需是药物疗法。举例来说，如本文所用的第一线疗法可为手术移除或放射疗法。被设计以移除、减轻或切除肿瘤或病状的任何疗法都可被视为某一“线”疗法。
在其它实施方案中，ERG抑制剂可在本文中作为“维持”治疗施用。如本文所用，维持治疗是当受试者无任何需要治疗的可检测病状时，例如在从受试者手术移除肿瘤之后指定或遵循的治疗方案。在这些实施方案中，ERG抑制剂可例如在手术切除之后持续指定时期加以采用，诸如但不限于在肿瘤或癌移除或消散之后至少约6个月、1年、2年、3年、4年或5年。
药物制剂、施用途径和给药方案
尽管存在通常将ERG表达与癌细胞生长相关联的证据，但本发明者未获悉选择性抑制癌细胞中的ERG表达的任何化合物或选择性ERG抑制剂作为抗赘生剂的用途。本发明提供适用于治疗罹患ERG阳性癌症的受试者的化合物和它们的药物组合物，如以上更一般地所阐述。
本发明的化合物或组合物可如上文所述加以配制，并且适于以治疗有效量以许多方式向受试者施用。如本文所述的化合物的治疗有效量取决于所用赋形剂的量和类型、呈某一剂型的活性成分的量和特定类型、以及向患者施用化合物所将采用的途径。然而，本发明的典型剂型包含化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
本发明化合物的典型剂量水平通常在每天每kg患者体重约0.001至约100mg的范围内，其可以单次剂量或多次剂量施用。一示例性剂量是每天约0.01至约25mg/kg或每天约0.05至约10mg/kg。在其它实施方案中，剂量水平是每天约0.01至约25mg/kg、每天约0.05至约10mg/kg、或每天约0.1至约5mg/kg。
剂量可通常在每天约0.1mg至约2000mg的范围内，以1天1次单次剂量形式，或替代地，以全天分次剂量形式给与，任选与食物一起采用。在一个实施方案中，每日剂量是以相等分次剂量每日两次施用。每日剂量范围可为每天约5mg至约500mg，诸如像在每天约10mg与约300mg之间。在管理患者时，疗法可在较低剂量，或许约1mg至约25mg下启始，并且必要时增加直至每天约200mg至约2000mg，视患者的整体响应而定以单次剂量或分次剂量形式。
本发明的ERG抑制剂化合物可通过口服、胃肠外(例如肌肉内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、经鼻、经阴道、经直肠、舌下或经表面(例如经皮、局部)施用途径来施用。可将抑制剂单独或一起配制成含有适于各施用途径的常规无毒药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的适合剂量单位制剂。
举例来说，本发明的适合口服组合物包括不限于片剂、锭剂、糖锭、水性或油性混悬液、可分散粉剂或颗粒剂、乳液、硬质或软质胶囊、糖浆或酏剂。可根据为本领域所知用于制造药物组合物的任何方法制备适于口服使用的本发明组合物。举例来说，本发明化合物的液体制剂可含有一种或多种选自由甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂组成的组的试剂以提供ERG抑制剂的药学上雅致和适口的制剂。
对于片剂组合物，典型无毒药学上可接受的赋形剂包括不限于惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶；或润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可为未包覆的，或它们可通过已知包覆技术包覆以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并且由此提供历经所需时期的持续治疗作用。举例来说，可采用延时物质，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
供口服使用的制剂也可呈现为硬质明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或呈现为软质明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
对于水性混悬液，使本发明化合物与适于维持稳定混悬液的赋形剂掺混。所述赋形剂的实例包括不限于羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶。
口服混悬液也可含有分散剂或湿润剂，诸如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、或氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧化乙烯硬脂酸酯)、或氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇)、或氧化乙烯与由脂肪酸和己糖醇获得的偏酯的缩合产物(诸如聚氧化乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或氧化乙烯与由脂肪酸和己糖醇酐获得的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性混悬液也可含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂(诸如蔗糖或糖精)。
