CN106459406A - 经由rop制备明确定义的多肽的方法 - Google Patents

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CN106459406A CN201580025463.6A CN201580025463A CN106459406A CN 106459406 A CN106459406 A CN 106459406A CN 201580025463 A CN201580025463 A CN 201580025463A CN 106459406 A CN106459406 A CN 106459406A
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N.哈德吉克里斯蒂迪斯
W.赵
Y.纳努
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Abstract

用于活性开环聚合的方法可包括将N‑羧基酸酐单体暴露于包含通过第一连接基团共价连接至第一电子给体的第一伯胺的引发剂以形成聚酰胺聚合物。所述引发剂可包含第二伯胺，任选地包含第二电子给体，和任选地包含第三电子给体。

Description

经由ROP制备明确定义的多肽的方法
优先权要求
本申请要求于2014年3月17日提交的美国临时申请No.61/954,262的优先权，其整体通过引用合并于此。
技术领域
本发明涉及使用开环聚合的方法。
背景技术
链生长(growth)聚合的一种形式即开环聚合方法使用聚合物的部分作为反应性中心，并将单体接合起来以通过增长(propagation)来形成更大的聚合链。引发剂与单体反应以形成中间体化合物，其能够接连地与大量的其它单体连接成聚合物型化合物。引发剂可影响聚合过程，如引发速率和多分散性。
发明内容
NCA的快速活性开环聚合可使用通过一个或多个碳原子将伯胺与仲胺连接的引发剂。
在一个方面中，用于活性开环聚合的方法可包括将N-羧基酸酐单体暴露于包含通过第一连接基团共价连接至第一电子给体的第一伯胺的引发剂以形成聚酰胺聚合物。
在另一方面中，用于形成聚酰胺聚合物的聚合体系可包括包含通过第一连接基团共价连接至第一电子给体的第一伯胺的引发剂。
在另一方面中，用于形成聚酰胺聚合物的聚合引发剂可包含通过第一连接基团共价连接至第一电子给体的第一伯胺。
所述引发剂可具有特定的结构特征。第一电子给体可通过第二连接基团共价连接至第二伯胺。第一电子给体可包含仲胺。所述第一连接基团可包含具有1至4个碳原子且将第一伯胺共价连接至第一电子给体的骨架。例如，所述第一连接基团可包含CnH2n基团，其中n为值为1、2、3或4的整数。所述第二连接基团可包含具有1至4个碳原子且将第一伯胺共价连接至第二电子给体的骨架。例如，所述第二连接基团可包含CnH2n基团，其中n为值为1、2、3或4的整数。在某些实施方案中，所述仲胺可包含二亚乙基三胺、三亚乙基四胺或四亚乙基五胺。
在某些实施方案中，所述第一电子给体可通过第三连接基团共价连接至第二电子给体。所述第二电子给体可包含仲胺。
在某些实施方案中，所述第二电子给体可通过第四连接基团共价连接至第三电子给体。所述第三电子给体可包含仲胺。
在某些情况中，所述引发剂可不含金属。
在某些情况中，所述方法或聚合体系可包括在室温下进行活性开环聚合。通过所述聚合体系产生的聚合物的分子量分布可在1.00和1.50之间，例如，在1.05和1.15之间。所述聚合体系可具有超过99％的催化效率和超过0.35(例如超过0.4)的反应速率常数。
其它方面、实施方案和特征将从以下说明、附图和权利要求明晰。
附图说明
图1显示了由胺引发的α-氨基酸N-羧基酸酐(“NCA”)聚合的“胺”机理和“活化单体”机理。
