CN106456708A - 治疗的试剂和方法 - Google Patents
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Abstract
本公开一般地涉及一种在人和动物受试者中控制病原体侵袭的方法，以及其有用的试剂和制剂和包括植物提取物的细胞。
Description
申请数据
本申请与2014年4月24日提交的名称为“治疗的试剂和方法”的澳大利亚临时专利申请号2014901480有关并要求其优先权，所述申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开一般地涉及在人和动物受试者中控制病原体侵袭的方法，以及其有用的试剂和制剂和包括植物提取物的细胞。
背景技术
在说明书的结尾以字母顺序收录了在本说明书中由作者引用的出版物的文献详情。
本说明书中对任何现有技术的引用没有也不应视为承认或以任何形式暗示该现有技术形成了任何国家公知常识的一部分。
病原体侵袭能够导致在人和动物中显著的健康问题。这些健康问题导致人和动物医疗保健支出不断提高。甚至预防措施也需要大量的财政支出。
例如，由包括家禽的动物病原体比如真菌病原体导致的农业损失，在农业产业中是主要的问题，并且每年数百万美元花费在杀真菌剂的局部应用，以控制这些损失。
尽管在人和兽医医学中化学和抗生素病原体剂(pathogenicides)包括杀真菌剂已经是成功的，但是这些试剂的使用的增加，提供了出现病原体抗性株的选择性压力。显然需要开发可替代的控制人和动物病原体侵袭的机制，或者更有效地管理现有试剂。
植物进化了多种系统以提供一些针对病原体侵袭的天然保护。这些先天性免疫系统包含组成型或预成型以及诱导型成分。迄今，没有显著识别植物先天性免疫系统的成分潜在应用至非植物宿主。这些成分的实例是小的、富含二硫键的蛋白，其在植物免疫的组成型和诱导型方面起重要作用。基于它们的半胱氨酸排列，它们能够被分类成家族，包括硫素、蜕皮素、索马甜样蛋白(thaumatin-like protein)、橡胶蛋白(havein)型和knottin型蛋白、脂质转移蛋白、发卡蛋白(hairpinins)和环蛋白以及防御素。
植物防御素是具有4至5个二硫键的小的(45-54个氨基酸)碱性蛋白(Janssen等人(2003)Biochemistry42(27)：8214-8222)。它们共有共同的二硫键模式和共同的结构折叠，其中三链反向平行β-折叠通过3个二硫键连系于α-螺旋，形成半胱氨酸稳定化的αβ基序。第4个二硫键还连接N和C末端，导致极其稳定的结构。已将许多功能归功于防御素，包括抗菌活性、蛋白合成抑制以及α-淀粉酶和蛋白酶抑制(Colilla等人(1990)FEBS Lett 270(1-2):191-194；Bloch和Richardson(1991)FEBS Lett 279(1):101-104)。
防御素的结构由7个定义为半胱氨酸残基之间的区域的“环”组成。环1包括第一β-链(1A)以及将该β-链与位于前两个恒定的半胱氨酸残基之间的α-螺旋(1B)相连接的柔性区域的大部分。环2、3和4的开始部分(4A)组成α-螺旋，而剩下的环(4B-7)组成β-链2和3以及连接它们的柔性区域(β-发夹区域)(van der Weerden等人(2013)Cell Mol Life Sci70(19):3545-3570)。植物防御素的该发夹区域形成在不同种类的许多抗微生物肽中发现的γ-核心基序(Yount和Yeaman(2005)Protein Pept Lett12(1)：49-67)。
尽管它们存在保守结构，但植物防御素共有非常低的序列同一性，仅有8个半胱氨酸残基是完全保守的。这些半胱氨酸残基通常称为“恒定的半胱氨酸残基”，因为它们的存在和位置在防御素间是保守的。基于序列相似性，植物防御素可分类成不同的组。在每一个组内，序列同源性相对高，然而组间的氨基酸相似性低(van der Weerden等人(2013)CellMol Life Sci 70(19):3545-3570)。
植物防御可分成两个主要的类别。I类防御素由内质网(ER)信号序列后跟成熟防御素结构域组成。II类防御素作为更大的前体产生，具有约33个氨基酸的C末端前结构域(pro-domain)或前肽(pro-peptide)(CTPP)。目前鉴定的大多数II类防御素是在茄科(Solanaceous)植物物种中发现的。
II类茄科防御素在花组织中表达。它们包括NaD1，其以高浓度在观赏性烟草花烟草(Nicotiana alata)的花中表达(Lay等人(2003)Plant Physiol131(3):1283-1293)。该肽的抗真菌活性包括对细胞壁的结合、质膜的透化以及肽进入菌丝的细胞质(van derWeerden等人(2008)J Biol Chem 283(21):14445-14452)，并且诱导活性氧种类(Hayes等人(2014)Cell Mol Life Sci.2014年二月,网上ISSN1420-682X)。
II类茄科防御素具有不同程度的抗植物真菌的活性。一些I类防御素显示极低的抗真菌活性。迄今对植物防御素对非植物病原体的作用进行的研究极少。
具有高度不同序列的防御素通过不同的作用机制起作用。质膜的透化是在许多防御素中观察到的共同特征。然而，透化的机制和它在细胞死亡中的作用在不同的防御素间不同。一些防御素在高浓度引起膜透化，但是在完全生长抑制所需的浓度则不能。实际上，引起显著的膜透化所需要的这些蛋白的浓度是生长抑制所需要的浓度的约20倍。在生长抑制所需要的浓度，这些蛋白引起轻微的膜透化，但仅在长时间期间(>150分钟)之后。这可能是在这个时间之后发生的真菌细胞死亡的结果。在美国专利申请号12/535,443中描述的SYTOX绿色测定法，已经成功地用于测定透化。
与其它一些植物防御素相比，植物防御素NaD1在对应于IC50的浓度导致显著的膜透化。NaD1的透化在15分钟内开始，并且在80分钟后达到它的最大值(van der Weerden等人(2010)J Biol Chem 285(48):37513-37520)。NaD1在不导致生长抑制的低浓度也导致一些膜透化(van der Weerden等人(2008)J Biol Chem283(21):14445-14452)。防御素间透化动力学的不同，可能由蛋白的作用机制的不同导致。因此，在使用透化测定法来选择合适的防御素中有作用。
有需要开发更有效地管理在人和动物中的病原体感染和侵袭的规程。更有效地促进病原体控制和减少抗生素试剂的应用或者不需要这样的应用的能力将一起减少病原体的抗性株出现的可能。这是特别值得关注的，不仅在医院和医疗保健机构，也在高密度动物机构中。
发明内容
核苷酸和氨基酸序列由序列标识符(SEQ ID NO)来表示。SEQ ID NO在数字上对应于序列标识符<400>1(SEQ ID NO：1)、<400>2(SEQ ID NO：2)等。序列标识符的总结提供于表1中。在权利要求书后提供了序列表。
本公开教导了一种方法，其用于抑制在人或动物受试者中或上的病原体的生长或侵袭，所述方法包括使病原体与有效量的组合接触，所述组合是植物防御素、或其功能性天然的或合成的衍生物或变体和：(i)蛋白酶抑制剂；或(ii)化学杀病原体(pathogenicidic)或病原体静止(pathogenistatic)试剂；以组合的有效量抑制病原体的生长和侵袭。在一个实施方案中，与以组合中所使用的相同的个体剂量单独使用每种相比，防御素和(i)蛋白酶抑制剂；或(ii)化学试剂的组合具有协同作用。
在一个实施方案中，植物防御素或它的功能性天然的或合成的衍生物或变体是透化防御素。这些包括I类防御素和II类茄科防御素。实例包括NaD1(Q8GTM0)、TPP3(AAA80496)、PhD1(Q8H6Q1)、PhD1A(SEQ ID NO:36)、PhD2(Q8H6Q0)、FST(p32026)、NoD173(SEQ ID NO:37)、HXL001、HXL002、HXL004、HXL007、HXL008、HXL009、HXL012、HXL013、HXL015、HXL035和HXL036。在一个实施方案中，透化防御素是其功能性天然的或合成的衍生物或变体。合成的变体的实例包括其中来自I类防御素的环IB取代来自茄科II类防御素的环1B。这些包括HXP4、HXP34、HXP35、HXP37、HXP58、HXP72、HXP91、HXP92、HXP95和HXP107。
提及的“蛋白酶抑制剂”包括植物蛋白酶抑制剂或者非植物起源的蛋白酶抑制剂，以及需要加工成活性形式的前体形式。在使用蛋白酶抑制剂与防御素生成制剂时，在使用前活化任何前体形式。蛋白酶抑制剂的实例包括丝氨酸和半胱氨酸蛋白酶抑制剂，比如NaCys1、NaCys2、NaCys3、NaCys4、HvCPI6、SlCys9、Oc-Ia、Oc-Ib、Oc-Ic、Oc-Id、StPin1A、At2g38870、CI-1B、CI-2、At2g43510和BPTI。
提及的“化学试剂”包括蛋白质的和非蛋白质的化学分子。化学的杀病原体或病原体静止试剂包括杀真菌剂，选自环匹罗司、特比萘芬、丁苯吗啉、酮康唑、依他康唑(intraconazole)、氟康唑、阿莫罗芬、两性霉素、唑、多烯、棘白霉素、烯丙胺、灰黄霉素、托萘酯、苯并氧杂硼(benzoxaborole)、aganocide、氟胞嘧啶、卤丙炔氧苯(haloprogin)、水蓼二醛和十一碳烯酸。棘白霉素杀真菌剂的实例是卡泊芬净。本文中还涉及化学细胞壁合成酶抑制剂。蛋白质的杀病原体或病原体静止试剂包括β-葡聚糖合成酶抑制剂和壳多糖合成酶抑制剂以及其它细胞壁合成酶抑制剂。