可添加甜味剂(诸如以上阐述的那些)和调味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可通过添加诸如抗坏血酸的抗氧化剂来防腐。
适于通过添加水来设备水性混悬液的可分散粉剂和颗粒剂可提供与分散剂或湿润剂、混悬剂和一种或多种防腐剂掺混的活性成分。适合分散剂或湿润剂以及混悬剂由以上已提及的那些例示。也可存在额外赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
糖浆和酏剂可用例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖的甜味剂配制。所述制剂也可含有缓和剂、防腐剂以及调味剂和着色剂。
于适于静脉内、肌肉内或鞘内递送的无菌介质中配制用于胃肠外施用的组合物。本发明化合物的无菌可注射制剂可呈无菌可注射溶液或无菌可注射混悬液形式。例如1,3-丁二醇的无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂可用于配制胃肠外组合物。.在可采用的可接受的媒介物和溶剂之中的是水、林格氏溶液(Ringer’s solution)和等张氯化钠溶液。此外，无菌油也可用作溶剂或混悬介质。出于这个目的，可采用任何温和不挥发性油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。此外，诸如油酸的脂肪酸可用于制备可注射剂。
视所用媒介物以及药物在制剂中的浓度而定，胃肠外制剂可含有其它佐剂，诸如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂。
实施例
细胞系：
肿瘤细胞系VCaP、COLO320、KG-1、MOLT4、LNCaP和MDA Pca2b从美国组织培养物保藏中心(American Tissue Culture Collection，ATCC；Manassas,VA)获得。使细胞在ATCC推荐的细胞培养基中在如由供应商推荐的细胞生长促进条件下生长。也从ATCC获得正常细胞，诸如人脐静脉内皮细胞的HUVEC原代培养物和由用人乳头状瘤病毒18永生化的正常成人前列腺上皮细胞产生的RWPE1细胞系。源于用SV40大T抗原永生化的原代上皮细胞培养物的BPH1细胞系由Simon Hayward博士(Vanderbilt University Medical Center)惠赠。作为转移性前列腺癌细胞系的LAPC4由Charles Sawyer博士(那时在UCLA)惠赠。
试剂：
在前列腺疾病研究中心(Center for Prostate Disease Research)开发并表征ERG单克隆抗体(CPDR ERG-MAb；9FY)。针对雄激素受体(AR；sc-816)、磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH；sc-25778)和α-微管蛋白(sc-5286)的抗体购自Santa Cruz Biotechnology(SantaCruz,CA)。针对前列腺特异性抗原的抗体(PSA；A0562012)从DakoCytomation(Carpinteria,CA)获得。针对凋亡(9915S)和细胞周期调控子(9932)的抗体进样器试剂盒购自Cell Signaling(Danvers,MA)。绵羊抗小鼠IgG-HRP(NXA931)和驴抗兔IgG-HRP(NXA934V)从GE Health Care,Buckinghamshire,UK获得。小分子文库从美国国立癌症研究所(National Cancer Institute)的发展治疗剂计划(Developmental TherapeuticsProgram，DTP)获得。
用于筛选ERG致癌蛋白表达的抑制剂的一般性方案：
TMPRSS2-ERG融合阳性前列腺癌细胞系VCaP(ATCC)用于鉴定ERG表达的小分子抑制剂。用适当剂量的测试化合物处理VCaP细胞48小时。如以下进一步所述，使用ERG特异性CPDR ERG-MAb，通过细胞内蛋白质印迹测定(LI-COR Biosciences,Lincoln,NE)来评估对ERG表达的抑制。
选择ERG siRNA作为阳性对照
针对人ERG基因(基因标识符：2078；登记号：NM_004449)的小干扰RNA(siRNA)寡聚双链体(5’CGA CAU CCU UCU CUC ACA UAU 3’：si-1；和5’UGA UGU UGA UAA AGC CUU A3’：si-2)购自Dharmacon(Lafayette,CO)，并且作为用于ERG表达抑制筛选中的阳性对照加以评估。两种siRNA被选择来主要排除脱靶或非特异性作用。因为两种siRNA均显示相同结果，所以si-1用于下述ERG表达抑制研究中。非靶向性(NT)siRNA双链体用作阴性对照(D-001206-13-20；Dharmacon,Lafayette,CO)。将细胞在它们的相应生长培养基中培养48小时，随后使用50nM浓度的NT siRNA或ERG siRNA进行转染。Lipofectamine(Invitrogen,Carlsbad,CA)用于转染。