图2A-2C显示了在ROP体系中引发剂作用的所提出的机理。图2A和2B显示了引发剂的两种可能的功能。图2C显示了由三亚乙基四胺(“TETA”)引发的NCA聚合的开环聚合(“ROP”)的所提出的机理。
图3显示了代表性样品(表1中的条目1、2、5、7、9和12)的凝胶渗透色谱法(“GPC”)曲线。
图4显示了在二甲基甲酰胺(“DMF”)中在25℃下使用TETA作为引发剂在不同的单体对引发剂比率[M]0/[I]0下制备的PBLG样品的分子量(Mn,计算：计算的分子量；Mn,GPC：通过使用聚苯乙烯校正的在60℃在DMF中的0.1M LiBr中的GPC测定；Mn,NMR：通过1H NMR测定)。
图5显示了聚合恢复实验的GPC曲线：峰A(条目2)，在Glu-NCA的预聚合(相对于TETA为25当量，40min)后，Mn＝1.90×104，PDI＝1.08；峰B(条目3)，在另外25当量的Glu-NCA的聚合(40min)之后，Mn＝2.79×104，PDI＝1.13。
图6显示了Glu-NCA和Lys-NCA的共聚的GPC曲线：峰A(条目2)，在Glu-NCA的预聚合(相对于TETA为25当量,40min)之后，Mn＝1.90×104，PDI＝1.08；峰C(条目4)，在Glu-NCA和Lys-NCA的嵌段共聚([Glu-NCA]0/[Lys-NCA]0/[I]0＝25/25/1,120min)之后，Mn＝3.43×104，PDI＝1.10。
图7显示了由TETA引发的NCA的ROP的ln([NCA]0/([NCA]t)对时间。条件：[NCA]0＝0.19mM，DMF，25℃，[NCA]/[TETA]＝50([TETA]0＝3.80mM,■)，75([TETA]0＝2.53mM,●)，100([TETA]0＝1.90mM,▲)，120([TETA]0＝1.58mM，▼)。
图8显示了由TETA引发的NCA的ROP的lnkapp对ln[TETA]0。条件：[NCA]0＝0.19mM，DMF，25℃。
图9显示了在25℃下在DMSO-d6中三亚乙基四胺(TETA)和Glu-NCA(TETA/Glu-NCA＝1:2)的混合物的13C分析，(a)三亚乙基四胺(TETA)引发剂；(b)Glu-NCA单体；和(c)Glu-NCA/TETA(2:1)混合物。
图10显示了由TETA、DETA、HMDA或PEA引发的NCA的ROP的ln([NCA]0/([NCA]t)对时间；条件：[NCA]0＝0.19M，DMF，25℃。
图11显示了由HMDA/DMEDA(1/1)引发的NCA的ROP的ln([NCA]0/([NCA]t)对时间；条件：[NCA]0＝0.19M，DMF，25℃。
图12显示了由通过DMEDA、HMDA和HMDA/DMEDA(1/1)引发的聚合获得的多肽的GPC曲线，[M]/[I]＝75，DMF，单体转化率>99％。
图13显示了数均分子量(Mn)随着单体转化率线性增加。
图14显示了来自TETA引发的NCA的ROP的多肽具有线性结构。
具体实施方案
活性开环聚合的方法可包括将N-羧基酸酐单体暴露于包含通过第一连接基团共价连接至第一电子给体的第一伯胺的引发剂。所述引发剂可任选地包含第二电子给体和/或第二伯胺。所述引发剂还可进一步包含第三电子给体，和任选地包含更多的电子给体部分。所述电子给体可包括胺，如仲胺。所述伯胺和相邻的电子给体可通过可任选被取代的1-4个原子的连接基团例如，C1-C4亚烷基、C1-C4亚烯基、C3-C8碳环部分连接。
