CN106457247A - 用于快速样品摄取的盒 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于流体样品的处理，例如用于血液样品中的成分的检测的盒（10）。盒包括具有经由摄取毛细管通道（13）导向存储室（14）的摄取端口（12）的流体系统。而且，馈送毛细管通道（15）从存储室（14）导向检测室（16）。盒（10）的设计使得连接摄取端口（12）到存储室（14）的摄取毛细管通道（13）具有足够高以在不需要任何附加压力的情况下驱动一些样品从摄取端口到存储室的毛细管吸入压力。此外，盒包括流体控制元件（18、20），其适于在外部可控，使得在不具有任何主动泵送的情况下可从存储室（14）向着处理室（16）汲取样品。

Description

用于快速样品摄取的盒
技术领域
本发明涉及一种用于处理液体样品的方法和盒。此外，它涉及微流体设备以及用于注塑成型微流体设备的注塑模具。
背景技术
WO2013/024381A1公开了其中样品流体被引入到进入端口的盒。通过打开通风端口来使能样品流体到样品室内的进一步前进。
发明内容
将有利的是具有用于处理液体样品（例如血液样品）的盒，其容易例如在医院和/或在全科医生办公室中的日常应用中使用。
该目的是通过根据权利要求1所述的盒、根据权利要求13所述的装置、根据权利要求14所述的方法、根据权利要求17所述的注塑模具、和根据权利要求18和19所述的微流体设备来解决。优选实施例在从属权利要求中公开。
根据第一方面，本发明的实施例涉及一种用于处理液体样品（尤其是含水液体，如血液、血浆、唾液、尿或其它液体的液滴）的盒。盒包括以下部件：
- 摄取端口，能够通过该摄取端口放置或取出样品。
- 存储室，能够将样品居间地存储在存储室中。
- 第一毛细管通道，其在下文被称为“摄取毛细管通道”并且将摄取端口连接到存储室。
- 处理室，其中能够发生样品的处理。
- 第二毛细管通道，其在下文被称为“馈送毛细管通道”并且将存储室连接到处理室。
- 流体控制元件，其适于在外部可控，使得样品在没有任何主动泵送的情况下能够被从存储室向着处理室汲取。
照常，术语“盒”应指示可将样品提供给用于处理的设备所利用的可交换元件或单元。在生物感测系统的情况下，该设备通常会被称为“分析器”或“阅读器”。它包括可将样品从环境取出送到的流体系统。盒将通常是其中只一次用于单个样品的一次性部件。
存储室的尺寸优选使得可容纳足以用于意图的处理的样品的量。
术语“毛细管通道”和“毛细管吸入压力”指的是基于盒的内表面和即将到来的样品液体之间的分子相互作用的“毛细管现象”的效应：所谓的毛细管力。在本发明的上下文中，所述毛细管力典型（但不排他）地适用于水性样品液体，例如全血或（纯）水的样品。这意味着，如果这样的水性液体样品被提供，其将被动地被汲取液体进入流体系统的有吸引力的毛细管力取得。以被动地来表示没有其他“主动”泵送机构（诸如例如通过吸入机械装置或以降低的气体压力打开到某个源的阀门，或者通过重力等）被使用。尤其是在非常小的样品体积的情况下，有利的是使用“被动”或“自主”填充，因为流动的停止可以被非常精确地完成，通过在盒中的几何特征进行控制。主动流动将涉及填充的状态的复杂的测量以及信息向泵送机构的及时反馈。
通过在液体中的接近柱与周围介质（在本发明的上下文中，典型地是空气）的两个界面的两个位置之间的压力差引起通过毛细管力的液柱的流体输送。为了方便，相对压力标度被使用，其中环境空气压力（其被假定为邻近于柱外的两个界面盛行）被设为零（基准水平）。在这个意义上，引起结构的填充的毛细管压力在数学上被称为负压。贯穿该文本，措辞“较大的（或较低）的毛细管吸入压力”用于具有较大的（或较小）的绝对值的负毛细管压力。
在处理室中的处理可以一般是对即将到来的样品液体的任何种类的期望操纵。它可以例如包括样品液体的机械、化学和/或生物转化。优选地，该处理包括可以检测样品液体的参数所利用的测量。处理还可以包括使用生物分子方法（化验）对某些分析物的分析。
馈送毛细管通道可以将存储室直接或间接（即，经由附加部件，例如摄取毛细管通道的一部分）连接到处理室。
此外，所列出的部件的设计可以使得所述第一毛细管吸入压力（由摄取毛细管通道和存储室施加）比第二毛细管吸入压力（即由馈送毛细管通道和处理室施加的那个）低。
“由摄取毛细管通道和存储室所施加的毛细管吸入压力比由馈送毛细管通道和处理室所施加的毛细管吸入压力低”的条件意味着样品被（或可以被）只通过毛细管力自主地从存储输送直到处理室（如果其流动不被流体控制元件的关闭阻止的话）。
利用“流体控制元件”的帮助，可以保证样品首先被摄取毛细管通道和存储室取得并且它此后（即在通过打开流体控制元件终止推进的抑制之后）仅被朝着处理室推进。流体控制元件可以以许多不同的方式（包括在现有技术中已知的微流体阀的设计）来实现。在优选的实施例中，流体控制元件包括最初关闭通风端口并且可以被破坏或移动以打开该端口的材料的层或片（或“箔”）。可破坏的箔可以被非常成本高效地实现，并且特别适合于应只使用一次的一次性盒。箔可以例如通过机械、化学、热、光学和/或电磁操作被破坏或移动。机械操作可以例如包括由某个尖端或刀片穿透箔，或由某个柱塞推动箔。化学操作可包括通过化学试剂溶解箔。热操作和光学操作可包括通过热或辐射熔化箔。电磁操作可包括通过电气和/或磁力移动箔（从闭合到打开位置）。