用于通过蛋白质印迹分析来评估测试化合物的抑制作用的一般性方案：
用各测试ERG抑制剂在特定剂量下处理培养的细胞。在持续指示时期孵育处理的细胞之后，使用含有蛋白酶抑制剂混合物和磷酸酶抑制剂混合物I和III(Sigma,St Louis,MO)的哺乳动物蛋白质提取试剂(M-PER；Pierce,Rockford,IL)使细胞裂解。使含有50μg总蛋白质的细胞裂解物通过4-12％Bis-Tris凝胶(Invitrogen,Carlsbad,CA)进行电泳，并且将细胞蛋白质转移至PVDF膜(Invitrogen,Carlsbad,CA)。使膜与针对AR、PSA、GAPDH、α-微管蛋白、凋亡标志物和细胞周期调控子的初级抗体一起在4℃下孵育12小时。在暴露于初级抗体之后，将膜用缓冲液洗涤(三次，各次5分钟，在室温下)，随后与相关二级抗体一起在24℃下孵育1小时。最后，将膜用缓冲液洗涤，并且使用ECL蛋白质印迹检测试剂(GE HealthCare,Buckinghamshire,UK)显色。
用于细胞生长和肿瘤生长抑制研究的一般性方案：
使用如由供应商建议的适当生长培养基，使适当ERG阳性癌细胞、对照ERG阴性细胞或ERG阳性正常细胞在组织培养皿中以粘着单层或悬浮物形式生长。在接种细胞之后48小时，在预定浓度下添加适当测试化合物至组织培养皿的各孔中。每24小时用含有相同浓度的相同测试化合物的新鲜生长培养基补充培养基，持续细胞生长抑制测定的指示时期。使用用于估计组织培养皿的各测试孔中的细胞密度的血球计以及用以估计各测试孔中的活细胞分数的台盼蓝染料排斥显微术和摄影术计算细胞生长抑制百分比。
6-8周龄以及称重27至30g的雄性无胸腺裸小鼠购自Charles RiverLaboratories。用胰蛋白酶处理具有ERG的前列腺癌细胞(VCaP)并用冰冷PBS洗涤两次，并且再混悬于无血清DMEM培养基内的冰冷50％基质胶中。将总计4×106个细胞/0.1ml/小鼠皮下注射至小鼠的右下背侧侧腹中。在注射之前，用吸入麻醉法(异氟烷)使小鼠麻醉。在注射之后每周监测肿瘤生长。3周后(此时肿瘤可触知)，将小鼠随机分成2个实验组和1个对照组，各组中有7只小鼠。在治疗组中，用100mg/kg的ERGi-USU或150mg/kg的ERGi-USU腹膜内(I.P)注射小鼠，而对照组仅用媒介物(1:1[v/v]，DMSO/PEG300)注射。通过数字测径规测量来每周记录肿瘤体积生长，并且使用1/2(L×W2)公式计算肿瘤体积，其中L＝肿瘤的长度，并且W＝宽度。在重复测量下比较治疗组与对照组之间的肿瘤体积，并且使用史都登氏t检验(students t-test)计算各组之间结果的统计显著性并计算p值。
实施例1：鉴定ERG特异性小分子抑制剂
TMPRSS2-ERG融合阳性前列腺癌细胞系VCaP购自ATCC。使用由供应商指定的条件，使细胞在培养基中生长。将处于指数生长下的VCaP细胞在每孔20,000个细胞的细胞密度下接种在组织培养皿中。过夜后回收接种的细胞，随后使细胞暴露于小分子文库(发展治疗剂计划，核准的肿瘤学药物组II、多样性组II、机制组和天然产物组，美国国立癌症研究所(NCI))中存在的各化合物和选自商业供应商Spectrum Collection的化合物的单一1μM剂量48小时的时期。
通过细胞内蛋白质测定(LI-COR Biosciences,Lincoln,NE)来测定由测试化合物对ERG表达的抑制。ERG特异性单克隆抗体CPDR ERG-MAb用作初级抗体。简要来说，通过用多聚甲醛固定洗涤的细胞，随后使固定的细胞可渗透化并使用初级抗体进行免疫标记来进行细胞内蛋白质测定。洗涤免疫标记的细胞，并且使用Sapphire700、DRAQ5和二级IRDye 800染色。
使组织培养板在Li-Cor Odyssey红外成像系统上成像，并且测量红外信号以提供ERG表达的值和细胞数目(经由DNA染色)的值。对这些值进行由96孔板上孔位置所致的视差的修正。修正的ERG表达信号值和细胞数目信号值的比率用于产生ERG表达的通过细胞数目加以标准化的单一值以检测低于在初级筛选期间获得的所有标准化值的平均值>2.5标准偏差的孔。一式两份进行筛选，并且将在两个个别筛选中均使标准化ERG表达降低的化合物鉴定为阳性命中物。这个研究鉴定包括ERGi-USU的10种先导化合物作为ERG蛋白表达抑制剂。
实施例2：通过定量分析ERG转录物来确认先导化合物的ERG表达抑制活性
通过初级筛选鉴定的ERG抑制剂在定量RT-PCR测定中用于评估它们抑制ERG mRNA表达的能力。简要来说，用10种化合物各自在1μM的浓度下处理VCaP细胞24小时。在与测试化合物一起孵育之后，裂解细胞并分离总RNA。200ng总RNA用于通过将对tERG的编码序列具有特异性的一对ERG引物用于分析以进行qRT-PCR来分析ERG转录物。这个筛选鉴定以下3种测试化合物NSC139021(ERGi-USU)、NSC72292和NSC99629作为ERG-mRNA表达抑制剂。