作为一类重要的生物聚合物的多肽在许多领域如药物递送、组织工程学、传感和催化中具有广泛应用。参见，例如，T.J.Deming,Adv.Drug Delivery Rev.2002,54,1145-1155；X.Y.Wang,H.J.Kim,C.Wong,C.Vepari,A.Matsumoto,D.L.Kaplan,Mater.Today2006,9,44-53；S.Dos Santos,A.Chandravarkar,B.Mandal,R.Mimna,K.Murat,L.Saucede,P.Tella,G.Tuchscherer,M.Mutter,J.Am.Chem.Soc.2005,127,11888-11889；R.J.Mart,R.D.Osborne,M.M.Stevens,R.V.Ulijn,Soft Matter2006,2,822-835，其各自整体都通过引用合并于此。多肽的一种制备方法为通过不同亲核试剂(典型地胺)或碱(典型地金属醇盐)介导的α-氨基酸N-羧基酸酐(NCA)的开环聚合(“ROP”)。参见，例如，T.J.Deming,Adv.Polym.Sci.2006,202,1-18，其整体通过引用合并于此。NCA单体具有超过100年的历史，且贯穿二十世纪五十年代至七十年代，它们的聚合被广泛使用，但直至二十世纪九十年代后期才建立了受控聚合体系。参见，例如，H.R.Kricheldorf,Angew.Chem.Int.Edit.2006,45,5752，其整体通过引用合并于此。1997年后，通过使用伯胺盐酸盐、过渡金属络合物或有机硅试剂衍生物作为引发剂，或在高真空和/或低温下使用常规的胺引发剂，报道了几个受控的NCA聚合。参见，例如，I.Dimitrov,H.Schlaad,Chem.Commun.2003,2944-2945；T.J.Deming,Nature1997,390,386-389；T.J.Deming,J.Am.Chem.Soc.1998,120,4240-4241；H.Lu,J.Cheng,J.Am.Chem.Soc.2007,129,14114；T.Aliferis,H.Iatrou,N.Hadjichristidis,Biomacromolecules 2004,5,1653-1656，其各自整体都通过引用合并于此。
作为易得且不含金属的引发剂的有机胺可以大的规模和以高的分子量产生纯净的多肽，但由于两种不一致的聚合模式(所谓的“标准胺(normal amine)”(NA)和“活化单体”(AM)机理)，所得的多肽通常具有不可控的分子量和宽的分子量分布。主要地，前者归因于使用伯胺(亲核试剂强过碱性引发剂)的聚合，而后者归因于金属醇盐或叔胺(碱性强过亲核试剂引发剂)。当仲胺(弱的亲核试剂/碱性引发剂)为活性物种时，提出了两种机理共存(图1)。然而，实际上，在聚合期间伯胺和叔胺均未采取单一机理。聚合通常在两种不同的机理间来回切换许多次，并且赋予差的对所获得的多肽的分子量和分布的控制。参见，例如，N.Hadjichristidis,H.Iatrou,M.Pitsikalis,G.Sakellariou,Chem.Rev.2009,109,5528–5578，其整体通过引用合并于此。对于仲胺的情况，关于环化的作用以及聚合机理，情况将更复杂。
尽管在NCA聚合中广泛使用伯胺、仲胺和叔胺，但此前没有研究过它们的组合，主要可能是因为，由于聚合机理的复杂性，这样的“结合(marriage)”可能使NCA聚合复杂化。
开环聚合的方法可包括将单体暴露于通过第一连接基团共价连接至第一电子给体的引发剂。所述单体可包括N-羧基酸酐。所述开环聚合可为活性过程。第一电子给体可通过第二连接基团共价连接至第二伯胺。所述引发剂可包含通过第三连接基团共价连接至第一电子给体的第二电子给体，和任选地包含通过第四连接基团共价连接至第二电子给体的第三电子给体。电子给体可为胺，如仲胺。