根据第二方面，本发明的实施例涉及一种用于处理液体样品的方法，所述方法包括以下步骤：
a）在流体控制元件是关闭的情况下通过第一毛细管力将样品汲取进入存储室，其中，从存储室向处理室的样品的推进可以通过所述流体控制元件可控地被抑制。
b）打开上述流体控制元件以通过比第一毛细管力强的第二毛细管力推进样品到处理室内。
c）在该处理室中处理样品。
该方法在一般形式中包括可以在上述类型的盒中执行的步骤。因此被提供用于盒的解释类似地对于该方法也是有效的，并且反之亦然。特别是，样品到存储室内的汲取可以经由摄取端口和随后的摄取毛细管通道发生。另外地或替代地，样品的推进可以经由馈送毛细管通道发生。
所描述的盒和该方法具有允许由用户对样品的方便和可靠的操作的优点，因为所述样品首先被取得到存储室内和仅之后被推进至处理室​。样品摄取的步骤可以因此独立于处理的步骤被执行。特别是，可针对最小持续时间来优化样品摄取。同时，由于在样品摄取区域和样品处理区域中施加的毛细管吸入压力之间的关系，保证了样品向处理室的可靠且自主输送。此外，该处理室本身的填充和在下一设备/分析器的控制下的后续处理可能是时间关键进程。并且甚至更多，处理本身可能要求设备/分析器的参与，例如用于磁珠的加热、混合、处理，相机控制，检测。因此必要的是当盒是在该设备的控制下，因此当其已经被插入到它时，只完成样品至处理室的输送。
在下文中，将描述本发明的各种优选的实施例，各种优选的实施例可与该盒以及该方法组合（即使在这里仅针对盒或方法中的一个详细描述它们）来实现。
分别在盒的摄取部分和处理部分中的毛细管吸入压力之间的期望关系可以通过各种措施，例如通过相关联的部件的适当表面制备来实现。在优选的实施例中，表面特性（导致毛细管元件的液体接触角）（大约）在整个盒中是相同的。
通常，毛细管压力与液体弯月面的（多个）曲率相关（拉普拉斯定律）。对于给定的接触角，这些曲率取决于通道的几何形状和液体接触角（杨-拉普拉斯定律）。对于具有大致矩形横截面的通道，毛细管压力取决于通道的高度和宽度。所以分别在盒的摄取部分和处理部分中的毛细管吸入压力的相对大小可以通过选择适当的通道尺寸来设计。特别是，馈送毛细管通道的横截面的形状和尺寸可以被选择为不同于存储的横截面的形状，使得毛细管吸入压力的期望关系得以实现。
相对毛细管吸入压力确定流的方向（DIRECTION）：这样，在样品摄取期间，样品通过样品摄取端口和毛细管摄取通道流动进入存储室。在通风孔的打开后，存储的液体被推进到（多个）处理室。尤其这是可能的，因为（样品摄取必需的）存储的吸入压力比馈送毛细管通道和（多个）处理室的毛细管吸力小。
流率（FLOW RATES）对于填充时间要求来说是重要的。流率取决于各种元件的水力阻力和由毛细管现象引起的压力差。水力阻力再次取决于例如通道的横截面的形状，虽然以与毛细管压力不同的方式。此外，水力阻力取决于通道的长度，而压力则没有。
在绝对数字中，馈送毛细管通道的横截面一般是大约100×100平方微米至约200×200平方微米之间。存储室通常是500到700微米深。其宽度和长度大很多，被选择以容纳包含的液体体积的范围（通常为1至50微升）。给出这些尺寸，存储室的吸力很粗略地是馈送通道的吸力的3分之一至4分之一。
为了提供存储室的短填充时间，尽管其相对低的吸入压力，摄取毛细管通道优选具有低流动阻力，例如通过将它设计为尽可能短。换言之，存储室的入口应被布置为尽可能靠近摄取端口。通常为1至2毫米的长度可以针对血液样品产生足够小的摄取时间。
在另一实施例中，馈送毛细管通道从摄取毛细管通道分支，即馈送毛细管通道的入口被布置在摄取毛细管通道的开始（在摄取端口处）和其端部（在存储室处）之间的某处。被推进到处理室的样品因此在摄取端口和存储室之间的某处被取出。以这种方式，实现“后进先出”（LIFO）原则，即，将最后被取得的样品液体（并因此驻留在摄取端口和储存室之间）首先向着处理室推进。这具有以下优点：在馈送毛细管通道的入口处的样品的存在被保证，即使具有最小量的样品，因此一旦室的通风口已被打开，使能无错的到室的推进。此外，该馈送毛细管通道的入口在摄取端口和存储室的入口之间的事实使得有可能分别通过在摄取部分和处理部分的相关联的毛细管吸入压力来控制摄取时间和推进时间之间的平衡。馈送毛细管通道的入口优选位于从摄取毛细管通道的延伸的约10％至约90％，最优选从其约20％至约80％的内部节段中。
存储室可至少部分地由透明窗口定界。存储室的直到某个最小所需水平的正确填充然后可以容易地由用户通过视觉检查来控制，因此提供关于摄取流程的无差错执行（=样品充足率指示，SAI）的正反馈。
盒可任选地包括至少一组钉扎结构，以在存储室的内部角落中暂时保持液前。这可以帮助防止形成没有良好成形的液体前沿，没有良好成形的液体前沿可能导致由用户或分析器设备对“样品充足率”的判断的模糊性。
另外地或可替代地，可以添加指示针对最小和最大填充的阈值的标记。样品的相对于这样的标记的实际定位可以例如在视觉上在前面提到的实施例中由用户来控制，在前面提到的实施例中，存储室由透明窗定界，通过透明窗可检查指示器标记。
存储室和/或处理室可以优选连接到通风端口，即通过其，初始填充存储室或处理室（通常是空气）的介质可以逃离以腾出空间给进入相应室的样品液体的端口。任选地，这样的通风端口可以是可控的，其中（多个）通风端口的可控性是指（多个）通风端口的封闭和打开可以例如由用户或由设备/分析器从外部来控制。（多个）通风端口例如可以最初由带封闭，该带可被用户刺穿或撕去以打开该（多个）端口，允许空气的逃离和样品流体进入相关联的室中。尤其由分析器对样品的推进的控制对于在分析器的控制下的时间关键处理或样品的分析来说是有用的。
应当指出的是，连接到处理室的（最初闭合的）通风端口的前面提到的设置可以被用来一旦极少量液体进入馈送毛细管通道则增加处理路径中的气体压力，一旦该压力抵消馈送通道的毛细管吸入压力，则这使流停止。因此通风端口用作在本申请的意义上的“流体控制元件”。
在特定的实施例中，存储室可以连接到永久打开的通风端口，而处理室被连接到初始封闭的可控通风端口。
盒或摄取端口、摄取毛细管通道、存储室、馈送毛细管通道和/或处理室的内表面中的至少部分可任选地从材料制造或给予处置（如涂覆）以使表面具有亲水性。
该处理室可以优选被设计以允许光学测量。这可以特别通过提供具有一个或多个透明窗或壁的处理室来实现。任选地，整个盒可以由透明材料（例如聚苯乙烯，COC，COP，聚碳酸酯）制成。该处理室可特别被设计以允许通过受抑全内反射（FTIR）的测量，如它在WO2008/155716中更详细描述的那样。
本发明还涉及一种用于在根据上述任何实施例的盒中处理样品流体的装置，所述装置包括：
- 样品充足率检测器，其用于检查是否已经由盒取得期望量的样品。
- 打开致动器，如果样品充足率检测器已检测到期望量的样品则打开致动器可以打开盒的流体控制元件。
样品充足率检测器可以例如包括光学元件，例如光电二极管、图像传感器和/或光屏障，通过其可检测在存储室中超出给定阈值的样品的进展。
当然该装置还可以包括服务于（重要）的功能（如加热，混合，磁致动，或检测）的其它部件。这在很大程度上取决于该装置旨在用于的处理的类型。
打开致动器例如可以包括下列元件中的至少一个：
- 用于机械破坏（例如穿透）箔的器械;
- 用于热破坏（例如熔化）箔的加热单元;
- 用于照射箔的光源，其通常还将导致箔的破坏（例如通过熔化）。
在该方法的步骤a)中汲取样品液体进入存储室的持续时间优选为短的。在绝对数字中，在该方法的步骤a)中汲取样品液体进入存储室的持续时间优选小于约五秒钟，最优选小于约三秒钟。用于填充存储室的短时间增加了必须应用盒的用户以及（根据填充方法）也针对从中取得样品（例如，如果是从手指点刺直接转移样品的话）的患者的便利性。此外，短的填充时间减少由于由用户的错误或不熟练的操纵而可能出现的错误的风险。
连接到处理室的通风端口的存在可特别用于通过所述通风端口的打开以发起在方法的步骤b)中的样品的推进。
一般来说，所描述的盒在不具有其设计的改变的情况下适用于至少两个使用情况：
在第一使用情况中，通过将盒带到其中可获得样品的微小液滴的“身体部位”（例如手指点刺、愈合点刺、耳垂等的血），来将样品摄取到盒中。当用户在视觉上观察到足够量的样品已被取出（SAI），则停止样品获取。然后将填充的盒放入设备（例如分析器）中。仅仅盒在设备中的插入优选被视为用于该设备的处理可以开始的信号。分析器例如针对进程进行准备，并在适当的时候开始“推进”样品到（多个）检测室。
在第二使用情况中，盒首先被插入设备（例如分析器）中。该处理室的流体控制元件仍关闭。然后将样品带到设备/盒组合。用户可以在他/她在视觉上观察到足够的样品已被取出或当设备检测到此（例如光学地）并给出了信号给用户时，停止“给予”样品。用户和/或设备可然后给出处理（例如，用于分析的准备）可以开始的信号到设备。分析器可以例如针对进程进行准备，并在适当的时候开始“推进”样品到（多个）处理室。
根据另一个方面，本发明的实施例涉及一种注塑模具，其用于通过热塑性材料的注塑成型来制造具有至少一个通道的微流体设备。这样的微流体设备的特殊的例子是，根据在本申请中描述的任意实施例的盒。注塑模具包括以下部件：
- 具有对应于微流体设备的通道的第一部分的第一突起的第一模具本体。
- 具有对应于所述通道的第二部分的第二突起的第二模具本体。
此外，微流体设备具有以下特征：
-第一和第二模具本体的所述第一和第二突起分别在过渡线处接触彼此（当模具被组装使用时）以接合通道的第一和第二部分。
- 第一模具本体和/或第二模具本体包括用于产生补偿由过渡线施加的可能的流屏障的流体元件的额外突起。
术语“模具本体”应表示包括被热塑性注塑材料接触并因此影响所制造的产品的最终形状的表面区域的注塑模具的一部分。典型地，注塑模具包括可被组装以形成封闭腔的两个或更多个模具本体，封闭腔填充有最初熔融、之后固化的注塑材料。
第一模具本体可以任选地是被第二模具本体部分或完全容纳的“插入件”。
模具本体的“突起”通常应指布置在表面区域中的元件或结构，其被热塑性注塑材料接触使得该元件或结构决定了制造的产品的形状的一部分。通常情况下，这样的“突起”将是在或多或少平面局部环境中的隆起，使得它产生在所制造产品中的某种凹槽或孔。
上面提到的“流体元件”应指具有以上述方式影响穿过流体元件所位于的通道的流体的流量（即使得可能的由过渡线施加的流屏障被补偿）的几何形状的任何类型的元件、结构或部件。流体元件是无源部件，因为其在流体上的效应基本上仅由它的几何形状产生。
本发明还涉及一种微流体设备，特别是盒，其可以通过注塑成型利用上述的注塑模具来制造。
此外，本发明涉及一种微流体设备，其包括至少一个通道，至少一个通道由通过用于制造微流体设备的注塑模具的不同模具本体产生的过渡线跨越。该设备可以特别是上述类型的微流体设备和/或根据在本申请中描述的任何实施例的盒。其特征在于，其通道包括补偿由过渡线施加的可能的流屏障的流体元件。
上述微流体设备是基于与注塑模具相同的概念，即，提供补偿由过渡线引起的可能流屏障的流体元件。被提供用于微流体设备之一的解释和实施例因此针对其他微流体设备和注塑模具是类似有效的，并且反之亦然。
塑料产品的经济和技术上可行的制造是通过使用至少两个模具本体的注塑成型来实现。这种方法的典型是，过渡线沿其中模具本体汇合所在的边界出现，其中这些线可能会产生在所得产品中的或多或少明显的过渡台阶。与制造微流体设备结合，如果这样的过渡台阶在设备的通道内出现，则它可能妨碍流体流动。上述微流体设备和注塑模具有通过在过渡线处被影响的通道中引入额外的流体元件来克服这个问题的优点。
在下文中，将描述各种优选实施例，各种优选实施例可以与上述微流体设备和注塑模具组合实现（即使它们只针对这些实施例之一被详细描述）。
根据一个优选的实施例，流体元件可以被设计成使得它使能或支持（例如水性）流体从通道的第一部分到第二部分的流动。最优选地，流体元件被设计成使得它使能或支持仅在这个方向但不是在相反方向的流体的流动。在后一种情况下，流体元件充当相对于流体流的被支持方向的一种“二极管”。
在另一个实施例中，产生在注塑成型产品中的流体元件的附加突起被设计为在第一模具本体上的第一突起的放大。这意味着该第一突起至少在有限的区域中具有通过上述的放大增大的某个标准或基本尺寸。第一突起的标准或基本尺寸可例如对应于具有恒定（或以其他方式规则成形）的横截面的所制造的产品中的通道（所述横截面按照定义垂直于通道中的意图流动方向被测量）。在这种情况下，“放大”对应于所得通道的加宽。
以放大的形式的前面提到的附加突起可优选被规定尺寸使得横截面的减小发生在从通道的第一部分到第二部分的过渡处，而不管过渡线如何（即不管由于通常的制造公差所致的由过渡线引起的横截面的特定变化（从没有变化的理想情况偏离）如何）。到达由该附加突起形成的通道部分的端部的流体将因此总是继续由毛细管力驱动的流入通道的随后的第二部分中。
根据具有以放大的形式的附加突起的实施例的进一步发展，所述放大被设计为产生通道的第一部分的横截面的连续增加，直到到通道的第二部分的过渡为止。因此，通道的横截面的突然、台阶状的变化没有发生在由附加突起所形成的流体元件处，这确保流体流动不被流体元件停止。
附图说明
本发明的这些和其它方面将根据并且参考下文描述的实施例而变得清楚并且得以阐明。
在附图中：
图1示出在根据本发明的实施例的盒的注塑成型底座部分上的俯视图;
图2示出在添加盖后的完整的盒;
图3图示在存储室的填充期间和之后图2的盒中的压力概况;
图4图示在存储的填充之后图2的盒的馈送分支中的压力概况;
图5图示在检测室的填充完成之后图2的盒的馈送分支中的压力概况;
图6示出通过注塑成型产生的过渡线的指示的在盒的注塑成型底座部分上的俯视图;
图7示出在图6的盒的流体元件上的放大的俯视图;
图8示出在对应于图6的虚线VIII- VIII的位置处的示意性横截面中的注塑模具的实施例。
类似的参考数字在附图中指代相同或类似的部件。
具体实施方式
具有内部（微）流体系统的盒用于传送生物流体的小样品（例如血液或唾液）到适当的处理装置，如光学检测器。相对于在医院环境或全科医生办公室中的日常使用，这样的盒应优选满足以下要求中的至少一项：
- 样品摄取时间应当短。这优选应不花费超过几（例如3）秒，因为最终用户的用于精确对准样品入口与样品液滴的有限耐性。
- 样品摄取应为“一次成功”。
- 检测室的填充时间应短，例如在一分钟的量级之内。
- 样品的体积应当小。如存储和样品充足度指示的附加功能不应该占用附加的体积或时间。
在这里提出解决这些目标中的至少一些的盒的实施例，所述盒具有以下设计特征中的至少一个：
- 它有存储室以在摄取后并且直到分析为止包含样品。存储室的尺寸被选择为具有毛细管吸入压力，该压力足够大以使能短填充时间，但足够小以使能检测室的短填充时间，因为该室的填充被存储的反吸减慢。
- 样品存储室的入口靠近样品摄取端口，以便促进样品存储室的短填充时间。
- 从样品摄取端口到样品存储室以及从样品存储室到检测室的毛细管压力概括被设计成使得液体总可以自主地流动，即从具有较低的毛细管吸入压力的区到具有较大的毛细管吸入压力的区。
- 室的无错误填充和仅小样品体积的必要性通过将检测室馈送毛细管通道的入口定位在样品摄取端口和样品存储室之间来促进（从而实现了“后进先出”的原则）。
- 样品充足率指示器（SAI）设置在样品存储室上。与上文提到的馈送通道的布置组合，关于SAI的正信号也意味着检测室馈送毛细管通道被适当润湿以用于进一步填充（因为SAI仅在馈送毛细管通道的入口后被达到）。SAI可以由用户和/或由设备的检测器（如分析器）来读取。因为SAI靠近摄取端口，在“样品足够”的实际时刻与其指示之间不具有针对必要的流体输送的时间延迟。
用于样品介质的摄取和处理的盒的具体实施例可以包括以下部件和特征中的至少一个：
- 样品摄取端口。
- 存储室。
- 将样品摄取端口耦合到存储室的第一毛细管通道（“摄取毛细管通道”）。
- 检测室（或者，更一般地，“处理室”）。
- 将摄取毛细管通道耦合到检测室的第二毛细管通道（“馈送毛细管通道”），其中馈送毛细管通道的一端被定位在样品引入端口与存储室之间。
- 存储室的（毛细管）欠压比检测室中的欠压低。
- 存储室包括窗口，通过它可以将其填充可视化。
图1示意性示出根据上述原则设计的盒10的实施例的注塑成型底座部分11。图2示出了在添加盖30在底座部分11的顶部后实现的完整盒10。优选地，盒10的部件尽可能设计为与现有的技术，例如与由申请人开发的Magnotech®技术兼容。
底座部分11优选通过注塑成型从透明塑料（例如聚苯乙烯，聚碳酸酯，COP，COC等）制成。（微）流体系统在注塑成型期间在底座部分11的表面中产生。该流体系统的必要部件现在以它们在盒10的使用期间被样品液体通过的序列被描述。
样品液体（如几微升血液（例如从手指点刺直接取得或经由注射器或移液管提供）通过位于底座部分11的前侧的漏斗形样品摄取端口12被取出到盒10中。
此摄取端口12经由第一或“摄取毛细管通道”13连接到存储室14。存储室14足够大以容纳足以用于意图的稍后检测流程的样品的量。存储室14包括至少两组钉扎结构21，其防止沿存储的肋的过早液体流动，以确保液前适当成形并且可以被用于样品充足率指示器（SAI）的可靠的读取，即用户可以验证如果样品的水平在这些结构之间则足够量的样品已经被汲取。此外，存储室14由通风通道连接到第一通风端口19，其允许空气从存储室逃离。第一通风端口19可以最初被封闭或永久是开放的，例如通过在底座部件11中的孔。
第二或“馈送毛细管通道”15被提供，其从摄取毛细管通道13分支，并导向其中布置（在这里两个）平行检测室16的底座部分11的细长后端。这个馈送毛细管通道15的分支点大致位于摄取毛细管通道13的长度的中间（即，在约50％处），尽管其它位置也可被选择。通道13和15的横截面被设计为使得得到最快的填充。摄取毛细管通道13例如可以具有约500μm×250μm的横截面，而馈送毛细管通道15具有约200μm×200μm的横截面。
检测室16的出口经由通风通道17连接到在底座部分11的前节段中的第二通风端口18。该第二通风端口18必须可控地打开，以允许空气从检测室逃离，使得样品可以流经馈送毛细管通道15到检测室16内。可替代地，通风孔可以在位置20处打开，对于在设备/分析器中的机构来说位置20可以更好访问。
图2示出在将盖30（例如封盖层叠体）添加到底座部分11的顶部上后的完成的盒10。盖30封闭在底座部分11中的通道和室，从而完成了盒的内部流体系统。到该流体系统的外面的唯一开口最初是摄取端口12和通风口19。
盖30优选是透明的，以允许存储室14的视觉检查。它也可包含参考标记（未示出），其用作眼的导向来判断是否足够量的样品已被取得。此外，盖30可以在通风端口18和/或20和19的位置处被刺穿，以允许空气从相关的室的可控逃离。特别地，连接到存储室14的第一通风端口19可以首先被刺破以允许存储室的样品的摄取和填充（如果其从开始没有已经正确打开）。接着，在盒10已被转移到检测设备后，并且如果在检测室16中样品的检测应当启动，则可刺穿连接到检测室16的第二通风端口18和/或20。
根据利用样品填充盒的意图方式（例如手指点刺，通过移液管等），盖30可不恰好在底座部分11接近摄取端口12的边缘处结束（如图2），而是在远离边缘的距离结束（在它前面或超过它）。
底座部分11优选是亲水的，以给予它低接触角，低接触角使能毛细管流动。通过毛细管流动的填充是自主的，低成本的，可靠的，和实施起来相对简单的。盖30与此相反，可任选地是疏水性。
一般，有用于盒10的两个主要使用情况。在第一个中，盒在设备外被填充。对应步骤然后是如果该设备是例如用于血液样品的分析器，则：
- 盒与血液的液滴接触。
- 当样品充足率指示器给出了其视觉信号时，盒被从血液液滴移除。
- 将盒插入分析器。
- 用户告诉分析器样品获取已完成，例如通过关闭盖子，或致动旋钮。
- 该分析仪开始准备分析。
- 分析器触发样品到检测区域的输送。
- 该分析仪检测化验检测室是否被正确填充。
- 该分析仪执行分析并且关于结果进行报告。
在第二个使用情况中，盒在被耦合到设备的同时被填充。对应步骤则对于分析器的例子是：
- 将盒插入分析器。
- 盒与血液的液滴接触。
- 当样品充足率指示器给出了其视觉信号，则从盒入口释放具有血液液滴的手指。
- 用户告诉分析器样品获得已完成，例如通过关闭盖子或致动旋钮。
- 如上：分析仪开始准备分析，触发样品到检测区域的输送，检测化验检测室是否被正确填充，执行分析，以及关于结果进行报告。
在下文中，参考图3和4更详细地解释在使用盒10的典型的流程中所涉及的压力。
图3图示在存储室的填充期间和之后在沿着摄取路径的位置处的图2的盒10中的毛细管压力概况。毛细管吸入压力p被指示为负，即外界（样品液滴）在零压力（基准）。水平轴表示沿路径的距离或体积（不按比例）。
作为填充的第一步骤，在环境压力“0”下样品的液滴（例如，来自手指点刺的血）在位置“A”处与样品摄取端口12接触。血液的液滴应该比血液的最低所需量（通常约3μl）大。存储室14必须比样品的最大尺寸（在所示的例子中其可以是约15μl）大。通过毛细管力将样品吸入到摄取毛细管通道13中。它经由位置“B”移动到存储室14（位置“C”）。样品保持移动到存储室内，因为在所述室中相对于“0”的毛细管欠压pC。存储室14和摄取毛细管通道13的尺寸、存储室与外界（在A点）的连接点C使得利用最小量的样品的填充可以在短时间（优选小于约3秒）内完成。这是摄取毛细管通道13为什么短并且存储室14为什么靠近摄取端口12的重要原因。
在存储室14中的欠压pC不能增加太多以缩短填充时间，因为在稍后阶段该压力将与检测室的填充竞争。到检测室16的馈送毛细管通道15（从点B导向点D）不会在摄取阶段填充有液体，因为检测室的通风端口（18和20）仍然封闭。
样品摄取继续，直至样品液滴与摄取端口12的接触被用户在他/她观察到样品的足够量存在的时刻中断。用户可以通过窗口（其优选位于与样品的最小所需量对应的位置处）（“样品充足率指示器”SAI）看存储室14内的液体。存储室内的钉扎结构21使液体具有垂直于流动方向的前端，使能SAI的可靠读出。当达到3μl标记时，用户可以停止提供样品。从那一刻起，没有样品流入在A处的样品摄取端口中。液柱的流动继续，直到在摄取通道中的前端达到具有等于在存储中的毛细管压力pC的毛细管压力的位置。
图3图示从在A处的样品摄取端口12经由在B处的摄取毛细管通道13到在C处的存储室14的毛细管压力概况。位置“21” 在最小体积（Vmin）处与钉扎结构21大致对应。阴影区域表示，其中液体是当恰好最小体积存在时的区。在样品池的两侧的压力等于在存储室中的欠压pC。
存储室14具有比摄取端口（pA）稍小的毛细管欠压pC（负压）。这用于在摄取端口内的样品的略微缩回。如从图3可以看出，最大毛细管欠压pB（最小通道尺寸）是在B处的摄取毛细管通道内。
在样品摄取完成后，盒可以被放入分析器，分析器可以控制检测室16的正确填充。然而相同进程也可当盒已经在分析器中时在样品摄取之前和期间被执行。
具有在分析器中的带有正确填充的存储室14的盒，分析器必须发起检测室16的填充。这个进程是软件驱动的，并可能本身通过由用户给出的信号（例如，旋钮，杆，关闭盖）或由分析仪（例如感测的样品存在）来发起。
填充物的实际发起通过例如在位置20处（或在通风端口18处）的通风端口的打开发生，该打开通过利用存在于​​分析器中的穿刺元件对封盖箔的穿刺。因为到馈送毛细管通道15的入口位于位置A和C之间的B处，样品总是存在于该入口处（LIFO原则）。
图4图示了在存储的填充之后和在检测室的填充的初始阶段之前和期间的在沿着到检测室的馈送路径的位置处的在图2的盒10中的压力概况。为简单起见，馈送毛细管通道15和处理/检测室16的压力通过一个元素利用压力pD表示。
阴影区域表示在上述样品摄取步骤之后的液体的位置。用于馈送毛细管通道15的填充的相关毛细管压力是比在存储室14中的欠压压力pC略大的在所述通道中的欠压pB，和又是略大的欠压pD。虽然有毛细管压力差，在方向C到B到D，B和随后D的实际填充不发生，因为背压已通过在馈送通道和检测室中的空气的压缩被建立，因为通风口18和20仍然闭合。
在通风口18或20的打开后，样品进一步在检测室的方向上移动到馈送通道内。尺寸和因此压力被设计成使得通道和室的填充时间满足要求。由存储室14的反吸必须不能过大。当所有室中的流体停止实现时样品流动中止。
图5示出从在C处的存储室14经由摄取毛细管通道到馈送毛细管通道15（在B处）和在D处的检测室16的毛细管压力概况。毛细管压力再次被指示为负（吸力）。阴影区域（馈送通道和检测室）至少应该被填充。该区域的体积限定最小体积Vmin。
当样品的过小体积存在时，在存储侧上的液前进入超出位置B的通道。在这种情况下，该样品未在一个或多个检测室中达到流体停止，导致非可再生的结果。具有过量的样品，一些样品将留在存储室中和摄取端口的部分中。
总之，已描述了用于液体样品的处理（诸如用于血液样品中的成分的检测）的盒的实施例。盒包括具有通过摄取毛细管通道导向存储室的摄取端口的流体系统。此外，馈送毛细管通道从存储室导向检测室。盒的设计使得由摄取毛细管通道和存储室施加的毛细管吸入压力小于由馈送毛细管通道和检测室施加的毛细管吸入压力。此外，存储室优选布置为靠近摄取端口，以允许短的馈送时间。
应当指出的是，盒的所述设计旨在使用小的样品体积，例如小于约3μl。这是有利的，因为它是对患者来说是较小侵入性的并且它话费更短的时间来获得样品。它由盒的前端中的死体积的大幅减少来实现的。理想地在腔的填充后，仅馈送通道含有超额量。输入通道和存储然后是空的或几乎为空（用于腔填充的最后阶段的鲁棒性）。
如上所提到的，所描述的盒10的底座部分11最好通过注塑成型制成。（微）注塑成型的典型工艺包括热塑性材料以颗粒的形式从料斗转移到加热筒，使得其变得熔融和柔软。该材料然后在压力下被迫在模腔内，在模腔中它经受保持压力持续特定的时间，以补偿材料收缩。随着模具温度降低至低于该聚合物的玻璃转变温度，该材料固化。在足够的时间后，该材料冻结成模具形状和被顶出，并且重复该循环。典型循环持续几秒钟到几分钟之间。
被制作用于（微）注塑成型的模具可以取决于设计由固定部分和一个或多个移动部分构成。完成部分可以利用可以被液压和电气控制的顶出器销来脱模。对于在（微）注塑成型中使用的模具，特别是对于微流体应用，微腔可在插入件中制作，然后将插入件装配在主模具本体中。一般来说，在其中期望特征的不同高度或表面光洁度的不同质量的模具制造技术中，模具可被制造有插入件。在主模具通常由钢制成的同时，插入件可以由其他材料制造，这取决于所使用的技术。
作为上面提到的插入件的结果，高度差可能由于公差会发生，导致在插入件和主体之间的过渡线，这反过来又可以产生在模制部分上的高度差。该插入件过渡通常不是优选的，并且对于微流体性能来说是不希望的。插入件过渡可以充当用于微流体设备的流体止动器。
鉴于上述情况，提出在该插入件过渡或过渡线处的微流体特征，其与高度差无关并且不充当流体止动器。这种方法将在下文相对于上述盒的例子进行解释，尽管它也可以类似地在许多其他情况中被应用和用于其它产品的制造。
图6在透视俯视图中示出了作为为具有多种功能（如通道，反应室，流体止动器等）的微流体设备的特定示例的盒10（如上所述）的底座部分11。虚线TL表示用于生产总设备的注塑模具中的单独插入件的边界。在模具中的插入件边界产生在产品上的证示线，其中所述线在下面被称为“过渡线”TL。这个过渡线TL取决于模具-插入件组合和模具和/或插入件的公差在塑料中是升高或者凹陷的。如可被看到的，微流体通道15跨越该插入过渡线TL，导致由于模具的两个部分的对准和对准公差所致的通道的过渡。
图7示出在过渡线TL处围绕通道15的区域的放大俯视图。通道15包括位于虚线区域内并且因此由插入件在注塑成型期间产生的第一部分15a。在过渡线TL处，通道的该第一部分15a越过到通道15的第二部分15b上。可以进一步看出，“流体元件”FE位于第一通道部分15的端部，所述流体元件具有对应于在流动方向（块箭头）直到过渡线TL的在通道15的横截面中的连续增加的三角形。特别是，流体元件FE在x方向的宽度在流动方向从第一通道部分15a的（标称）宽度wch增加到在过渡线TL处的宽度wFE。在流体元件FE的尺寸中的类似的增加在z方向发生。
换种方式，流体元件FE由三角形特征构成，针对过渡的宽度和高度，三角形特征具有与在插入件过渡后的通道相比较大的在界面（过渡线）处的尺寸。在特定情况下，过渡线TL后的通道尺寸可以在宽度和高度中约200μm。在过渡线TL之前的通道深度和宽度wch可以是约250μm，并且在过渡处的宽度wFE约550μm。
三角形状的特征可以被选择为它最小化在通道中的容积。然而，这对于特征的功能来说不是必要的。尺寸使得模具中的插入件在所有方向上的公差比过渡前后的尺寸差更小。此特征的其它变化也是可能的。
所描述的射流元件FE使能跨具有插入件过渡的微流体设备的插入件边界的无差错的自主流动。如示例中所示，三角形特征可被集成在设备的微流体通道中。
图8示意性示出了在对应于图6的虚线VIII- VIII的位置处的横截面中的注塑模具50的实施例（穿过材料的节段被加阴影，在部件上的侧视图没加阴影）。可以看出，该注塑模具包括：
- 第一模具本体51，其在下文中也称为“插入件”，因为它被容纳在第二模具本体52上。由于部件公差，存在从在第一和第二模具本体之间沿这些本体汇合所在的“过渡线”TL的理想、平滑过渡的或多或少明显的偏差。
- 所述第二模具本体52。
- 第三模具本体53。
三个模具本体51、52、53一起形成腔，在腔中可以通过注塑成型来形成盒的底座部分11。
插入件51具有延伸到腔中的产生所制作的盒中的凹陷的几个突起。尤其是，
- 突起P19产生通风端口19，
- 突起P13产生摄取毛细管通道13，
- 突起P15a产生通道15的第一部分，
- 突起P15b产生通道15的第二部分。
此外，通过产生在最终盒10中的流体元件FE的附加凸起PFE增大突起P15a。
总之，已经描述了适用于模具制造技术的情况以及特别是其中期望特征的不同高度（其中利用插入件制造模具）的模具制造技术的方案。作为这些插入件的结果，可能会出现高度差。提出在与高度差无关并且不充当流体止动器的插入件过渡处添加微流体功能。
本发明特别适用于具有多样化和广泛的应用的微流体系统。可以采用所描述的技术的系统和进程的一些例子包括DNA分析（例如，聚合酶链反应和高通量测序），蛋白质组学，喷墨打印机，血细胞分离仪器，生化化验，化学合成，基因分析，药物筛选，电色层分离法，表面微加工，激光烧蚀，和即时定点护理的疾病诊断。
虽然在附图和前面的描述中已经图示并详细描述本发明，但是这样的图示和描述将被认为是说明性的或示范性的而非限制性的;本发明不局限于所公开的实施例。公开的实施例的其他变型可以由本领域的技术人员在实践所要求保护的发明中，从附图、公开内容和所附权利要求的研究中进行理解和实现。在权利要求中，词语“包括”不排除其他元件或步骤，并且不定冠词“一”或“一个”并不排除多个。单个处理器或其他单元可以实现权利要求中记载的若干项的功能。某些措施被记载在相互不同的从属权利要求中这一起码事实并不表示这些措施的组合不能被有利地使用。计算机程序可以存储/分布在适当的介质上，诸如与其它硬件一起或作为其它硬件的一部分提供的光学存储介质或固态介质，但是也可以分布在其他的形式中，如通过互联网或其它有线或无线电信系统。权利要求中的任何附图标记不应当被解释为限制范围。

Claims (18)

1.一种用于处理液体样品的盒（10），包括：
- 摄取端口（12），能够通过所述摄取端口能够放入所述样品；
- 处理室（16），其中能够发生所述样品的处理；
- 存储室（14），能够将所述样品居间地存储在所述存储室中；
- 摄取毛细管通道（13），其将所述摄取端口（12）连接到所述存储室（14），具有足够高以在不需要任何附加压力的情况下驱动一些样品从所述摄取端口到所述存储室的第一毛细管吸入压力；
- 馈送毛细管通道（15），其将所述存储室（14）连接到所述处理室（16）；
- 流体控制元件（18、20），其适于在外部可控，使得所述样品在没有任何主动泵送的情况下能够被从所述存储室（14）向着所述处理室（16）汲取；
其中所述摄取毛细管通道（13）和所述馈送毛细管通道（15）具有公共通道部分，所述公共通道部分用于所述样品到所述存储室（14）的摄取并且用于所述处理室（16）的馈送；并且其中馈送毛细管通道（15）的未与所述摄取毛细管通道（13）公共的部分从所述摄取毛细管通道（13）分支。
2.根据权利要求1所述的盒（10），其中所述馈送毛细管通道（15）具有足够高以驱动一些样品从所述存储室（14）到所述处理室（16）的第二毛细管吸入压力，并且其中所述第一毛细管吸入压力低于所述第二毛细管吸入压力。
3.根据权利要求2所述的盒（10），其中所述流体控制元件（18）进一步适于虽然所述第一毛细管吸入压力低于所述第二毛细管吸入压力，防止所述样品在所述样品经由所述摄取端口（12）被输入所述盒（10）时到达所述处理室（16），并且引导所述存储室（14）的馈送。
4.根据权利要求1所述的盒（10），其中所述馈送毛细管通道（15）的横截面的形状与所述摄取毛细管通道（13）的横截面的形状不同。
5.根据权利要求1所述的盒（10），其中所述摄取毛细管通道（13）比所述存储室（14）和/或所述馈送毛细管通道（15）短。
6.根据权利要求1所述的盒（10），其中所述摄取毛细管通道（13）的长度小于约5mm，优选小于约3mm。
7.根据权利要求1所述的盒（10），其中所述馈送毛细管通道（15）的入口被设置在所述存储室（14）的壁中并且临近所述摄取毛细管通道（13）和所述存储室（14）之间的流体互连。
8.根据权利要求1所述的盒（10），其中所述存储室（14）至少部分由透明窗口定界。
9.根据权利要求1所述的盒（10），其中所述存储室（14）包括至少一组钉扎结构（21）和/或至少一个标记用于可靠的样品充足率指示。
10.根据权利要求1所述的盒（10），其中所述流体控制元件（18）是能够可控地被打开的通风口。
11.根据权利要求1所述的盒（10），其中所述处理室（16）被设计用于光学测量，特别用于FTIR测量或散射光测量。
12.一种用于在根据权利要求1所述的盒（10）中处理样品流体的装置，包括：
- 样品充足率检测器，其用于检查是否已经由所述盒（10）取得期望量的样品；
- 打开致动器，如果所述样品充足率检测器已检测到期望量的样品则所述打开致动器能够打开所述盒（10）的流体控制元件（18）。
13.一种用于处理在权利要求1的盒中的液体样品的方法，所述方法包括以下步骤：
a）在流体控制元件（18）是非致动的情况下通过第一毛细管力将样品汲取进入存储室（14）；
b）致动所述流体控制元件（18）以通过第二毛细管力将样品从所述存储室（14）推进到处理室（16）；
c）在所述处理室（16）中处理样品。
14.根据权利要求13所述的方法，其中在步骤a）中的汲取的持续时间小于在步骤b）中的推进的持续时间。
15.根据权利要求13所述的方法，其中在步骤a）中的汲取的持续时间小于约5s，优选小于约3s。
16.一种用于制造根据权利要求1所述的盒（10）的注塑模具（50），包括：
- 具有对应于所述盒（10）的通道（13、15）中的至少一个的第一部分（15a）的第一突起（P15a）的第一模具本体（51）；
- 具有对应于该通道（13、15）的第二部分（15b）的第二突起（P15b）的第二模具本体（52）；
其中
- 所述第一和第二突起（P15a、P15b）在过渡线（TL）处接触彼此以接合所述通道（15）的第一和第二部分（15a、15b）；
- 所述第一和/或第二模具本体（51、52）包括用于产生补偿由所述过渡线（TL）施加的可能的流屏障的流体元件（FE）的额外突起（PFE）。
17.一种微流体设备（10），其通过注塑成型利用根据权利要求16所述的注塑模具（50）获得。
18.根据权利要求1所述的盒，其中所述通道（13、15）中的至少一个进一步由通过用于制造所述微流体设备的注塑模具（50）的不同模具本体（51、52）产生的过渡线（TL）跨越，其中所述通道（15、16）包括补偿由所述过渡线（TL）施加的可能的流屏障的流体元件（FE）。
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