图1说明由NSC139021(ERGi-USU)和NSC99629对VCaP细胞中ERG蛋白表达的剂量依赖性抑制。如由图1中的2个凝胶所示，用作阳性对照的ERG siRNA(si-1)相较于对照siRNA(非靶向性siRNA：NT)强烈抑制ERG蛋白表达。小分子ERGi-USU也以剂量依赖性方式(0.1μM、0.5μM、1μM、5μM和10μM)抑制VCaP细胞中ERG的表达，其中在1μM以及更高的剂量下观察到较大ERG抑制水平。ERGi-USU也抑制PSA和AR蛋白的表达，特别是在大于0.5μM的剂量下。
然而，在用NSC99629处理的VCaP细胞中，未观察到对ERG、AR或PSA表达的可观抑制。总之，蛋白质抑制研究证明ERGi-USU是致癌蛋白ERG的抑制剂。
实施例3：ERGi-USU是选择性ERG表达抑制剂
使用VCaP细胞进行的ERG蛋白抑制研究(以上)已指示在这个癌细胞系中，除ERG之外，ERGi-USU也抑制AR和PSA蛋白。因为ERG在VCaP前列腺癌细胞中的表达受AR调控，所以进行使用AR阳性/ERG阴性LNCaP、MDA PCa2b和LAPC4细胞的进一步研究以确认观察到的对VCaP细胞中ERG表达的抑制不是由ERGi-USU特异性抑制AR的结果。
简要来说，将处于指数生长下的ERG阳性VCaP细胞以及ERG阴性LNCaP、MDA PCa2b和LAPC4细胞在每个培养皿2x106个细胞的细胞密度下接种在10cm组织培养皿中。使接种的细胞与0、0.1、0.5、1.0、5.0和10μM浓度的ERGi-USU接触48小时的时期。接着处理来自各培养皿的细胞以进行蛋白质印迹分析，并且监测ERG蛋白表达改变。
如由凝胶电泳分析所说明(参见图2)，在0.1μM至10μM的范围内增加剂量的ERGi-USU不抑制以上提及的AR阳性/ERG阴性细胞系中的AR或PSA蛋白表达。然而，在VCaP细胞中，AR与PSA表达两者均被抑制，其中在较高浓度的ERGi-USU下观察到较大抑制。因为VCaP中的ERG表达受AR调控，所以本发明者已假设对VCaP细胞中AR与ERG的并行抑制最可能为这个前列腺癌细胞系情形所特有。
由本发明者进行的研究也已显示ERGi-USU选择性抑制癌细胞中的ERG表达，而不抑制正常内皮细胞中的ERG表达。举例来说，观察到ERGi-USU以剂量依赖性方式抑制以下ERG阳性癌细胞系(即COLO320(结肠癌)、KG-1和MOLT4(白血病细胞系)和VCaP(前列腺癌))中的ERG表达。然而，在正常内皮HUVEC细胞中，未观察到对ERG表达的抑制。参见图3。这个结果提供对小分子ERGi-USU是癌细胞中ERG表达的选择性抑制剂的观察结果的进一步支持。
实施例4：ERGi-USU选择性抑制ERG阳性肿瘤的生长。
上述蛋白质抑制研究指示ERGi-USU是选择性ERG表达抑制剂。为探究ERGi-USU是否选择性阻滞ERG阳性癌细胞的生长而不阻滞ERG阴性癌细胞的生长，使用以下癌细胞系和正常细胞系进行细胞生长抑制研究：ERG阳性癌细胞(VCaP、COLO320、MOLT-4和KG-1)癌细胞、ERG阴性癌细胞(LNCaP、MDA PCa2b和LAPC4)癌细胞、正常前列腺RWPE-1和BPH-1细胞和正常内皮HUVEC细胞。培养各细胞系以获得处于指数生长下的细胞，并且接着将这些细胞在每孔2×106个细胞的细胞密度下接种在10cm组织培养皿的孔中。使接种的细胞与0、0.1、0.5、1.0、5.0和10μM浓度的ERGi-USU接触2、4、6和8天的时期。在各时期结束时，从测试板回收细胞，洗涤，并且使用血球计和台盼蓝染料染色方法测定细胞密度和活力。将细胞生长抑制表示为使细胞数目关联于ERGi-USU的浓度的图。
图4说明用于计算ERGi-USU的为抑制以上提及的细胞的生长的50％所需的浓度(IC50)的细胞生长抑制研究的结果。如由这个图所说明，ERGi-USU是培养的ERG阳性癌细胞的生长的有效抑制剂。相比之下，ERGi-USU对ERG阴性癌细胞、正常前列腺细胞和正常内皮细胞的生长显示最小抑制作用。
表1概述ERGi-USU对源于肿瘤或正常组织的ERG阳性细胞和ERG阴性细胞的细胞生长抑制活性。基于IC50值，ERGi-USU在低纳体积摩尔浓度范围内抑制ERG阳性癌细胞的生长，例如IC50值在50nM至300nM之间。未观察到对ERG阴性癌细胞、ERG阴性正常细胞以及对ERG阳性正常HUVEC细胞的细胞生长抑制，即使在抑制剂浓度大于10μM下也是这样。因为仅观察到对ERG阳性癌细胞的细胞生长阻滞，所以表1中的结果证明ERGi-USU是用于治疗ERG阳性癌症，例如用于治疗转移性激素难治性前列腺癌的治疗剂。
表1