连接基团(第一连接基团或第二连接基团或第三连接基团或第四连接基团)可在基团之间具有至多4个碳原子，其可任选被取代。各连接基团可包含具有1至4个碳原子且将第一伯胺共价连接至第一电子给体的骨架。各连接基团可包含具有1至4个碳原子且将第一伯胺共价连接至第二电子给体的骨架。各连接基团可包含具有1至4个碳原子且将第一氢受体共价连接至第二电子给体的骨架。连接基团可包含具有1至4个碳原子且将第二氢受体共价连接至第三电子给体的骨架。所述任选的取代基可为卤素、烷基、氨基、羟基、氰基或硝基。烷基取代基可形成环。
连接基团可为脂族基团如直链、支链、或环的一部分。连接基团可包括CnH2n基团，其中n为整数。连接基团可包含碳-碳单键、碳-碳双键或碳-碳三键。连接基团可为芳族化合物的一部分。
电子给体(第一电子给体或第二电子给体或第三电子给体)可包含电负性原子如氮、氟或氧。电子给体可包括胺，如伯胺、仲胺或叔胺。
在一个实例中，在NCA的ROP期间，伯胺，如果与仲胺结合(marry)，则可以介导NCA的活性ROP，并且在室温下以高的产率提供明确定义的多肽。对于NCA活性聚合，可使用不含金属的引发剂。
三亚乙基四胺(TETA)是其中伯胺和仲胺组合在一起的“结合的”胺的实例。单独的TETA可显示对NCA聚合的活性。与通常需要多天时间来达到高的单体转化率且需要低温来减少副反应从而使得聚合可控的传统的胺引发剂形成对照，TETA可提供非常高的活性并且可在室温下控制聚合。
组合的胺或结合的胺，如具有式NH2CH2[CH2NHCH2]nCH2NH2(其中n为值为至少1的整数，如1、2、3或4)的化合物，可用于聚合方法中。该化合物的实例包括三亚乙基四胺(TETA)、二亚乙基三胺(DETA)、四亚乙基五胺(TEPA)以及类似的化合物。
通过氢键在寡肽和NCA单体之间以及在不同的生长着的寡肽之间形成缔合可以提供一种在分子水平上的相分离，并且在聚合期间赋予多肽链以不同的反应性，其造成最终聚合物的宽分布。参见，例如，D.G.H.Ballard,C.H.Bamford,J.Chem.Soc.1959,1039，其整体通过引用合并于此。可能的是，尿素可在形成氢键方面与NCA以及肽链竞争，扰乱在聚合期间不同聚合物链的缔合，并帮助胺引发剂去在低温下产生具有窄且单峰的分子分布的多肽。参见，例如，W.Vayaboury,O.Giani,H.Cottet,S.Bonaric,F.Schué,Macromol.Chem.Phys.2008,209,1628-1637，其整体通过引用合并于此。不受任何具体理论制约，图2A–2C中示出一些可能的机理。存在至少两种可能的机理。在一个可能的机理(图2A)中，仲胺部分可起到氢键给体的功能。在另一个可能的机理(图2B)中，仲胺部分可起到氢键受体的功能。可能的是，对于使用组合的胺的聚合体系，催化通过如下进行：将伯胺经由仲胺的氮通过形成氢键而活化。被活化的伯胺可进攻NCA单体的羰基碳(C-5)，导致引发，由此被开环的NCA可脱羧基并形成新的增长用伯胺用于单体的后续加成(图2)。在聚合过程中，锚定在聚合物链中的仲胺可继续不断地活化在链末端处的增长用伯胺，增强其亲核性。同时，仲胺可抑制生长着的多肽链的缔合，并使得所有的伯胺基团具有相似的反应性。前述动力学实验结果支持了，对引发剂浓度的相关性接近于1，且聚合物链在一种类型的给定反应性的活性中心上增长。仲胺可以是聚合以高活性进行并且对于所获得的聚合物的实验观察到的和化学计量的分子量之间的一致性以及低的PDI方面给出了最佳结果的原因。
当通过一个或多个碳原子连接至仲胺时，伯胺可起到用于α-氨基酸N-羧基酸酐的活性ROP的优异的引发剂的功能。与传统的胺介导的NCA聚合形成对照，通过“结合的”胺介导的聚合不需要低温来避免副反应，并可在室温下操作以给出明确定义的多肽，这对于多数活性聚合是合乎需要的。这表明有效的不含金属的引发剂可用于NCA聚合。
实施例
一般方法
所有反应均通过使用Schlenk技术在干燥且无氧的氩气气氛下，或在MBraun手套箱中在氩气气氛下进行。溶剂通过MBraun SPS系统纯化。将无水二甲基甲酰胺(DMF)通过铝柱干燥。将无水DMSO-d6在Ar下使用氢化钙在70℃干燥过夜，随后在减压下蒸馏。所有液体在活化的分子筛上面干燥一周，并且在使用前蒸馏，和将固体材料如收到那样使用。所有纯化的无水试剂在分子筛的存在下被储存在手套箱中。H-Glu(OBn)-OH和H-Lys(Z)-OH购自Sigma-Aldrich且如收到那样使用。Glu-NCA和Lys-NCA通过根据公布的程序制备且重结晶四次。参见，例如，Lu,H.；Cheng,J.J.Am.Chem.S℃.2007,129,14114-14115，其整体通过引用合并于此。
仪器和测量
在Bruker AV400(FT,对于1H为400MHz；对于13C为100MHz)光谱仪上记录1H、13C NMR光谱。在必要时，通过1H-1H(COSY)、1H-13C(HMQC)和13C NMR(DEPT)实验确认NMR峰的归属。在Thermo Scientific Nicolet iS10分光光度计上记录红外光谱。通过经由FT-IR测量NCA在1790cm-1处的酸酐峰的强度来定量NCA的实时浓度。通过比较在聚合溶液中的NCA浓度与在t＝0处的NCA浓度来测定NCA转化率。通过将Waters 515GPC仪器与多角度激光散射(MALLS)设备组合在25℃下进行聚合物的表征。该系统包括三个柱，一个515HPLC泵，一个OPTILAB DSP RI检测器和一个在690nm的激光波长处的DAWN EOS多角度激光散射(MALLS)检测器(来自Wyatt Technology)。将一个保护柱和三个7.8×300mm柱(HT 2DMF、HT 3DMF和HT 4DMF)用于聚合物分级分离。将HPLC-级DMF(含有0.1MLiBr)以0.8mL/min的流速用作流动相。将包括柱和检测器的整个系统保持在60℃。将浓度在8.0和10.0mg/mL之间的聚合物溶液以200μL的注入体积注入到柱子内。使用来自WyattTechnology的Astra软件采集并分析来自检测器的数据。
典型的聚合程序
在Braun Labmaster手套箱中在10mL安瓿瓶中进行用于NCA聚合的典型程序。向被剧烈搅拌的TETA在2mL DMF中的溶液加入在2mL DMF中的0.2g NCA单体。在室温搅拌反应混合物达具体的时间。在测量的时间间隔后，通过注射器从反应混合物取出少量的等分试样(几滴)，以通过FT-IR测定单体转化率。同时，从体系中取出0.2ml反应混合物，并使用DMF(包含0.1M LiBr)稀释至10mg(PBLG)/mL，然后通过GPC分析该溶液以测量PBLG的分子量。用甲醇使剩余的反应混合物沉淀，超声处理并离心以除去溶剂。在重复另外两次超声-离心程序后，收集所得PBLG并在真空下干燥过夜。
使用TETA的聚合
如表1中所示，TETA显示出对NCA-ROP的高活性，并发挥对所获得的多肽的分子量(“MW”)和多分散指数(“PDI”)的控制。所有聚合可在室温下在3小时内以>99％的单体转化率完成。在宽范围的NCA对引发剂的摩尔比下，聚合顺利进行以给出具有不同分子量(Mn＝1.00×104-5.86×104)和窄分子量分布(PDI＝1.08-1.29，对于GPC曲线，参见图3)的多肽。所得多肽的分子量能够非常接近于理论值，表明该体系的100％的催化效率。
表1显示通过不同胺引发的Glu-NCA的聚合。
在表1中，[a]聚合在DMF中在25℃以[Glu-NCA]0＝0.19M进行；[b]使用FT-IR通过分析在1787cm-1处的NCA酸酐吸收带的强度来测定NCA的转化率；[c]通过[Glu-NCA]/[I]×219.24×X(X＝转化率)进行计算；[d]通过1H NMR光谱法测定；[e]通过在60℃在DMF中0.1MLiBr中的GPC测定；[f]使用TETA使Glu-NCA预聚合40min，接着加入另一部分的Glu-NCA；[g]通过Glu-NCA和Lys-NCA的序列ROP合成PBLG-b-PZLL；[h]GPC曲线为双峰。
在数均分子量(Mn)和初始的单体对引发剂比率([M]0/[I]0)之间存在线性关系(图4)，且数均分子量(Mn)随着单体转化率线性增加(图13)，这暗示了该聚合方法的活性特征以及不存在链断裂反应。通过聚合恢复实验(条目3)和通过Glu-NCA和Lys-NCA的序列ROP(条目4)进一步证实了该活性特征。在该恢复实验中，在通过最初加入而实施的聚合已经进行到完成之后加入额外的NCA单体。分子量对于最终聚合物(峰B，Mn＝2.79×104，PDI＝1.13)而言相对于该最初的(峰A，Mn＝1.90×104，PDI＝1.08)来说增加(图5)。此外，可通过Glu-NCA和Lys-NCA单体的序列ROP合成PBLG-b-PZLL嵌段共聚肽(图6)。由以上讨论，该聚合满足“活性聚合”的所有要求。参见，例如，Fetters,L.Encyclopedia of Polymer Scienceand Engineering,2nd ed.；Wiley-Interscience：New York,1987；Vol.10,pp 19-25，其整体通过引用合并于此。
在25℃下在DMF中通过用FT-IR监测NCA的转化率对时间来研究TETA介导的NCA-ROP的动力学。将[TETA]0的初始浓度分别固定在3.80、2.53、1.90和1.58mM，将由转化率计算出的ln([NCA]0/[NCA]t)值对聚合时间作图，以相应地给出无截距的直线(图7)，其表明该聚合以对NCA浓度的一级相关性进行且不存在终止。因此，速率方程可被写为–d[NCA]/dt＝kapp[NCA]，其中kapp＝kp[TETA]x。根据直线的斜率，kapp值分别计算为0.0578、0.0415、0.0324、0.0292min-1。分别地，TETA浓度的阶数(幂次，order)x被确定为lnkapp对ln[TETA]0线的斜率，为0.80，而速率常数kp被确定为截距指数，为0.0199mM-1min-1(图8)。总的动力学定律被描述为–d[NCA]/dt＝kp[TETA]0.8[NCA]。对[NCA]的一级相关性表明，该聚合完全遵循“胺机理”(在25℃下在DMSO-d6中的TETA和Glu-NCA的混合物(TETA/Glu-NCA＝1:2)的13C分析提供了该机理的进一步支持，参见图9)。参见，例如，H.R.Kricheldorf,“α-aminoacid-N-Carboxy-Anhydrides and Related Heterocycles”,Springer Publ.,Berlin1987，其整体通过引用合并于此。所观察到的对引发剂浓度的分数相关性(fractionaldependency)0.80(接近于1)表明几乎所有的活性物种都是单聚的(unimeric)且非聚集的，且聚合物链在一种类型的给定反应性的活性中心上增长。参见，例如，S.Penczek,A.Duda,Makromol.Chem.Macromol.Symp.1991,47,127-140；A.Duda,S.Penczek,Macromol.Rapid.Commun 1994,15,559-566，其各自整体通过引用合并于此。
由通过TETA或HMDA引发的Glu-NCA的ROP所获得的PBLG的Mark-Houwink-Sakurada曲线证实，来自TETA引发的NCA的ROP的多肽具有线性结构(图14)。
使用不同胺的聚合
为了进一步确定TETA的引发基团，在相同条件下研究通过不同的多元胺(DETA、TETA和TEPA)引发的NCA聚合。DETA、TETA和TEPA具有相同数量的–NH2但是不同的–NH–。动力学实验揭示，所有聚合均遵循以下速率定律：对于kapp＝kp[I]，-d[NCA]/dt＝kapp[NCA]，其中[I]＝[DETA]、[TETA]或[TEPA]。由通过不同引发剂的聚合所实现的速率常数之比为kp,DETA：kp,TETA：kp,TEPA＝0.97:1:1.08，其与DETA、TETA和TEPA的–NH2基团的数量一致，并且与–NH–基团的数量不一致(图10)。因此，TETA中仅有–NH2基团引发聚合。
通常，一种试剂的亲核性随其碱性增加，最初将TETA对聚合的优异控制归因于适当的碱性(pK4 25＝9.92)，其相比于用于NCA聚合的常规伯胺(六亚甲基二胺，pK2 25＝11.02；正丁胺，pK25＝10.66；正己胺，pK25＝10.64；环己胺，pK25＝10.63；苯乙胺，pK25＝9.88；苄胺，pK25＝9.33)为中等。中等的碱性可减少从NCA单体的3-N夺取质子的机会，并推动聚合以相对纯粹的“胺”机理进行。然而，以苯乙胺(PEA)(pK25＝9.88，非常接近于TETA的pKa值)引发的Glu-NCA的聚合给出非常低的活性，且所得PBLG具有相对高的PDI，这表明TETA的表现不应被归因于其亲核性。
将由二亚乙基三胺(DETA)引发的NCA聚合与四亚乙基五胺(TEPA)和六亚甲基二胺(HMDA)相比。DETA和TEPA具有与TETA类似的结构，而HMDA具有如TETA那样的直链结构，却不具有仲胺。预期HMDA与TETA相比由于其更高的pKa值(pK2 25＝11.02)，而具有更高的活性。然而，动力学显示，DETA和TEPA对于NCA聚合具有与TETA相似的活性(kapp值非常接近)，且HMDA具有非常低的活性(kapp值小于TETA的1/3，且在1h内仅实现51％的单体转化率)。特别地，与HMDA相比，DETA和TEPA给出对PDI和MW好得多的控制。因而，TETA对NCA聚合的良好控制可与TETA中的仲胺相关，且可涉及伯胺和仲胺基团之间的协同作用并在聚合期间产生比它们各自的效果好的效果(图2)。
将与N,N’-二甲基-1,2-乙二胺(DMEDA)(仲胺)组合的HMDA用于NCA聚合。值得注意的是，当与HMDA一起将等量的DMEDA(对HMDA)加入体系中时，该聚合的kapp值(0.0324min-1)为由单独的HMDA引发的聚合的2.6倍高，且略低于由TETA介导的聚合获得的值(0.0415min-1)(图11)。特别地，所获得的聚合物具有非常低的PDI和非常对称的GPC曲线，其与由单独的DMEDA制备的聚合物显著不同(图12)。
其它实施方案在权利要求的范围内。

Claims (5)

1.一种用于活性开环聚合的方法，包括将N-羧基酸酐单体暴露于包含通过第一连接基团共价连接至第一电子给体的第一伯胺的引发剂以形成聚酰胺聚合物。
2.权利要求1的方法，其中所述第一电子给体通过第二连接基团共价连接至第二伯胺，其中所述第一电子给体任选地包含仲胺，且所述第一连接基团包含具有1至4个碳原子且将所述第一伯胺共价连接至所述第一电子给体的骨架。
3.权利要求2的方法，其中所述第二连接基团包含具有1至4个碳原子且将所述第一伯胺共价连接至所述第二电子给体的骨架。
4.权利要求1的方法，其中所述第一电子给体通过第三连接基团共价连接至第二电子给体，其中所述第二电子给体任选地包含仲胺，且所述第二电子给体任选地通过第四连接基团共价连接至第三电子给体。
5.权利要求4的方法，其中所述第三电子给体包含仲胺。
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