在本文中出人意料地确定了植物防御素和蛋白酶抑制剂或化学杀病原体或病原体静止试剂之一的组合促进抗病原体活性。当防御素与另外两种试剂的任一组合使用时，防御素、蛋白酶抑制剂和化学试剂的每种的抗病原体活性将增强。在一个实施方案中，该增强是由于防御素和蛋白酶抑制剂或化学试剂任一之间的协同相互作用。
病原体包括真菌。真菌包括酵母。在一个实施方案中，所述病原体是人或动物真菌病原体。包括哺乳动物比如人的动物真菌病原体包括以下物种：链格孢属(Alternaeriaspp)、曲霉菌属(Aspergillus spp)、念珠菌属(Candida spp)、镰刀菌属(Fusarium spp)、发癣菌属(Trichophyton spp)、隐球菌属(Cryptococcus spp)、组织胞浆菌属(Histoplasma spp)、小孢子菌属(Microsporum spp)、青霉菌属(Penicillium spp)、肺孢子虫属(Pneumocystis spp)、毛孢子菌属(Trichosporon spp)、丝孢菌属(Scedosporiumspp)、拟青霉属(Paeciliomyces spp)、支顶孢属(Acremonium spp)、葡萄穗霉属(Stachybotrys spp)和暗色霉菌(Dermatiaceous molds)。具体的动物(包括哺乳动物以及尤其是人)病原体包括链格孢菌(Alternaria alternata)、烟曲霉菌(Aspergillusfumigatus)、黑曲霉菌(Aspergillus niger)、黄曲霉菌(Aspergillus flavus)、构巢曲霉菌(Aspergillus nidulans)、寄生曲霉菌(Aspergillus paraciticus)、白色念珠菌(Candida albicans)、杜氏念珠菌(Candida dubliniensis)、无名念珠菌(Candidafamata)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、吉利蒙念珠菌(Candida guilliermondii)、黑马朗念珠菌(Candida haemulonii)、乳酒念珠菌(Candida kefyr)、克鲁斯念珠菌(Candidakrusei)、葡萄牙念珠菌(Candida lusitaniae)、挪威念珠菌(Candida norvegensis)、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、热带念珠菌(Candida tropicalis)、维斯念珠菌(Candida viswanathii)、尖孢镰刀菌(Fusarium oxysporum)、茄病镰刀菌(Fusariumsolani)、串珠镰刀菌(Fusarium monoliforme)、红色毛癣菌(Trychophyton rubrum)、须毛癣菌(Trychophyton mentagrophytes)、指间毛癣菌(Trychophyton interdigitales)、断发毛癣菌(Trychophyton tonsurans)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、格特隐球菌(Cryptococcus gattii)、格鲁比隐球菌(Cryptococcus grubii)、犬小孢子菌(Microsporum canis)、石膏样小孢子菌(Microsporum gypseum)、马尔尼菲青霉菌(Penicillium marneffei)、白吉利毛孢子菌(Trichosporon beigelii)、阿萨希毛孢子菌(Trichosporon asahii)、皮瘤毛孢子菌(Trichosporon inkin)、星状毛孢子菌(Trichosporon asteroides)、皮状毛孢子菌(Trichosporon cutaneum)、domesticum毛孢子菌(Trichosporon domesticum)、粘状毛孢子菌(Trichosporon mucoides)、卵形毛孢子菌(Trichosporon ovoides)、茁芽毛孢子菌(Trichosporon pullulans)、loubieri毛孢子菌(Trichosporon loubieri)、japonicum毛孢子菌(Trichosporon japonicum)、尖端赛多孢子菌(Scedosporium apiospermum)、多育赛多孢子菌(Scedosporium prolificans)、多变拟青霉(Paecilomyces variotii)、淡紫色拟青霉(Paecilomyces lilacinus)、直立顶孢霉(Acremonium stricutm)、斑替支孢霉(Cladophialophora bantiana)、皮炎外瓶霉(Wangiella dermatitidis)、枝氯霉(Ramichloridium obovoideum)、Chaetomiumatrobrunneum、Dactlaria gallopavum、双极霉属(Bipolaris spp)、喙状明脐菌(Exserohilum rostratum)以及伞枝犁头霉(Absidia corymbifera)、雅致鳞质霉(Apophysomyces elegans)、印度毛霉菌(Mucor indicus)、微小根毛霉(Rhizomucorpusillus)、米根霉(Rhizopus oryzae)、灰色小克银汉霉(Cunninghamellabertholletiae)、屈弯科克霉(Cokeromyces recurvatus)、瓶酶(Saksenaea vasiformis)、总状共头霉(Syncephalastrum racemosum)、蛙生蛙粪霉(Basidiobolus ranarum)、冠状耳霉(Conidiobolus coronatus)/异孢耳霉(Conidiobolus incongruus)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)、posadasii孢子菌(Coccidioides posadasii)、组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、波氏假阿利什霉(Pseudallescheria boydii)和申克孢子丝菌(Sporothrix schenckii)。
防御素和蛋白酶抑制剂或化学试剂可以局部地应用至人或动物，或者系统地施用于人或动物。防御素和/或蛋白酶抑制剂还可以作为细胞提取物(包括植物提取物)的一部分提供。例如，这是在植物制剂比如沐浴露和洗发水中是有用的。
本文中还教导一种制剂，其包含防御素和蛋白酶抑制剂或化学试剂，或者包含防御素或蛋白酶抑制剂或化学试剂之一的每种制剂的组合。然后在使用前或使用期间将所述制剂组合。提及的“制剂”包括细胞或植物提取物。
本文中提供了植物防御素和蛋白酶抑制剂或化学试剂在制备用于治疗或预防人或动物的病原体侵袭的药物的用途。
能够被治疗的人包括任何年龄的人。可以被治疗的动物包括农场动物、伴侣动物、实验室测试动物和野生动物。
本文中还教导了一种试剂盒，其包含隔室，所述隔室每个含有植物防御素或其功能性天然的或合成的衍生物或变体，以及蛋白酶抑制剂和/或化学试剂的之一或二者，每个在分开的隔室中。本公开还涉及鉴定合适的防御素以及不同的组分的优化浓度的测定法。
在另一个实施方案中，属于正常菌群的属或种的微生物经基因工程化以生产蛋白，比如防御素和/或蛋白酶抑制剂。该微生物可以被用作定植(colonize)在肠道区域或皮肤表面区域的益生菌，所述微生物可以与抗真菌化学试剂联合使用。可选择地，所述防御素和/或蛋白酶抑制剂可以作为包括植物的细胞提取物提供。
表1
序列标识符的总结
具体实施方式
贯穿本说明书，除非上下文另有要求，词语“包含(comprise)”或变化形式比如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”应理解为意指包括所述的要素或整体或方法步骤或者要素或整体或方法步骤的组，但是不排除任何要素或整体或方法步骤或者要素或整体或方法步骤的组。
如本说明书中使用的，单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“该(the)”包括复数方面，除非上下文另外明确指出。因此，例如，提及的“防御素”包括单一防御素，以及两种或更多种防御素；提及的“一种试剂”包括单一试剂，以及两种或更多种试剂；提及的“公开”包括公开教导的单一或多方面等。术语“发明”包括本文中所教导的和提供的方面。在本发明的宽度内提供了所有这些方面。
开发了一种规程以促进在人和动物受试者中病原体侵袭的管理。该规程包括使用植物防御素或其功能性天然的或合成的衍生物或变体与蛋白酶抑制剂或化学杀病原体或病原体静止试剂的组合。本文中提出了植物防御素和蛋白酶抑制剂或化学试剂使针对感染人或动物受试者的病原体有效的治疗和预防的规程成为可能。在一个实施方案中，防御素和蛋白酶抑制剂或化学试剂的一个或另一个的作用是协同的。
因此，本文中提供了一种方法，其用于抑制人或动物受试者中病原体的生长和侵袭，所述方法包括使病原体与有效量的组合接触，所述组合是植物防御素或其功能性天然的或合成的衍生物或变体和：(i)蛋白酶抑制剂；或(ii)化学杀病原体或病原体静止试剂任一；以组合的有效量抑制病原体的生长和侵袭。如前所述，在一个实施方案中，与以组合中所使用的相同的个体剂量单独使用每种相比，防御素和蛋白酶抑制剂或化学试剂的组合是协同的。为了方便，人和动物受试者还可以称为“宿主”、“个体”、“靶标”、“接受者”或“患者”。所述防御素、蛋白酶抑制剂和化学实体的每个可以被称作“试剂(agent)”或统称为“试剂(agents)”。试剂可以是纯化的形式，或者包含在细胞或植物提取物中。在一个实施方案中，化学实体被添加到细胞或植物提取物。
在一个实施方案中，当防御素与蛋白酶抑制剂或化学试剂一起使用时，给定的防御素、蛋白酶抑制剂或化学杀病原体或病原体静止试剂单独的抑制作用被显著地提高。因此，在一个实施方案中，组合是协同的。Greco等人(1995)Pharmacol Rev.47:331-385定义了一类协同，其基于相对于单独测定每种时的叠加作用，在组合中使用两种试剂具有更高的活性。因此，倘若两种试剂一起作用的组合的作用大于个体试剂单独作用之和，在本文中采用的定义包括所有这样的情况。此外，如果存在一组条件，包括但不限于浓度，当一起作用的试剂的组合的作用大于个体成分单独作用之和时，试剂的组合被认为是协同的，如在本文中意旨的术语。Richer(1987)Pestic Sci 19:309-315描述了一种数学方法以建立协同的证据。这种方法使用Limpel公式，用于比较观察到的两种抑制剂试剂X和Y组合存在的抑制水平(Io)，和以测量它们组合的作用使用的相同的各自的浓度分开作用的X或Y的每种产生的预期的叠加作用(Ee)。叠加抑制百分率Ee以X+Y-XY/100计算，其中，X和Y以抑制百分率表示。当Io>Ee时存在协同。
协同可以以协同标度(scale)来表示。在一个实施方案中，小于(up to)15的值代表无显著协同，比如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14；从15上升到30的值代表低协同，比如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29；从30至60的值代表中等协同，比如30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60；大于60的值代表高度协同。“大于60”包括从61至100(包括61、70、80、90和100)以及之间的任何值。
如前所述，当公开的规程内的两种或更多种试剂产生组合的作用大于每种试剂单独作用的个体作用的总和时，“协同作用”发生。该作用可以是功效、稳定性、速率和/或毒性水平中的一种或多种。如本文所描述的，在其它方面等同的条件下，在至少一种植物防御素和至少一种蛋白酶抑制剂或化学试剂的组合存在下测量的病原体生长抑制大于在特定浓度范围的每种试剂(防御素和蛋白酶抑制剂或化学试剂)单独地存在下测量的抑制之和时，病原体的生长抑制被认为是协同的。应当理解无需用两种试剂的每一种浓度组合观察到超过叠加作用，以便视为协同的。可以在特定浓度组合而不在其它中观察到两种试剂的协同作用。例如，如果进入病原体限制毒性，那么防御素的存在能够导致协同，尤其是如果蛋白酶抑制剂或化学试剂的浓度就抑制而言是次于最大的。在一个实施方案中，防御素和蛋白酶抑制剂或化学试剂中的一种或两种的浓度是次于最大的。同样，如果一种或两种试剂以如此高的水平(最大水平)存在，从而导致最大可观察的抑制，那么协同可以被掩蔽。防御素-蛋白酶抑制剂/化学试剂组合的一般系统因此被称为“协同的”，因为存在协同作用的可能性，即使协同不是在所有条件下都被观察到。至少对于某些剂量，植物防御素和蛋白酶抑制剂或化学试剂之间的协同提供比通过个体试剂的单独作用能够获得的更大的病原体抑制。在某些情况下，防御素或其它试剂中的一个并不是可测量地有效针对特定病原体，直至与另一个组合。因此，本发明提供了免受病原体的增加的宿主保护，这伴随对抗生素或化学试剂依赖性的减少。这意味着对人和动物医疗保健系统的投入成本减少，针对病原体的更广泛的活性谱，和抗性传播的可能性减少。因此，关于后者，杀病原体剂抗性的病原体株的发展的选择压力极大减少，这允许试剂的商业寿命延长以及抗性病原体的增殖减少和多重抗性病原体株出现的可能性减少。
“病原体抑制”包括杀病原体和病原体静止活性，如通过与对照相比病原体生长的减少(或丧失生存能力)所测量的。根据病原体，病原体的生长能够通过本领域已知的很多不同的方法测量。例如，一种测量丝状真菌生长的通常使用的方法需要在合适的生长介质中萌发孢子，孵育足以实现可测量生长的时间，并且在具体的孵育时间之后测量在培养物中增加的光密度。光密度随生长的增加而提高。典型地，真菌生长是发病必须的。因此，抑制病原体生长提供了真菌疾病保护的合适的指示，即抑制越大，保护越有效。
本文中的“预防感染”指与未暴露于防御素、防御素和蛋白酶抑制剂或化学试剂的组合的宿主相比时，接受防御素和蛋白酶抑制剂或化学试剂的组合的人或动物避免了病原体感染或疾病症状或以上所有，或者表现出减少或最小化或较不频繁的病原体感染或疾病症状或以上所有，而所述病原体感染或疾病症状或以上所有是宿主-病原体相互作用的天然结果。也就是说，预防或减少病原体引起的疾病和/或相关疾病症状。与未如此经本文中教导的规程治疗的宿主相比，感染和/或症状减少至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％或更多。减少百分率能够通过任何适合于宿主和病原体的方便的方法而确定。
因此，防御素和蛋白酶抑制剂或化学试剂的组合作用是抑制病原体生长、复制、感染和/或保持，以及其它抑制活性和/或诱导病原体侵袭的症状的改善。
人和动物保护(疾病预防或治疗)起初能够使用体外实验室测定法来测试(例如病原体抑制测定法)，接着是动物研究和最终的人临床试验。
“接触”包括在局部或系统的施用或应用至人或动物受试者后，使病原体暴露于防御素和蛋白酶抑制剂或化学试剂的组合。因此，防御素和蛋白酶抑制剂或化学试剂可以被局部地应用到人或动物受试者的表面区域，或者它们可以被系统地施用至人或动物受试者。此外，一些比如防御素和/或蛋白酶抑制剂的成分能够通过微生物生产。在另一个实施方案中，属于正常菌群的属或种的微生物经基因工程化以生产蛋白，比如防御素和/或蛋白酶抑制剂。这些微生物可以被用作定植在肠道区域或皮肤表面区域的益生菌，所述微生物可以与抗真菌化学试剂联合使用。可选择地，防御素和/或蛋白酶抑制剂作为包括植物提取物的细胞提取物提供。植物可以天然地生产防御素或蛋白酶抑制剂或者二者，或者它可以经工程化以生产一种或另一种或两种。
在一个实施方案中，所述防御素和蛋白酶抑制剂或化学试剂一起制剂，比如在局部制剂、洗发水或沐浴露溶液、或者适合系统施用至合适的宿主的制剂中。局部制剂包括水溶液、液体制剂、补剂(tonic)、滴眼剂、滴耳剂、洗剂、喷雾剂、涂剂、粉剂、分散剂、雾化制剂、冲洗剂(douche)、霜剂、膏剂、唇膏、凝胶、泥、糊剂、贴片、浸渍绷带等。本文中还涉及一种制剂，其包含含有防御素和任选地蛋白酶抑制剂的细胞或植物提取物。还可以添加杀真菌剂。
本文中提供了一种制剂，其包含植物防御素或其功能性天然的或合成的衍生物或变体，和蛋白酶抑制剂或化学杀病原体或病原体静止试剂，用于抑制在人或动物受试者中或上的病原体的生长和侵袭。
在一个实施方案中，本文中教导了一种治疗试剂盒，其包含多个隔室，其中第一隔室包含植物防御素或其功能性天然的或合成的衍生物或变体，第二隔室包含蛋白酶抑制剂或化学杀病原体或病原体静止试剂之一，以及任选地第三或另外的隔室，其包含赋形剂、载体或稀释剂，其中在使用中，在向人或动物受试者或表面应用之前或期间，使第一和第二隔室的内含物混合。在一个实施方案中，防御素、蛋白酶抑制剂和化学试剂的所有三种被包括在分开的容器中。可选择地，所述试剂盒包含冻干的或其它可重构形式的微生物，其经工程化以表达防御素和/或蛋白酶抑制剂。然后，该试剂盒可以含有包含化学试剂的隔室，所述化学试剂具有抗病原体性能。所述防御素和/或蛋白酶抑制剂还可以从特定来源纯化，或者在植物细胞提取物中。
本文中描述了并提供了一种防御素或其功能性天然的或合成的衍生物或变体，和具有抗病原体性能的蛋白酶抑制剂或化学试剂，用于抑制在人或动物受试者中或上的病原体生长或侵袭，以组合使用的防御素和其它试剂以便作用于促进病原体抑制。在一个实施方案中，所述组合是协同的。
除非上下文另外明确指出，提及的“植物防御素”包括其功能性天然的或合成的衍生物或变体。本文中涉及的防御素的合适的实例包括透化防御素、茄科II类防御素和其功能性天然的或合成的衍生物或变体。
本文中所使用的防御素根据其来源在本文中可以指“天然存在的”防御素、“经修饰的”防御素、“变体”防御素、“突变的”防御素或“嵌合的”防御素。
在一个实施方案中，所述透化防御素是II类茄科防御素。在一个实施方案中，防御素是在第一β-链(β-链1)和防御素的N末端尾部的α-螺旋之间的环区域经修饰的。在一个实施方案中，所述环区域包含第二恒定半胱氨酸残基的6个氨基酸N末端或其等价物。这个区域定义为“环1B”。II类茄科防御素与其它防御素的区别在于成熟结构域相对保守的C末端尾部。提及的“II类茄科防御素”包括任何与NaD1成熟结构域的C末端尾部具有至少70％氨基酸序列相似的任何防御素，NaD1的C末端部分包含结尾的大约20个连续的氨基酸残基，并且包括NaD1成熟结构域中最多的C末端恒定的半胱氨酸(例如，SEQ ID NO:1)。“至少70％”指至少71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％。
在一个实施方案中，在II类茄科防御素中的环1B氨基酸序列被修饰为序列X1X2X3X4X5X6(SEQ ID NO:2)，其中：
X1是A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V或其天然存在的经修饰的形式；
X2是A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V或其天然存在的经修饰的形式；
X3是A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V或其天然存在的经修饰的形式；
X4是A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V或其天然存在的经修饰的形式；
X5是A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V或其天然存在的经修饰的形式；和/或
X6是A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V或其天然存在的经修饰的形式；
使用单字母氨基酸命名法，其中，氨基酸序列X1X2X3X4X5X6不对应于来自修饰前的II类茄科防御素的环1B区域的氨基酸序列。
在一个实施方案中，在II类茄科防御素中的环1B序列被修饰为序列X1X2X3X4X5X6(SEQ ID NO:3)，其中：
X1是N、G、D、H、K、A、E、Q、T、P、L、M、S或R；
X2是K、R、G、H、L、N、F、I、S、T或Y；
X3是W、Y、H、L、G、F或P；
X4是P、K、S、R、H、T、E、V、N、Q、D或G；
X5是S、K、Y、F、G或H；和/或
X6是P、V、L、T、A、F、N、K、R、M、G、H、I或Y；
其中，氨基酸序列X1X2X3X4X5X6不对应于来自修饰前的II类茄科防御素的环1B区域的氨基酸序列。
在一个实施方案中，在II类茄科防御素中的环1B序列被修饰为序列X1X2X3X4X5X6(SEQ ID NO:4)，其中：
X1是N、H、Q、D、K或E；
X2是R、H、T、K或G；
X3是F、H、Y或W；
X4是P、K、S或R；
X5是G或F；和
X6是P、V、I或N；
其中，氨基酸序列X1X2X3X4X5X6不对应于来自修饰前的II类茄科防御素的环1B区域的氨基酸序列。
提及的“X1X2X3X4X5X6”指对应于环1B区域的6个连续的氨基酸残基。
在一个实施方案中，人工创建的或修饰的防御素包含如SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列。在这个序列中，环1B区域被定义为X1X 2X3X4X5X6，其中：
X1是选自以下的氨基酸：L、F、S、I、A、H、Y、Q、D、K或G；
X2是选自以下的氨基酸：S、V、F、I、K、L、A、P、N、T、R、H或G；
X3是选自以下的氨基酸：A、F、W、N、I、S、Y、P、L或H；
X4是选自以下的氨基酸：K、G、E、R、A、P、F、Q、V或S；
X5是选自以下的氨基酸：M、G、K、D、S、Y、P、E、N或F；和
X6是选自以下的氨基酸：V、T、M、S、W、A、P、G、E、K、L、H、I或N。
在一个实施方案中，人工创建的或修饰的防御素包含如SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列。在这个序列中，环1B区域被定义为X1X 2X3X4X5X6，其中：
X1是选自以下的氨基酸：N、H、Q、D、K或E；
X2是选自以下的氨基酸：R、H、T、K或G；
X3是选自以下的氨基酸：F、H、Y或W；
X4是选自以下的氨基酸：P、K、S或R；
X5是选自以下的氨基酸：G或F；和
X6是选自以下的氨基酸：P、V、I或N。
在II类茄科防御素NaD1的情况中，环1B氨基酸序列是NTFPGI(SEQ ID NO:7)。因此，NTFPGI被修饰从而N被A、R、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V或其天然存在的经修饰的形式之一取代；T被A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、W、Y或V或其天然存在的经修饰的形式之一取代；F被A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、P、S、T、W、Y或V或其天然存在的经修饰的形式之一取代；P被A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、S、T、W、Y或V或其天然存在的经修饰的形式之一取代；G被A、R、N、D、C、Q、E、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V或其天然存在的经修饰的形式之一取代；和/或I被A、R、N、D、C、Q、E、G、H、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V之一取代；附带条件是环1B氨基酸序列不对应于来自NaD1的环1B。环1B序列可以具有单一氨基酸改变，或者2个或3个或4个或5个或所有6个氨基酸被改变。
II类茄科防御素可以通过环1B区域任何数量的氨基酸改变单独地、或者与其它突变组合来修饰。其它突变包括氨基酸置换、添加和/或缺失。环1B区域以外的突变可以计数1至约50。“改变”包括从一种防御素的环1B区域接枝到II类茄科防御素环1B区域。来源可以是I类防御素环1B，或者来自另一个II类防御素的环1B。这些方面基于这样的附带条件，即保持了针对至少一种人或动物病原体的组合使用经修饰的防御素和其它试剂的增强的抗病原体活性。在一个实施方案中，在活性、稳定性和/或透化的水平和范围方面，相对于修饰前的II类防御素，抗病原体活性是增强的。在一个实施方案中，在活性、稳定性和/或透化的水平和范围方面，相对于II类防御素的修饰之前的肽，抗病原体活性是增强的。
因此，本文中包括具有抗病原体性能的蛋白酶抑制剂或化学试剂与人工创建的防御素的用途，所述人工创建的防御素包含经修饰的II类茄科防御素骨架，其中在N末端尾部上β-链1和α-螺旋之间的环区域是通过单一或多个氨基酸置换、添加和/或缺失修饰的，以产生具有抗病原体活性的变体防御素。在一个实施方案中，所述环区域是环1B，其定义为N末端至第二恒定半胱氨酸残基的6个氨基酸残基。其在任何防御素中的等同区域包含在本文中。
合适的防御素的实例包括NaD1、TPP3、PhD1、PhD1A、PhD2、FST、NoD173、HXL001(SEQID NO:26)、HXL002(SEQ ID NO:27)、HXL004(SEQ ID NO:28)、HXL007(SEQ ID NO:29)、HXL008(SEQ ID NO:30)、HXL009(SEQ ID NO:33)HXL012(SEQ ID NO:25)、HXL013(SEQ IDNO:31)、HXL015(SEQ ID NO:32)、HXL035和HXL036。合成的防御素变体的实例包括HXP4(SEQID NO:8)、HXP34(SEQ ID NO:15)和HXP35(SEQ ID NO:16)。变体防御素的其它实例包括HXP37(SEQ ID NO:17)、HXP58(SEQ ID NO:18)、HXP72(SEQ ID NO:19)、HXP91(SEQ ID NO:20)、HXP92(SEQ ID NO:21)、HXP95(SEQ ID NO:22)和HXP107(SEQ ID NO:23)。
本文中教导了一种用于抑制病原体的生长或侵袭的方法，所述方法包括使病原体与有效量的组合接触，所述组合是选自NaD1、TPP3、PhD1、PhD1A、PhD2、FST、NoD173、HXL001、HXL002、HXL004、HXL007、HXL008、HXL009、HXL012、HXL013、HXL015、HXL035和HXL036的植物防御素或选自HXP4、HXP34、HXP35、HXP37、HXP58、HXP72、HXP91、HXP92、HXP95和HXP107的防御素的变体或衍生物，和具有抗病原体性能的蛋白酶抑制剂或化学试剂的组合，与以组合中所使用的相同的个体剂量单独使用每种相比，防御素和蛋白酶抑制剂或化学试剂的组合促进抗病原体活性。
在一个实施方案中，所述试剂协同作用。
合适的蛋白酶抑制剂包括丝氨酸和半胱氨酸蛋白酶抑制剂，比如NaPI、NaCys1、NaCys2、NaCys3、NaCys4、HvCPI6、SlCys9、Oc-Ia、Oc-Ib、Oc-Ic、Oc-Id、StPin1A、At2g38870、CI-1B、CI-2、At2g43510和BPTI。
提及的“化学试剂”包括蛋白质的和非蛋白质的化学分子。化学杀病原体或病原体静止试剂包括杀真菌剂，其选自环匹罗司、特比萘芬、丁苯吗啉、酮康唑、依他康唑、氟康唑、阿莫罗芬、两性霉素、唑、多烯、棘白霉素、烯丙胺、灰黄霉素、托萘酯、苯并氧杂硼、aganocide、氟胞嘧啶、卤丙炔氧苯、水蓼二醛和十一碳烯酸。棘白霉素杀真菌剂的实例是卡泊芬净。本文中还涉及化学细胞壁合成酶抑制剂。蛋白质的杀病原体或病原体静止试剂包括β-葡聚糖合成酶抑制剂和壳多糖合成酶抑制剂以及其它细胞壁合成酶抑制剂。
本文中教导了一种用于抑制病原体的生长或侵袭的方法，所述方法包括使病原体与有效量的组合接触，所述组合是选自NaD1、TPP3、PhD1、PhD1A、PhD2、FST、NoD173、HXL001、HXL002、HXL004、HXL007、HXL008、HXL009、HXL012、HXL013、HXL015、HXL035和HXL036的植物防御素或选自HXP4、HXP34、HXP35、HXP37、HXP58、HXP72、HXP91、HXP92、HXP95和HXP107的防御素的变体或衍生物，和选自NaPI、NaCys1、NaCys2、NaCys3、NaCys4、HvCPI6、SlCys9、Oc-Ia、Oc-Ib、Oc-Ic、Oc-Id、StPin1A、At2g38870、CI-1B、CI-2、At2g43510和BPTI的蛋白酶抑制剂或选自环匹罗司、特比萘芬、丁苯吗啉、酮康唑、依他康唑、氟康唑、阿莫罗芬、两性霉素、唑、多烯、棘白霉素(例如，卡泊芬净)、烯丙胺、灰黄霉素、托萘酯、苯并氧杂硼、aganocide、氟胞嘧啶、卤丙炔氧苯、水蓼二醛、十一碳烯酸、β-葡聚糖合成酶抑制剂和壳多糖合成酶抑制剂的化学试剂的组合，与以组合中所使用的相同的个体剂量单独使用每种相比，防御素和其它试剂的组合促进抗病原体活性。在一个实施方案中，所述组合是协同的。
在一个实施方案中，所述病原体是真菌。
本文中教导了一种用于抑制真菌病原体的生长或侵袭的方法，所述方法包括使真菌病原体与有效量的组合接触，所述组合是选自NaD1、TPP3、PhD1、PhD1A、PhD2、FST、NoD173、HXL001、HXL002、HXL004、HXL007、HXL008、HXL009、HXL012、HXL013、HXL015、HXL035和HXL036的植物防御素或选自HXP4、HXP34、HXP35、HXP37、HXP58、HXP72、HXP91、HXP92、HXP95和HXP107的防御素的变体或衍生物，和选自NaPI、NaCys1、NaCys2、NaCys3、NaCys4、HvCPI6、SlCys9、Oc-Ia、Oc-Ib、Oc-Ic、Oc-Id、StPin1A、At2g38870、CI-1B、CI-2、At2g43510和BPTI的蛋白酶抑制剂或选自环匹罗司、特比萘芬、丁苯吗啉、酮康唑、依他康唑、氟康唑、阿莫罗芬、两性霉素、唑、多烯、棘白霉素(例如，卡泊芬净)、烯丙胺、灰黄霉素、托萘酯、苯并氧杂硼、aganocide、氟胞嘧啶、卤丙炔氧苯、水蓼二醛、十一碳烯酸、β-葡聚糖合成酶抑制剂和壳多糖合成酶抑制剂的化学试剂的组合，防御素和其它试剂的组合促进病原体的抑制或生长。在一个实施方案中，所述组合是协同的。
本方法在受试者的治疗或预防中是有用的。术语“受试者”包括任何年龄的人，或者动物，比如农场动物(例如羊、猪、马、牛、驴、骆驼、羊驼或家禽鸟(例如鸡、鸭、火鸡、野鸡、孔雀))、伴侣动物(例如狗或猫)、实验室测试动物(例如小鼠、大鼠、兔、豚鼠或仓鼠)或者圈养的野生动物(例如袋鼠、袋獾或野生猫科动物)。“人”或“动物”包括其部分，比如手指、脚趾、指甲、眼、耳、嘴、鼻、鼻窦、蹄、生殖组织、肺、皮肤和头皮。
包括哺乳动物比如人的动物真菌病原体包括以下种：链格孢属(Alternaeriaspp)、曲霉菌属(Aspergillus spp)、念珠菌属(Candida spp)、镰刀菌属(Fusarium spp)、发癣菌属(Trichophyton spp)、隐球菌属(Cryptococcus spp)、组织胞浆菌属(Histoplasma spp)、小孢子菌属(Microsporum spp)、青霉菌属(Penicillium spp)、肺孢子虫属(Pneumocystis spp)、毛孢子菌属(Trichosporon spp)、丝孢菌属(Scedosporiumspp)、拟青霉属(Paeciliomyces spp)、支顶孢属(Acremonium spp)、葡萄穗霉属(Stachybotrys spp)和暗色霉菌(Dermatiaceous molds)。具体的动物、包括哺乳动物以及尤其是人病原体包括链格孢菌(Alternaria alternata)、烟曲霉菌(Aspergillusfumigatus)、黑曲霉菌(Aspergillus niger)、黄曲霉菌(Aspergillus flavus)、构巢曲霉菌(Aspergillus nidulans)、寄生曲霉菌(Aspergillus paraciticus)、白色念珠菌(Candida albicans)、杜氏念珠菌(Candida dubliniensis)、无名念珠菌(Candidafamata)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、吉利蒙念珠菌(Candida guilliermondii)、黑马朗念珠菌(Candida haemulonii)、乳酒念珠菌(Candida kefyr)、克鲁斯念珠菌(Candidakrusei)、葡萄牙念珠菌(Candida lusitaniae)、挪威念珠菌(Candida norvegensis)、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、热带念珠菌(Candida tropicalis)、维斯念珠菌(Candida viswanathii)、尖孢镰刀菌(Fusarium oxysporum)、茄病镰刀菌(Fusariumsolani)、串珠镰刀菌(Fusarium monoliforme)、红色毛癣菌(Trychophyton rubrum)、须毛癣菌(Trychophyton mentagrophytes)、指间毛癣菌Trychophyton interdigitales)、断发毛癣菌(Trychophyton tonsurans)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、格特隐球菌(Cryptococcus gattii)、格鲁比隐球菌(Cryptococcus grubii)、犬小孢子菌(Microsporum canis)、石膏样小孢子菌(Microsporum gypseum)、马尔尼菲青霉菌(Penicillium marneffei)、白吉利毛孢子菌(Trichosporon beigelii)、阿萨希毛孢子菌(Trichosporon asahii)、皮瘤毛孢子菌(Trichosporon inkin)、星状毛孢子菌(Trichosporon asteroides)、皮状毛孢子菌(Trichosporon cutaneum)、domesticum毛孢子菌(Trichosporon domesticum)、粘状毛孢子菌(Trichosporon mucoides)、卵形毛孢子菌(Trichosporon ovoides)、茁芽毛孢子菌(Trichosporon pullulans)、loubieri毛孢子菌(Trichosporon loubieri)、japonicum毛孢子菌(Trichosporon japonicum)、尖端赛多孢子菌(Scedosporium apiospermum)、多育赛多孢子菌(Scedosporium prolificans)、多变拟青霉(Paecilomyces variotii)、淡紫色拟青霉(Paecilomyces lilacinus)、直立顶孢霉(Acremonium stricutm)、斑替支孢霉(Cladophialophora bantiana)、皮炎外瓶霉(Wangiella dermatitidis)、枝氯霉(Ramichloridium obovoideum)、Chaetomiumatrobrunneum、Dactlaria gallopavum、双极霉属(Bipolaris spp)、喙状明脐菌(Exserohilum rostratum)以及伞枝犁头霉(Absidia corymbifera)、雅致鳞质霉(Apophysomyces elegans)、印度毛霉菌(Mucor indicus)、微小根毛霉(Rhizomucorpusillus)、米根霉(Rhizopus oryzae)、灰色小克银汉霉(Cunninghamellabertholletiae)、屈弯科克霉(Cokeromyces recurvatus)、瓶酶(Saksenaea vasiformis)、总状共头霉(Syncephalastrum racemosum)、蛙生蛙粪霉(Basidiobolus ranarum)、冠状耳霉(Conidiobolus coronatus)/异孢耳霉(Conidiobolus incongruus)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)、posadasii孢子菌(Coccidioides posadasii)、组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、波氏假阿利什霉(Pseudallescheria boydii)和申克孢子丝菌(Sporothrix schenckii)。
本文中教导的防御素和蛋白酶抑制剂或化学试剂的组合对于对抗在人和动物中的病原体疾病或感染是有用的。因此，本说明书教导了用于治疗或预防病原体的规程。所述规程具有人和兽医应用。还提供了一种对抗病原体的方法，其通过将它们暴露于本文中描述的防御素和具有抗病原体性能的蛋白酶抑制剂或化学试剂的组合。防御素和/或肽之一或二者可以以组合物的形式使用。
本文中教导的另一个方面是一种组合物，其包含一种植物防御素、或其功能性天然的或合成的衍生物或变体，和蛋白酶抑制剂或具有抗病原体性能的化学试剂，与一种或多种药学上或兽医可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在另一个实施方案中，使用两种组合物，一种包含防御素，一种包含其它试剂。在一个实施方案中，所述组合物是以下形式：喷雾剂、薄雾(mist)、微米或纳米颗粒、水溶液、洗剂、补剂、分散剂、雾化制剂、冲洗剂、唇膏、泥、粉剂、霜剂、膏剂、凝胶、贴片、浸渍绷带、液体制剂、涂剂或其它合适的分布介质，包括组合物的局部或系统形式。“系统形式”包括适合的形式或口服、外周静脉内、皮下、鞘内、颅内、阴道或直肠施用。组合物包括细胞或植物提取物，所述细胞或植物提取物包含防御素和/或蛋白酶抑制剂的一种或另一种或二者。化学试剂可以被添加到组合物。
对于本文中描述的包含防御素和其它试剂的组合物，其通常包括载体、赋形剂、稀释剂、防腐剂、稳定剂和/或固体或液体添加剂。
根据目标施用方法，所述组合物可以采用各种形式。通常但不排他地，对人或动物受试者可以使用局部组合物。例如，在制备组合物中，可以采用常用的介质，比如水、乙二醇、油、乙醇、防腐剂和/或着色剂。例如，所述组合物可以采取液体制剂的形式，比如悬浮液、酏剂和溶液。还可以使用载体比如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。所述组合物还可以是以粉剂、胶囊和片剂的形式。
当通过气雾剂或喷雾剂施用时，根据药学制剂领域熟知的技术制备所述组合物，并且可以被制备为在本领域中已知的在生理盐水、采用苯甲醇或其它的合适的防腐剂、用以增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它增溶或分散试剂中的溶液。
根据采用的特定的组合、施用模式、待治疗的病原体和病原体侵袭的严重性，防御素和其它试剂的有效剂量可以变化。因此，根据多种因素，包括受试者的类型、种类、年龄、体重、性别、医学病症；待治疗的病症的严重性；施用途径；其采用的具体的防御素来选择使用防御素和肽的剂量方案。如果需要，普通技能的医生、临床医生或兽医能够很容易确定和开处方预防、对抗或阻止病原体侵袭的进展所需要的有效量的防御素。本文中还涉及缓释制剂。
提供了具有合适的包衣的糖衣丸芯。为了这个目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡伯波凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或色素可以添加到片剂或糖衣包衣中，用于识别或表征不同的活性化合物剂量的组合。
防御素试剂制剂包括由明胶制成的推入配合胶囊，以及由明胶和塑化剂比如甘油或山梨糖醇制成的软的、密封的胶囊。所述推入配合胶囊能够含有与填料比如乳糖、粘合剂比如淀粉和/或润滑剂比如滑石或硬脂酸镁和任选地稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以被溶解或者悬浮在合适的液体中，比如脂肪油、液体石蜡或者液体聚乙二醇。此外，可以添加稳定剂。
在另一个实施方案中，属于正常菌群的属或种的微生物经基因工程化以生产蛋白，比如防御素和/或蛋白酶抑制剂。这些微生物可以被用作定植在肠道区域或皮肤表面区域的益生菌，所述微生物可以与抗真菌化学试剂联合使用。可选择地，所述防御素和/或蛋白酶抑制剂可以作为细胞提取物提供。
在另一个方面提供了一种用于治疗或预防动物包括哺乳动物比如人受试者免受病原体感染或侵袭的规程或方法，所述规程或方法包括向受试者应用抗病原体有效量的组合物，所述组合物包含如在本文中描述的植物防御素和具有抗病原体性能的蛋白酶抑制剂或化学试剂。
术语“应用”包括接触和暴露。
本防御素和肽可以基于它的氨基酸序列，例如使用肽或蛋白合成仪，使用标准的逐步添加一个或多个氨基酸残基而制备。可选择地，所述防御素和肽可以通过重组方式制备、或者从天然来源纯化、或者是从植物或其它生物来源的提取物。例如，提取物可以用在沐浴露或洗发水中。
如前所述，防御素和其它试剂的组合显示提高的或增强的抗病原体活性。
另一方面提供了一种用于减少或控制在人或动物受试者上或中的病原体侵袭的方法，所述方法包括局部地应用植物防御素和具有抗病原体性能的蛋白酶抑制剂或化学试剂的组合至人或动物上的潜在感染的表面区域。因此，本文涉及动物和尤其是哺乳动物比如人抗病原体药物。在一个实施方案中，所述药物是以下的形式：粉剂、喷雾剂、喷雾器(atomizer)、纳米颗粒、凝胶、糊剂、浸渍绷带、涂剂、气雾剂、浸液(drench)或其它液体。这种抗病原体制剂还可以是缓释组合物。所述制剂可以被用于治疗感染的受试者或作为预防性的。在实施例中，所述制剂被用于预防和治疗指甲、头皮、眼、耳、鼻、鼻窦、蹄、生殖组织、肺、和皮肤区域比如脚趾之间的真菌感染或侵袭。
如本文所使用的，“包含”与“包括”、“含有”或“特征在于”同义，并且是包括在内的或开放性的，并且不排除另外的未陈述的元件或方法步骤。如本文所使用的，“由……组成”排除在权利要求要素中未指定的任何要素、步骤或组分。如本文所使用的，“基本上由……组成”不排除实质上不影响权利要求的基本和新型特征的材料或步骤。术语“包含”在本文中的任何陈述，特别是在描述组合物的成分、或描述装置的要素时，应理解为包括基本上由所述成分或要素组成和由所述成分或要素组成的那些组合物和方法。本文中举例说明性描述的本公开适当地可以在不存在本文未具体公开的任何一种或多种要素、一种或多种限制的情况下进行实践。
当本文使用马库什组或其它组时，该组的所有个体成员以及组的所有组合和可能的亚组合预期都各自包括在公开中。
当在本文中陈述范围时，预期所有亚范围在所述范围中、以及预期所有整数值在所述范围中，犹如每个亚范围和整数值被陈述。
一旦一起鉴定了透化防御素与提供最佳透化的浓度范围，针对所选择的病原体，使用不同的肽的组合测试。
实施例
现在在以下非限制性实施例中对本文中公开的和提供的方面进行描述。
方法
从毕赤酵母(Pichia pastoris)纯化防御素
使用单一的pPINK-防御素毕赤酵母(P.pastoris)PichiaPink(商标)株1菌落来接种在250mL烧瓶中的25mL BMG介质(在Invitrogen毕赤表达手册中进行了描述)，并将其在30℃震荡培养箱(140rpm)中孵育2至3天。将该培养物用于接种在1L三角烧瓶(baffledflask)中的200mL BMG，将该1L三角烧瓶放置在30℃震荡培养箱(140rpm)中过夜。通过离心(2,500×g，10分钟，4℃)收集细胞，将细胞重悬于5L三角烧瓶中的1L BMM介质中并在28℃震荡培养箱中孵育3天。在t＝24小时和48小时时诱导培养物。通过离心(6000rpm，20分钟)将表达介质与细胞分离。将介质调节至pH 3.0，之后将其施加到经100mM磷酸钾缓冲液(pH6.0)预平衡的SP Sepharose柱(1cm×1cm，Amersham Biosciences)上。然后，将该柱用100mL的100mM磷酸钾缓冲液(pH6.0)洗涤并用10×10mL的包含500mM NaCl的100mM磷酸钾缓冲液洗脱结合的蛋白质。将洗脱的蛋白质用离心柱浓缩至1mL，并用无菌milliQ超纯水洗涤5×。使用二喹啉甲酸(BCA)蛋白质测定法(Pierce Chemical Co.)来确定毕赤表达的防御素的蛋白质浓度，并以牛血清白蛋白(BSA)作为蛋白质标准物。
制备蛋白酶抑制剂
使用RNeasy Plant Mini试剂盒(Qiagen)从番茄(番茄(Solanum lycopersicum))叶提取总RNA。然后使用SuperScript II逆转录酶(Life Technologies)合成cDNA。扩增编码SlCys9的成熟形式的DNA(Genbank登录号AF198388)，其无C末端延伸(以前指tSlCys9(Girard等人(2007)New Phytol 173:841-851)但这里称为SlCys9N)，并使用Sac II和SacI插入pHUE表达载体(Cantanzariti等人(2004)Protein Science 13:1331-13)。对于HvCPI6，使用Dneasy Plant Mini试剂盒(Qiagen)从大麦(大麦(Hordeum vulgare))叶提取基因组DNA。扩增编码HvCPI6的成熟形式的DNA(Genbank登录号AJ748341)并使用Sac II和Sac I插入pHUE表达载体(Cantanzariti等人(2004)上文)。分离质粒DNA，然后用于转化大肠杆菌Tuner(DE3)pLysS(Novagen)细胞。
使用单克隆的大肠杆菌Tuner(DE3)pLysS(Novagen)接种在2YT介质(10mL，16g/L胰蛋白胨，10g/L酵母提取物，5g/L NaCl)，其含有氨苄青霉素(0.1mg/mL)、氯霉素(0.34mg/mL)、四环霉素(0.1mg/mL)和卡那霉素(0.015mg/mL)，在37℃震荡生长过夜。使用该培养物接种2YT介质(500mL)，所述2YT介质含有氨苄青霉素(0.1mg/mL)、氯霉素(0.34mg/mL)、四环霉素(0.1mg/mL)和卡那霉素(0.015mg/mL)，然后生长4小时至约1.0的光密度(600nm)。然后添加IPTG(终浓度0.5mM)，并且在37℃培养生长另外的4小时。通过离心(在4℃，4,000g，20分钟)收集细胞，在原生(native)裂解缓冲液(每升细胞培养物20ml，50mM NaH2PO4，300mMNaCl，10mM咪唑，pH 8.0)中重悬，并且冷冻在–80℃。然后将细胞解冻并使用溶菌酶(每25mL重悬细胞5mg)在4℃处理20分钟。然后添加DNase I(125uL，2mg/mL在20％甘油，75mM NaCl中)和MgCl2(125uL，1M)，在摇摆平台(rocking platform)上，在室温孵育样本40分钟。然后将样本在冰上超声2x 30s(80％功率，Branson超声波仪450)并离心(在4℃，20,000g，30分钟)。然后，根据制造商的说明，通过固相金属亲和色谱(IMAC)在原生条件下使用Ni-NTA树脂(1.5mL至约25mL原生蛋白提取物，Qiagen)，从蛋白提取物纯化六聚组氨酸标记的泛素融合蛋白(His6-Ub-SlCys9N/HVCP16)。使用洗脱缓冲液(250mM咪唑，200mM NaCl，50mMNaH2PO4，pH 8.0)洗脱重组蛋白。将洗脱的蛋白施加到预包装的Sephadex G50凝胶过滤柱(PD-10，Amersham)去除咪唑，所述过滤柱使用50mM Tris.Cl，100mM NaCl(pH 8.0)平衡。
使用去泛素化酶6H.Usp2-cc将六聚组氨酸标记的泛素从重组蛋白切割(Catanzariti等人(2004)Protein Sci 13:1331-1339)。通过另一轮IMAC用去泛素化的蛋白酶抑制剂作为未结合的蛋白质去除经切割的标签。然后通过反向HPLC进一步纯化。
制备重组HvCPI6和SlCys9N成为在H2O中的10倍贮存溶液。牛胰蛋白酶抑制剂(BPTI)购自Sigma(产品编号T0256)并且稀释在H2O中至10倍贮存溶液中。
制备化学杀真菌剂
化学杀真菌剂是商业来源的，被制备成为在H2O中的10x贮存溶液(卡泊芬净和丁苯吗啉)，或者成为在甲醇中的100x贮存(特比萘芬)。
制备孢子
从生长在酵母提取物蛋白胨葡萄糖琼脂(白色念珠菌(Candida albicans)、格特隐球菌(Cryptococcus gattii)–1.5x106)或1/2强度沙氏葡萄糖琼脂(指间毛癣菌(Trychophyton interdigitales)、粉小孢子菌(Microsposum fulvum)–5x104)上的孢子形成型真菌属分离孢子。通过添加1/2强度马铃薯葡萄糖肉汤(PDB)将孢子从平板上移除。使用血球计数器测量孢子浓度。
抗真菌测定法
在96孔微量滴定板中进行抗真菌测定法。向孔中上样10μL经过滤灭菌(0.22μm注射过滤器，Millipore)的防御素(对于每种终浓度，10×贮存液)或水、10μL经过滤灭菌(0.22μm注射过滤器，Millipore)的蛋白酶抑制剂或化学杀真菌剂(对于每种终浓度，10×贮存液)或水以及80μL1/2强度PDB中的5×103孢子/mL。在24℃孵育这些板。通过使用微量滴定板读数仪(SpectraMax Pro M2；Molecular Devices)测量在595nm(A595)处的光密度来测定真菌生长。允许继续生长直至在不存在任何测试防御素的情况下真菌的光密度(OD)达到0.2的OD。每个测试以一式两份进行。
按照由防御素和蛋白酶抑制剂(或者防御素和化学杀真菌剂)的组合引起的观察到的真菌生长抑制％(Io值)与所述防御素和所述蛋白酶抑制剂(或者所述防御素和所述化学杀真菌剂)的预期的真菌生长抑制％(Ee值根据Richer等(1987)(上文)使用的Limpel公式计算)(其是基于所述防御素和所述蛋白酶抑制剂(或者所述防御素和所述化学杀真菌剂)它们自身的真菌生长抑制％之和)之间的差来对协同进行分类。差Io-Ee是协同值。协同值小于15指无显著的协同；15至30是低协同水平；30至60是中等协同水平；大于60是高协同水平。协同计算示于表2至表7中，其中如上所述，Ee是来自根据Limpel公式的叠加响应的以抑制百分率表示的预期作用，而Io值是观察到的抑制百分率。当Io值高于Ee值时，发生协同。
实施例1
透化防御素和蛋白酶抑制剂
防御素包括茄科II类防御素(NaD1)、人工变体(HXP4)和I类防御素(HXL001、HXL004、HXL008、HXL012、HXL013、HXL015)，这些是透化防御素。这些与蛋白酶抑制剂BPTI、HvCPI6或S1Cys9N配合。结果在表2至5中显示。
白色念珠菌的协同抑制结果在表2中显示。
表2
白色念珠菌
格特隐球菌的协同抑制结果在表3中显示。
表3
格特隐球菌
指间毛癣菌的协同抑制结果在表4中显示。
表4
指间毛癣菌
粉小孢子菌(Microsposum fulvum)的协同抑制结果在表5中显示。
表5
粉小孢子菌
实施例2
透化防御素和杀真菌剂
防御素包括茄科II类防御素(NaD1)、人工变体(HXP4)和I类防御素(HXL001、HXL002、HXL004、HXL008、HXL009、HXL012、HXL013、HXL015)，这些是透化防御素。这些与化学杀真菌剂卡泊芬净、丁苯吗啉和特比萘芬配合。
白色念珠菌的协同抑制结果在表6中显示。
表6
白色念珠菌
实施例3
非透化防御素和杀真菌剂
表7当使用非透化防御素时显示没有至低的协同。
表7
白色念珠菌
本领域中的技术人员将认识到，本文中所述的公开很容易进行不同于具体描述的那些的改变和修改。应当理解，本公开涉及所有这样的变化和修改。本公开还提供本说明书中单独或一起提及或指出的所有步骤、特征、组合物和化合物，
并提供所述步骤或特征或组合物或化合物中任何两个或更多个的任何和所有组合。
参考文献
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Claims (31)
1.一种方法，其用于抑制在人或动物受试者中或上的病原体的生长或侵袭，所述方法包括使病原体与有效量的组合接触，所述组合是植物防御素或其功能性天然的或合成的衍生物或变体和：(i)蛋白酶抑制剂；或(ii)化学杀病原体或病原体静止试剂；以有效抑制病原体的生长或侵袭的组合量。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，与以组合中所使用的相同的个体剂量单独使用每种相比，防御素和蛋白酶抑制剂或化学试剂的组合是协同的。
3.根据权利要求1所述的方法，其中植物防御素是透化防御素。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述透化防御素选自NaD1、TPP3、PhD1、PhD1A、PhD2、FST、NoD173、HXL001、HXL002、HXL004、HXL007、HXL008、HXL009、HXL012、HXL013、HXL015、HXL035和HXL036。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述透化防御素是茄科II类防御素，或其功能性天然的或合成的衍生物或变体。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述防御素变体包含来自I类防御素的环1B，其取代来自茄科II类防御素的对应的环1B。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述防御素变体选自HXP4、HXP34、HXP35、HXP37、HXP58、HXP72、HXP91、HXP92、HXP95和HXP107。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述蛋白酶抑制剂是丝氨酸或半胱氨酸蛋白酶抑制剂。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述蛋白酶抑制剂选自NaPI、NaCys1、NaCys2、NaCys3、NaCys4、HvCPI6、SICys9、Oc-Ia、Oc-Ib、Oc-Ic、Oc-Id、StPin1A、At2g38870、CI-1B、CI-2、At2g43510和BPTI。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述化学试剂选自环匹罗司、特比萘芬、丁苯吗啉、酮康唑、依他康唑、氟康唑、阿莫罗芬、两性霉素、唑、多烯、棘白霉素、烯丙胺、灰黄霉素、托萘酯、苯并氧杂硼、aganocide、氟胞嘧啶、卤丙炔氧苯、水蓼二醛、十一碳烯酸、β-葡聚糖合成酶抑制剂和壳多糖合成酶抑制剂。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述棘白霉素是卡泊芬净。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述病原体是真菌病原体。
13.根据权利要求12所述的方法，其中真菌生物选自链格孢属Alternaeria spp、曲霉菌属Aspergillus spp、念珠菌属Candida spp、镰刀菌属Fusarium spp、发癣菌属Trichophyton spp、隐球菌属Cryptococcus spp、组织胞浆菌属Histoplasma spp、小孢子菌属Microsporum spp、青霉菌属Penicillium spp、肺孢子虫属Pneuocystisspp、毛孢子菌属Trichosporon spp、丝孢菌属Scedosporium spp、拟青霉属Paeciliomyces spp、支顶孢属Acremonium spp、葡萄穗霉属Stachybotrys spp和暗色霉菌。
14.根据权利要求13所述的方法，其中真菌生物选自链格孢菌Alternaria alternata、烟曲霉菌Aspergillus fumigatus、黑曲霉菌Aspergillus niger、黄曲霉菌Aspergillusflavus、构巢曲霉菌Aspergillus nidulans、寄生曲霉菌Aspergillus paraciticus、白色念珠菌Candida albicans、杜氏念珠菌Candida dubliniensis、无名念珠菌Candidafamata、光滑念珠菌Candida glabrata、吉利蒙念珠菌Candida guilliermondii、黑马朗念珠菌Candida haemulonii、乳酒念珠菌Candida kefyr、克鲁斯念珠菌Candida krusei、葡萄牙念珠菌Candida lusitaniae、挪威念珠菌Candida norvegensis、近平滑念珠菌Candida parapsilosis、热带念珠菌Candida tropicalis、维斯念珠菌Candidaviswanathii、尖孢镰刀菌Fusarium oxysporum、茄病镰刀菌Fusarium solani、串珠镰刀菌Fusarium monoliforme、红色毛癣菌Trychophyton rubrum、须毛癣菌Trychophytonmentagrophytes、指间毛癣菌Trychophyton interdigitales、断发毛癣菌Trychophytontonsurans、新型隐球菌Cryptococcus neoformans、格特隐球菌Cryptococcus gattii、格鲁比隐球菌Cryptococcus grubii、犬小孢子菌Microsporum canis、石膏样小孢子菌Microsporum gypseum、马尔尼菲青霉菌Penicillium marneffei、白吉利毛孢子菌Tricosporon beigelii、阿萨希毛孢子菌Trichosporon asahii、皮瘤毛孢子菌Trichosporon inkin、星状毛孢子菌Trichosporon asteroides、皮状毛孢子菌Trichosporon cutaneum、domesticum毛孢子菌Trichosporon domesticum、粘状毛孢子菌Trichosporon mucoides、卵形毛孢子菌Trichosporon ovoides、茁芽毛孢子菌Trichosporon pullulans、loubieri毛孢子菌Trichosporon loubieri、japonicum毛孢子菌Trichosporon japonicum、尖端赛多孢子菌Scedosporium apiospermum、多育赛多孢子菌Scedosporium prolificans、多变拟青霉Paecilomyces variotii、淡紫色拟青霉Paecilomyces lilacinus、直立顶孢霉Acremonium stricutm、斑替支孢霉Cladophialophora bantiana、皮炎外瓶霉Wangiella dermatitidis、枝氯霉Ramichloridium obovoideum、Chaetomium atrobrunneum、Dactlaria gallopavum、双极霉属Bipolaris spp、喙状明脐菌Exserohilum rostratum以及伞枝犁头霉Absidiacorymbifera、雅致鳞质霉Apophysomyces elegans、印度毛霉菌Mucor indicus、微小根毛霉Rhizomucor pusillus、米根霉Rhizopus oryzae、灰色小克银汉霉Cunninghamellabertholletiae、屈弯科克霉Cokeromyces recurvatus、瓶酶Saksenaea vasiformis、总状共头霉Syncephalastrum racemosum、蛙生蛙粪霉Basidiobolus ranarum、冠状耳霉Conidiobolus coronatus/异孢耳霉Conidiobolus incongruus、皮炎芽生菌Blastomycesdermatitidis、粗球孢子菌Coccidioides immitis、posadasii孢子菌Coccidioidesposadasii、组织胞浆菌Histoplasma capsulatum、巴西副球孢子菌Paracoccidioidesbrasiliensis、波氏假阿利什霉Pseudallescheria boydii和申克孢子丝菌Sporothrixschenckii。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述防御素和其它试剂局部地应用到人或动物。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述防御素和其它试剂非局部地应用到人或动物。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述防御素和/或蛋白酶抑制剂是通过基因修饰的微生物生产的，或者是植物或细胞的提取物提供的。
18.一种制剂，其包含植物防御素或其功能性合成的或天然的衍生物或变体和具有抗病原体性能的蛋白酶抑制剂或化学制剂的组合，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
19.根据权利要求18所述的制剂，其中所述植物防御素是透化防御素。
20.根据权利要求18所述的制剂，其中所述透化防御素是II类茄科防御素，或其功能性天然的或合成的衍生物或变体。
21.根据权利要求18所述的制剂，其中所述制剂是局部制剂。
22.根据权利要求18所述的制剂，其中所述蛋白酶抑制剂选自NaPI、NaCys1、NaCys2、NaCys3、NaCys4、HvCPI6、SICys9、Oc-Ia、Oc-Ib、Oc-Ic、Oc-Id、StPin1A、At2g38870、CI-1B、CI-2、At2g43510和BPTI。
23.根据权利要求18所述的制剂，其中所述化学试剂是环匹罗司、特比萘芬、丁苯吗啉、酮康唑、依他康唑、氟康唑、阿莫罗芬、两性霉素、唑、多烯、棘白霉素、烯丙胺、灰黄霉素、托萘酯、苯并氧杂硼、aganocide、氟胞嘧啶、卤丙炔氧苯、水蓼二醛、十一碳烯酸、β-葡聚糖合成酶抑制剂和壳多糖合成酶抑制剂。
24.根据权利要求18所述的制剂，其中所述棘白霉素是卡泊芬净。
25.根据权利要求18所述的制剂，其包含细胞或植物提取物作为防御素和/或蛋白酶抑制剂的来源。
26.权利要求18至25中任一项所述的制剂在制备用于治疗或预防人或动物受试者的病原体的药物中的用途。
27.一种用于抑制病原体的生长或侵袭的方法，所述方法包括使病原体与有效量的组合接触，所述组合是选自NaD1、TPP3、PhD1、PhD1A、PhD2、FST、NoD173、HXL001、HXL002、HXL004、HXL007、HXL008、HXL009、HXL012、HXL013、HXL015、HXL035和HXL036的植物防御素或选自HXP4、HXP34、HXP35、HXP37、HXP58、HXP72、HXP91、HXP92、HXP95和HXP107的防御素的变体或衍生物，和具有抗病原体性能的蛋白酶抑制剂或化学试剂的组合，与以组合中所使用的相同的个体剂量单独使用每种相比，所述防御素和蛋白酶抑制剂或化学试剂的组合促进抗病原体活性。
28.一种用于抑制病原体生长或侵袭的方法，所述方法包括使病原体与有效量的组合接触，所述组合是选自NaD1、TPP3、PhD1、PhD1A、PhD2、FST、NoD173、HXL001、HXL002、HXL004、HXL007、HXL008、HXL009、HXL012、HXL013、HXL015、HXL035和HXL036的植物防御素或选自HXP4、HXP34、HXP35、HXP37、HXP58、HXP72、HXP91、HXP92、HXP95和HXP107的防御素的变体或衍生物，和选自NaPI、NaCys1、NaCys2、NaCys3、NaCys4、HvCPI6、SICys9、Oc-Ia、Oc-Ib、Oc-Ic、Oc-Id、StPin1A、At2g38870、CI-1B、CI-2、At2g43510和BPTI的蛋白酶抑制剂或选自环匹罗司、特比萘芬、丁苯吗啉、酮康唑、依他康唑、氟康唑、阿莫罗芬、两性霉素、唑、多烯、棘白霉素、烯丙胺、灰黄霉素、托萘酯、苯并氧杂硼、aganocide、氟胞嘧啶、卤丙炔氧苯、水蓼二醛、十一碳烯酸、β-葡聚糖合成酶抑制剂和壳多糖合成酶抑制剂的化学试剂的组合，与以组合中所使用的相同的个体剂量单独使用每种相比，防御素和其它试剂的组合促进抗病原体活性。
29.一种用于抑制真菌病原体生长或侵袭的方法，所述方法包括使真菌病原体与有效量的组合接触，所述组合是选自NaD1、TPP3、PhD1、PhD1A、PhD2、FST、NoD173、HXL001、HXL002、HXL004、HXL007、HXL008、HXL009、HXL012、HXL013、HXL015、HXL035和HXL036的植物防御素或选自HXP4、HXP34、HXP35、HXP37、HXP58、HXP72、HXP91、HXP92、HXP95and HXP107的防御素的变体或衍生物，和选自NaPI、NaCys1、NaCys2、NaCys3、NaCys4、StPin1A、HvCPI6、SICys9、Oc-Ia、Oc-Ib、Oc-Ic、Oc-Id、At2g38870、CI-1B、CI-2、At2g43510和BPTI的蛋白酶抑制剂或选自环匹罗司、特比萘芬、丁苯吗啉、酮康唑、依他康唑、氟康唑、阿莫罗芬、两性霉素、唑、多烯、棘白霉素、烯丙胺、灰黄霉素、托萘酯、苯并氧杂硼、aganocide、氟胞嘧啶、卤丙炔氧苯、水蓼二醛、十一碳烯酸、β-葡聚糖合成酶抑制剂和壳多糖合成酶抑制剂的化学试剂的组合，防御素和其它试剂的组合促进病原体的抑制或生长。
30.根据权利要求27或29所述的方法，其中所述棘白霉素是卡泊芬净。
31.根据权利要求27至30任一项所述的方法，其中所述组合是协同的。
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