也确定ERGi-USU的3种类似物(ED-1、ED-2和ED-3)的ERG蛋白表达抑制和细胞生长抑制活性。通过使2×106个VCaP细胞与1μM和10μM浓度的适当抑制剂化合物接触24小时，随后使细胞裂解，并且对细胞裂解物进行凝胶电泳分析以定量ERG蛋白表达抑制百分比来评估由这些化合物达成的ERG蛋白抑制。如图5A中所说明，ED-1、ED-2和ED-3各自抑制VCaP细胞中的ERG表达。ED-1和ED-2是比ED-3更有效力的ERG表达抑制剂。图5A进一步说明ED-1和ED-2的抑制活性均与ERGi-USU相当。
ED-1、ED-2和ED-3也抑制培养的VCaP前列腺癌细胞的生长，但在1μM和10μM的剂量下不显示对ERG阴性LNCaP细胞的生长的可测量抑制作用。参见图5B，其中柱状图说明ED-1是比ED-2和ED-3更有效力的VCaP癌细胞抑制剂。然而，测试化合物都不抑制培养的ERG阴性LNCaP前列腺癌细胞的生长。总之，这些结果证明类似于ERGi-USU的ED-1、ED-2和ED-3选择性抑制ERG阳性癌细胞中的ERG表达，并且这个ERG表达抑制最可能导致对培养的ERG阳性癌细胞的阻滞。因此，ERGi-USU、它的类似物ED-1、ED-2和ED-3以及它们的药学上可接受的盐可用作用于根据本发明方法来治疗ERG阳性癌症的治疗剂。
实施例5：ERGi-USU在体内抑制ERG阳性肿瘤的生长。
用约4X106个VCaP细胞注射雄性裸小鼠，并且监测肿瘤生长。肿瘤在注射后4至5周之间开始显现，此时将小鼠随机分入2个实验组和1个对照组中。每周3次用150mg/kg ERGi-USU或100mg/kg ERGi-USU腹膜内注射治疗组。也每周3次用单独媒介物注射对照动物。每周监测肿瘤生长。图6A显示对照动物(顶部曲线)实际上在整个研究中展现最大肿瘤体积，而接受最高剂量的ERGi-USU的小鼠(底部曲线)展现最小体积。

Claims (15)

1.一种用于治疗或预防罹患与野生型ERG蛋白的过度表达、改变的ERG蛋白的过度表达、ERG基因转录增加或ERG mRNA翻译相关的ERG阳性癌症的患者的所述癌症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的ERG表达抑制剂的步骤。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述抑制剂选择性抑制所述改变的ERG蛋白。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述抑制剂选择性抑制ERG基因转录或ERG mRNA翻译。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述抑制剂进一步抑制ERG阳性癌细胞的生长。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述抑制剂是选自由以下组成的组的化合物
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述抑制剂是
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述ERG阳性癌症选自由前列腺癌、结肠直肠癌、尤因肉瘤、血管肿瘤和白血病组成的组。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述ERG阳性癌症是前列腺癌。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其进一步包括共同施用抗癌治疗剂。
10.一种ERG表达抑制剂，其用于治疗或预防罹患与野生型ERG蛋白的过度表达、改变的ERG蛋白的过度表达、ERG基因转录增加或ERG mRNA翻译增加相关的癌症的患者的所述癌症。
11.如权利要求10所述的抑制剂，其还包含与所述抑制剂共同施用的抗癌治疗剂。
12.ERG表达抑制剂的用途，其用于治疗或预防罹患与野生型ERG蛋白的过度表达、改变的ERG蛋白的过度表达、ERG基因转录增加或ERG mRNA翻译增加相关的癌症的患者的所述癌症。
13.根据权利要求12所述的用途，其进一步包括共同施用抗癌治疗剂。
14.ERG表达抑制剂的用途，其用于制造用以治疗或预防罹患与野生型ERG蛋白的过度表达、改变的ERG蛋白的过度表达、ERG基因转录增加或ERG mRNA翻译增加相关的癌症的患者的所述癌症的药剂。
15.根据权利要求13所述的用途，其进一步包括共同施用抗癌治疗剂。
CN201580019407.1A 2014-03-12 2015-03-12 针对erg致癌基因阳性癌症的新型抑制剂 Pending CN106459601A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461951743P 2014-03-12 2014-03-12
US61/951,743 2014-03-12
PCT/US2015/020172 WO2015138722A1 (en) 2014-03-12 2015-03-12 Novel inhibitors for erg oncogene positive cancers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106459601A true CN106459601A (zh) 2017-02-22

Family

ID=54072400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580019407.1A Pending CN106459601A (zh) 2014-03-12 2015-03-12 针对erg致癌基因阳性癌症的新型抑制剂

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9782394B2 (zh)
EP (1) EP3116954B1 (zh)
JP (1) JP6630285B2 (zh)
CN (1) CN106459601A (zh)
AU (1) AU2015229379B2 (zh)
CA (1) CA2942485C (zh)
WO (1) WO2015138722A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113616645A (zh) * 2021-08-27 2021-11-09 深圳先进技术研究院 一种噻唑基重氮萘酚类化合物在制备治疗恶性脑胶质瘤药物中的应用
CN116987186A (zh) * 2023-08-08 2023-11-03 武汉爱博泰克生物科技有限公司 针对人erg蛋白的兔单克隆抗体及其应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5646153A (en) * 1991-05-10 1997-07-08 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
CN1329029A (zh) * 2000-06-19 2002-01-02 上海博德基因开发有限公司 一种新的多肽——人erg结合蛋白72和编码这种多肽的多核苷酸
US20100144832A1 (en) * 2006-10-10 2010-06-10 Shiv Srivastava Prostate Cancer-Specific Alternations in ERG Gene Expression and Detection and Treatment Methods Based on Those Alterations
US20100215638A1 (en) * 2006-08-23 2010-08-26 Valtion Teknillinen Tutkimuskeskus Method for treatment of prostate cancer and screening of patients benefiting from said method

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2368558A1 (en) * 2010-03-23 2011-09-28 Mdc Max-Delbrück-Centrum Für Molekulare Medizin Berlin - Buch Azo compounds reducing formation and toxicity of amyloid beta aggregation intermediates

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5646153A (en) * 1991-05-10 1997-07-08 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
CN1329029A (zh) * 2000-06-19 2002-01-02 上海博德基因开发有限公司 一种新的多肽——人erg结合蛋白72和编码这种多肽的多核苷酸
US20100215638A1 (en) * 2006-08-23 2010-08-26 Valtion Teknillinen Tutkimuskeskus Method for treatment of prostate cancer and screening of patients benefiting from said method
US20100144832A1 (en) * 2006-10-10 2010-06-10 Shiv Srivastava Prostate Cancer-Specific Alternations in ERG Gene Expression and Detection and Treatment Methods Based on Those Alterations

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
STN REGISTRY: "STN REGISTRY", 《STN REGISTRY》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113616645A (zh) * 2021-08-27 2021-11-09 深圳先进技术研究院 一种噻唑基重氮萘酚类化合物在制备治疗恶性脑胶质瘤药物中的应用
WO2023024337A1 (zh) * 2021-08-27 2023-03-02 深圳先进技术研究院 一种噻唑基重氮萘酚类化合物在制备治疗恶性脑胶质瘤药物中的应用
CN116987186A (zh) * 2023-08-08 2023-11-03 武汉爱博泰克生物科技有限公司 针对人erg蛋白的兔单克隆抗体及其应用
CN116987186B (zh) * 2023-08-08 2024-05-03 武汉爱博泰克生物科技有限公司 针对人erg蛋白的兔单克隆抗体及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
EP3116954A4 (en) 2017-11-15
US9782394B2 (en) 2017-10-10
US20170071920A1 (en) 2017-03-16
CA2942485C (en) 2022-06-21
EP3116954A1 (en) 2017-01-18
AU2015229379B2 (en) 2018-11-08
WO2015138722A1 (en) 2015-09-17
AU2015229379A1 (en) 2016-10-06
JP2017512768A (ja) 2017-05-25
JP6630285B2 (ja) 2020-01-15
CA2942485A1 (en) 2015-09-17
EP3116954B1 (en) 2019-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106488767A (zh) 调节雌激素受体突变体的方法和组合物
Qi et al. Glipizide, an antidiabetic drug, suppresses tumor growth and metastasis by inhibiting angiogenesis
CN107531768A (zh) 抗衰老化合物及其用途
CN109640991A (zh) 治疗前列腺癌的方法
Hebbard et al. Control of mammary tumor differentiation by SKI-606 (bosutinib)
CN107095867A (zh) 一种hsp90抑制剂在制备防治主动脉疾病药物中的用途
CN105078969B (zh) 臭椿酮在制备治疗前列腺疾病的药物中的应用
Jiang et al. Apigenin and ethaverine hydrochloride enhance retinal vascular barrier in vitro and in vivo
CN106459601A (zh) 针对erg致癌基因阳性癌症的新型抑制剂
CN109709335A (zh) 热休克蛋白hspa4在肿瘤转移预测、预后评估和治疗中的应用
CN102413875A (zh) 银屑病以及其他增殖性皮肤疾病的治疗方法
US9345704B2 (en) Materials and methods for suppressing and/or treating neurofibroma and related tumors
CN106701902A (zh) Foxr2基因和表达产物在肝癌诊断与治疗中的应用
CN107056715A (zh) 一种增强TRPV4‑KCa2.3复合体耦联度的化合物及其在抗高血压中的应用
CN106924260A (zh) 化合物在制备用于治疗脑胶质瘤的药物中的用途
JP6659250B2 (ja) 癌の検査方法、癌細胞増殖阻害剤、抗癌剤及び抗癌剤のスクリーニング方法
CN105916515A (zh) 药物组合
Han et al. The combination of tetracyclines effectively ameliorates liver fibrosis via inhibition of EphB1/2
CN108530451A (zh) 一种抗癌症恶病质的化合物及应用
KR102277435B1 (ko) 소라페닙 저항성 간암 치료용 조성물 및 소라페닙 내성 간암 치료에 대한 정보 제공 방법
CN104168921B (zh) 用于为抗egfr药物治疗鉴定非小细胞肺癌患者的组织学标志物
JP7345151B1 (ja) 癌治療薬
US9566307B2 (en) Pharmaceutical composition
CN109528700A (zh) 小分子化合物qw07在制备治疗前列腺疾病药物中的应用
KR101677206B1 (ko) 폐암 방사선 치료 증진용 약학 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20170222

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication