CN106456064A - 基于在前时期的离线葡萄糖控制 - Google Patents

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Abstract

设备和方法计算且递送胰岛素和任选地胰高血糖素的剂量至受治疗者中。在线操作自动地控制响应于来自传感器的有规律的葡萄糖测量的胰岛素的校正剂量的递送，且离线操作基于独立的葡萄糖测量和在在前的在线操作期间自主收集的信息计算和递送校正剂量。在另一方面，离线操作包括基于在在前的在线操作时期期间自主收集的信息自动地计算和投药用餐剂量。两种方法都包括产生适合个体且在在线操作时期期间持续收敛且可能被调制的相关控制参数。在离线操作时期期间实时利用控制参数以调节葡萄糖水平，而无需用户提供的控制参数如校正因子和胰岛素/碳水化合物比率。

Description

基于在前时期的离线葡萄糖控制
美国政府权益声明
本发明是在国家健康协会授予的合同号DK085633下利用政府资助作出的。政府在本发明中享有某些权益。
背景
用于调节糖尿病血糖的标准护理胰岛素疗法典型地涉及多次日常皮下注射或者用胰岛素泵皮下输注。典型地，投药(administer，管理)基础和大剂量(bolus)胰岛素的组合以满足受治疗者的基础新陈代谢胰岛素要求；投药校正大剂量剂量(correction bolusdose)以调节高血糖症(hyperglycemia)；且增加额外的用餐大剂量剂量(meal bolusdose)以提供用于食品消耗的胰岛素。在当前的通常的关注中，胰岛素的校正大剂量(典型地将其投药以治疗高血糖状态)基于个体的一个或多个所谓“校正因子”的预估，其涉及多少胰岛素被用户预估为充分补偿高血糖症的不同水平。校正因子是在个体的基础上以试探法预估的且随时被修正(基本上通过试凑法)。这与如何在个体基础上以试探法预估胰岛素的基础比率(insulin basal rate)以提供基础新陈代谢胰岛素要求是类似的。
类似地，食品消耗所需的用餐大剂量胰岛素剂量也典型地以试探法在个体基础上基于与个体的一个或多个所谓“胰岛素/碳水化合物比率”的试探法预估相结合的食物的量和内含物(碳水化合物等)以及如一天的时间，身体活动，健康状态，情感状态等其他因素来被预估。正确的校正大剂量剂量、胰岛素基础比率和用餐大剂量剂量等全部基本上通过试凑法经验确定，且可以在个体之间显著地变化以及对个体来说随时间显著地变化；然而，它们全部是个体能够多么好地控制其血糖的关键决定因素。剂量要求也受到诸如一天的时间，身体活动，健康状态，情感状态等因素的影响，且可以在数小时，数天或数周的时期内由于短暂变化(例如，由于生理节奏的激素波动，目前的疾病，身体活动或情感状态)而改变和/或在数月或数年的时期内由于发展变化(例如，由于在青春期或更年期期间发生的激素变化)而改变。
概述
本文公开了一种用于计算和分配经由包括皮下、肌内、腹膜内或静脉内在内的数个路线中的任何一个输注到受治疗者的胰岛素或胰岛素类试剂和/或反调节试剂(如胰高血糖素或胰高血糖素类试剂)的剂量的自动化方法。该方法适合个体用户且不需要输入如″校正因子″和″胰岛素/碳水化合物″因子。
第一种公开的方法包括在线操作时期，此时操作控制器响应于以有规律的间隔(例如间隔约1-15分钟)(也称为“取样间隔”)由传感器提供的有规律葡萄糖水平自动地控制胰岛素的校正大剂量的递送。控制器的在线操作是指当有由传感器提供的葡萄糖测量时的取样间隔，而离线操作是指当没有由传感器提供的葡萄糖测量时的取样间隔。该方法还包括离线操作，此时控制器使用在在前的在线操作时期期间由控制系统自动收集的信息自动响应独立的葡萄糖测量(例如，由受治疗者提供给控制器)。第二种公开的方法包括基于在在前的在线操作时期期间由控制系统自动收集的信息在离线操作时期期间响应于用餐通告自动计算和投药用餐大剂量剂量。这两种方法均包括自动产生相关控制参数，所述控制参数适合个体且在在线操作时期期间持续收敛(converge)且可能被调制。然后在离线操作时期期间实时利用控制参数以调节葡萄糖水平，而无需用户提供相应的控制参数(例如胰岛素/碳水化合物比率，或胰岛素校正因子)。所述方法可以独立或一起使用且它们也可以由用于在离线操作期间递送反调节试剂的类似的控制方法补充，如下更详细描述的。
附图简述
如在附图中说明的，从本发明的具体实施方案的下列描述，前述的和其他的目的、特征和益处将是明显的，在所述附图中，在不同的附图中相似的附图标记是指相同的部分。
图1为葡萄糖控制系统的框图；
图2为控制器的框图；
图3为系统的操作的第一方法的流程图；
图4为显示作为基线用于与其他模拟比较的操作模拟结果的图；
图5-8为显示根据图3的方法的操作的模拟结果的图；
图9为系统的操作的第二方法的流程图；
图10为显示根据图9的方法的操作的模拟结果的图；
图11为显示根据图3和9的两种方法的操作的模拟结果的图；并且
图12为显示结合反调节试剂的使用的操作的模拟结果的图。
详述
下面公开的专利文件的公开内容通过引用结合在此：
US专利公布2008/0208113 A1
PCT申请公布WO 2012/058694 A2
US专利申请公布20130245547 A1
图1说明了用于调节可以是人的动物受治疗者(受治疗者)12的葡萄糖水平的自动化控制系统10。从一个或多个递送装置14，例如由一个或多个导液管连接至受治疗者12的皮下区域的一个或多个输注泵，受治疗者12接收胰岛素的剂量。如下所述，在某些情况下递送装置14也可以递送反调节试剂如用于控制葡萄糖水平的胰高血糖素。为了递送胰岛素和胰高血糖素两者，递送装置14优选为机械驱动的具有分别用于胰岛素和胰高血糖素的双盒的注射机构。在本说明书中，具体提及胰高血糖素，但是应理解这仅仅是为了方便起见且可以使用其他的反调节试剂。类似的，本文中的术语″胰岛素″应理解为包括所有形式的胰岛素类物质，包括人或动物胰岛素以及各种形式中的任何一种的合成胰岛素(通常称为“胰岛素类似物”)。
对于在线或自主操作，葡萄糖传感器16操作地连接至受治疗者12以持续对受治疗者12的葡萄糖水平取样。传感可以以各种方式完成，通常包括在受治疗者12与葡萄糖传感器16之间的某些形式的物理连接21。控制器18以来自葡萄糖传感器16和受治疗者的葡萄糖水平信号19与可以由用户如受治疗者12提供的程序化的输入参数(PARAMS)20的函数形式控制一个或多个递送装置14的操作。用于自动化操作的一个输入参数为受治疗者12的重量。所公开的技术的一个特征是其在不接收关于受治疗者12已经消化的用餐或任何其他″前馈″信息的明确信息的情况下提供有效的自动化控制的能力，这部分地是通过对控制器18的操作的自适应方面得到的。
控制器18为具有控制电路的电气装置，所述控制电路提供如本文中所述的操作功能。在一个实施方案中，控制器18可以被实现为计算机化的装置，其具有执行一个或多个各自包括各组计算机指令的计算机程序的计算机指令处理电路。在此情况下，处理电路通常包括一个或多个处理器以及连接至一个或多个处理器的存储器和输入/输出电路，其中存储器存储计算机程序指令和数据且输入/输出电路提供一个或多个到外部装置如葡萄糖传感器16和一个或多个递送装置14的界面。
控制系统10也能够以离线方式运行，其中使用它提供胰岛素(以及可能的胰高血糖素)的递送，但不是基于传感器16所报告的葡萄糖水平。因此，总的操作可以分为：在线时期，每个包括一连串取样间隔，此时可获得葡萄糖信号(水平)19，和离线时期，每个包括一连串取样间隔，此时完全或仅仅间歇地不可获得葡萄糖信号(水平)19。下面的描述使用术语″在线″和″离线″用于这些时期。而且，由于一些原因，即使在可获得用于使用的葡萄糖水平信号19时，用户也可以选择离线操作。
用户控制输入(USER CNTLs 23)可以通过某些类型的本地或远程用户界面提供。在一个实施方案中，用户界面可以相似于常规的胰岛素泵或类似的装置的界面，例如，通过包括用于控制大剂量的递送的控制键以及也许小型显示器。在其他实施方案中，系统可以具有到远程装置的有线或无线界面，其可以结合富勒功能(fuller-function)用户界面，如智能手机或类似的个人计算装置。在离线模式中，葡萄糖传感器16可以不存在，不起作用，或者不连接至受治疗者12，结果是血糖信号19不可用于控制自动化操作。
本文的描述提到″用户″为用户控制输入23的来源。在一种典型的使用中，葡萄糖水平控制系统10是被受治疗者12佩戴的用于连续的葡萄糖控制的个人装置。在此情况下，用户和受治疗者12为同一人。在其他用途中，可以存在在受治疗者12的护理中涉及的且提供控制输入的另一个人，且在此情况下，那另一个人具有用户的作用。
图2显示了控制器18的结构。其包括四个单独的控制器，即，胰高血糖素控制器22，基础胰岛素控制器24，校正胰岛素控制器26和启动(priming)胰岛素控制器28。基础胰岛素控制器24包括额定比率控制器30和调制控制器32。如所示的，胰高血糖素控制器22产生提供给胰高血糖素递送装置14-1的胰高血糖素剂量控制信号34。来自控制器24-28的分别的输入信号36-40相组合以形成提供给一个或多个胰岛素递送装置14-2的总的胰岛素剂量控制信号42。如所示的，通过结合额定比率控制器30和调制控制器32的分别输出的组合来形成来自基础胰岛素控制器24的输出信号36。一个或多个胰岛素递送装置14-2可以包括被调整为递送不同类型和/或量的胰岛素的装置，其具有对于控制器24-28的控制已知且在其控制之下的精确构造。为了便于描述，下面以单数形式的胰岛素递送装置14-2是指一个或多个胰岛素递送装置14-2的集合。
在图2中还显示了各个控制器的输入/输出信号，包括葡萄糖水平信号19，参数20和用户输入23以及一组控制器间信号44。控制器间信号44能够实现信息从一个控制器(其中发展或产生信息)至另一个控制器(其中信息用于控制器的控制功能)的连通。
控制器22-28可以以在线/自动化模式运行或以离线模式运行。在自动化模式中，校正控制器26利用如在US专利公布2008/0208113A1中描述的控制方案调节葡萄糖水平，该US专利公布的内容通过引用结合在此。基础控制器24和启动胰岛素控制器28可以执行如在国际专利申请公布WO 2012/058694 A2中所述的自适应自动化控制，该国际专利申请公布的内容通过引用结合在此。控制器22-28通常使用包括控制参数的控制方法或算法，所述控制参数与所报告的葡萄糖值数学结合以产生换算(直接或经由另外的调节)成剂量控制信号34、42的输出值。例如，在US专利公布2008/0208113A1中描述的控制方案包括结合各种控制参数的概括性预测控制(generalized predictive control，GPC)方法。控制算法通常是自适应的，这意味着在操作期间动力学调节控制参数以反映改变操作环境和″学习″方面-通过监控其自身的操作，该算法调节其操作以使其更具体地适合个体用户，从而增强算法的有效性并且降低或避免对额外的关于用户的明确输入信息的需要。应注意输入参数20构成由控制算法使用的控制参数的一部分；其他控制参数为根据算法细节的内部参数，且对这些内部控制参数的被选择的那些进行动力学调节以实现控制算法的自适应性。
操作的一个特征是控制器从近来过去的在线操作时期学习且在离线操作期间利用所述学习的能力。具体地，下面描述了在离线操作期间可独立地或一起使用的两种方法。第一方法在接收独立的葡萄糖测量时自动地计算胰岛素的校正大剂量的校正大小，随后响应于用户控制输入由系统将所述校正大剂量投药。第二种方法自动地计算胰岛素的用餐大剂量的校正大小且响应于用户控制输入将其投药。两种方法都利用了在过去的在线操作时期期间获得的信息以自动地计算校正值，从而无需用户进行计算或提供校正因子。
I.离线操作时期期间自动计算的校正大剂量
用于在离线操作期间实时自动计算校正大剂量剂量的方法是通过以下方式实现的：当在离线操作期间将独立的葡萄糖测量提供给控制系统10时，对独立的葡萄糖测量个体地调用在线控制算法。这些独立的葡萄糖测量可以是来自任何类型的葡萄糖仪的血糖(BG)测量或获自任何类型的另一个葡萄糖监控器的葡萄糖测量，其经由用户控制23被提供给控制系统10。校正大剂量剂量的自动化计算遵循对上面提及的US专利公布2008/0208113A1中描述的连续在线控制描述的相同方法，处理在离线操作期间提供的各个独立的葡萄糖测量，正如它是从葡萄糖水平信号19获得的葡萄糖值。有效地，各个校正大剂量操作是在线控制的短暂的恢复(resumption)。在对独立的葡萄糖测量实时调用在线算法时，在线算法在其葡萄糖变化有效率以及总的显著的胰岛素累积量的计算中，考虑了葡萄糖数据中的时间间隔。特别是，在离线操作期间，算法继续将逝去的时间标记为一连串其中它不接收葡萄糖传感器输入信号且其不产生有规律的胰岛素的校正剂量的取样间隔。其继续对在受治疗者12中负载的(on-board)胰岛素水平随时间的降低建模，使得在任何给定的时间，其具有以前投药的胰岛素的未来效果的准确预估。当控制器18从用户接收与产生校正剂量的指令一起的独立的葡萄糖测量时，算法在目前的葡萄糖测量和最近来的葡萄糖样品值(来自在前的在线控制时期或独立的葡萄糖测量)之间进行插值，以在算法的计算需要时获得对近来的取样间隔预估的葡萄糖值。
在一个实施方案中，系统可以在递送自动计算的校正大剂量之前要求用户确认，而在其他实施方案中，它可以不要求确认或者可以有控制是否要求确认的配置设置。类似地，系统可以对用户公开或可以不公开给药量和/或可以允许用户修改给药量(这些性能也可以被配置在一个实施方案中)。
图3说明了用于自动计算校正大剂量剂量的方法的高水平操作。在50，在在线操作期间，控制器18利用控制算法，其包括(i)基于控制算法的控制参数和经由葡萄糖传感器对葡萄糖水平的有规律的周期性取样，有规律地投药胰岛素的校正剂量，以及(ii)自主地调节控制参数使控制参数适合受治疗者。如所提及的，该操作可以按照上面提及的US专利公布2008/0208113A1。
在52，控制器18参与离线操作，所述离线操作包括(iii)得到(evolve)在没有对葡萄糖水平的取样且没有对胰岛素的校正剂量的自动化投药的时间内的控制算法的状态，和(iv)多个校正大剂量操作，每个包括将校正大剂量投药，所述校正大剂量是基于独立的葡萄糖测量、控制参数和在校正大剂量操作时得到的控制算法的状态由控制器计算的。在本说明书中，术语″校正大剂量操作″是为了方便而使用的；该操作可以备选地使用更通常的术语″校正给药操作″来提及。
现在参考通过基于假设的受治疗者或用户的特征的操作的模拟产生的数据提供用于在离线操作期间自动地计算校正大剂量剂量的方法的其他细节及其效果。
图4-7显示了在控制系统10中，当控制器18离线时利用任意参数模拟的结果，其说明了提出的自动化标准化的校正大剂量剂量动作。除说明所提出的方法之外，这些模拟也证实本方法的稳定性和增加的安全性，因为其消除了在控制器18离线时的独立时期期间可能由用户的主观给药预估引起的系统的脆弱性。作为一个可实现的实例，在这些图中的模拟利用控制器、葡萄糖数据和血糖(BG)数据，其可以类似来自临床研究中的实验的数据。
图4显示了一个方案，其中发生有规律的在线操作直到用户提供BG值BG1作为被控制系统10忽略的输入信号的时候，且然后控制系统10离线。该模拟提供参考在线胰岛素响应，用于与当控制系统10利用BG1自动地计算胰岛素的校正大剂量时的响应比较。在该模拟中，控制系统10投药13.25U的总大剂量胰岛素以对抗在BG1时发生的高血糖漂移。在这些图中，由阴影指示在70和120之间的血糖正常段。
图5-7显示了当使用图3的方法时的胰岛素响应，特别是在这些情况下响应用户键入的BG1值。这样的自动化的基于BG的校正大剂量响应代替常规的实践，在常规实践中用户基于被用户预估为其“校正因子”的因素计算独立的离线时期期间的胰岛素校正大剂量剂量。然而，这样的校正因子可能是主观选择的，且甚至对新诊断的用户不是已知的。此外，如果被用户不适当地预估，特别是如果值过大，其使用可能使控制系统10处于危险之中或者脆弱的状态。注意仅仅需要用户动作获得并键入BG值，即一种如果没有葡萄糖水平的自动化传感(例如在离线操作期间)的话对于确定校正剂量始终是必需的操作。
图5显示了一种模拟，其中在30分钟的离线时期后响应于用户键入的BG1通过控制系统10自动计算胰岛素的校正大剂量。克服导致BG1的高血糖漂移的总校正胰岛素为7.15U，其比图4的纯在线响应更保守。更现实的模拟通过具有更高的BG水平移动导致在BG1之前的离线操作时期。然而，据估计即使BG1大于400，递送的总校正胰岛素仅仅为12.65U，其仍然比图4中纯在线响应更保守因此更安全，特别是因为在已经处于严重高血糖症的BG的情况下其不可避免地来得更晚。应注意控制系统10可以对其将使用的BG测量强加上限如400。用户界面可以强加这个界限。
图4和5也显示了响应于BG2和BG3的自动化胰高血糖素校正剂量。这通过系统提供了增加的安全性，并且其是在通常的护理中不可获得的响应。注意控制系统10如何以胰高血糖素校正剂量响应BG2，即使其接近正常范围的较高端-这是因为BG2指示从BG1开始的葡萄糖的向下趋势。该趋势由接近正常范围的较低端的BG3证实，其触发了另外的胰高血糖素校正剂量。
图6和7显示了分别在60和90分钟的离线时期后响应用户键入的BG1由控制系统10自动计算的胰岛素的校正大剂量。后一种情况大体上显示了当在控制系统10离线的同时完全发生的高血糖漂移时的响应。克服导致BG1的高血糖漂移的总大剂量胰岛素分别为6.15U和4.1U，这两种情况都比图4中纯基于控制器的胰岛素响应更保守。如上，更现实的模拟会显示在BG1样品时的更高的BG值。然而，据估计即使BG1大于400，总校正胰岛素将仅仅分别为11.15U和10.05U，这两种情况都比纯在线响应更保守。这些图也显示了响应于BG2和BG3的自动化胰高血糖素校正剂量，其类似于图4和5中的响应。
图8提供了来自使用不同的控制器和BG数据的模拟的数据，其也用于在下面接下来的部分中说明用餐大剂量方法以及用于也在下面被描述的两种方法的叠加。此外，显示了更长的总时期。具体地，图8显示了样品模拟，其说明了基于在在线操作期间提供给控制系统10的独立的葡萄糖测量(例如来自葡萄糖仪的血糖测量或获自另一个葡萄糖监控器的葡萄糖测量)在离线操作(在该实例中，从17：30至16：30，跨越连续两天)期间实时个体地自动计算校正大剂量剂量的方法。上图框显示了在线操作期间的葡萄糖迹线(为黑色圆点)和用餐时间(由黑色三角形表示)，以及由用户在离线操作期间提供给控制系统10的另外的葡萄糖测量(由灰色星表示)。下图框以细的灰色条的形式显示了自动产生的校正胰岛素剂量。还显示了由独立的带箭头的灰色条表示的用餐大剂量剂量-下面在单独的段落中对这些进行描述。
在图8的模拟中的在线时期，胰岛素剂量包括由在线算法生成的大剂量和基础剂量以及(潜在的)用餐大剂量剂量，而在离线操作期间，胰岛素剂量包括算法生成的基础剂量以及自动计算的校正大剂量剂量。在离线操作期间的各个校正大剂量剂量是通过对独立的葡萄糖测量在将其提供给控制系统10时实时个体地调用在线控制算法而自动计算的，如上所述。在实际操作中，在线和离线时期两者都不同于在此实例中任意选择的时间间隔，且各自在其跨度内可以包含另一个的间断的部分。
II.在离线控制时期中自动计算用餐大剂量剂量
还描述了在离线操作期间实时自动计算用餐大剂量剂量的方法，其基于在一个或多个在前的在线操作时期期间的一种或多种就餐和餐后响应通过在线控制算法进行，在在线操作时期时对于相应类型的用餐或小吃和/或一天的时间间隔(早餐、中餐或晚餐)投药用餐大剂量。来自一个或多个在前的在线操作时期的自动化计算可以包括每一种类型的用餐大剂量剂量的多个事件(例如具有早餐、中餐或晚餐的数个时刻的若干天)。在离线操作期间用餐大剂量剂量的自动化计算可以遵循上面提及的国际专利申请公布WO 2012/058694 A2中对其在在线操作期间的实施所述的同样方法，即，用餐大剂量剂量基于在线操作调整且在此情况下在离线操作期间以与其在连续的在线操作期间相同的方式发布。
图9说明了用于在离线操作期间自动化计算用餐大剂量剂量的方法的高水平操作。在60，在在线操作期间，控制器18利用控制算法，其(i)投药胰岛素的用餐大剂量剂量，其响应于用餐大剂量控制输入且是基于在前的用餐大剂量剂量和受治疗者12的相应的如在经由葡萄糖传感器对葡萄糖水平的取样中反映的就餐和餐后响应通过控制器18自动化计算的；以及(ii)自主地调节用于确定用餐大剂量剂量大小的控制参数以使控制参数适合受治疗者。
在62，离线操作包括(iii)得出在没有对葡萄糖水平的取样的时间内的控制算法的状态，和(iv)多个用餐大剂量操作，每个包括胰岛素的用餐大剂量的投药，用餐大剂量响应于用餐大剂量控制输入且是基于独立葡萄糖测量、控制参数和如在用餐大剂量操作时得出的控制算法的状态通过控制器计算的。可以从胰岛素泵在一次连续的注射或排放中投药用餐大剂量，或者可以将其在短的时间(例如，分为连续的取样间隔)上以多次注射的形式进行投药。一些泵对单次注射会强加限制，因此如果要被递送的大剂量超过该限制，则在短的时间(例如，分为连续的取样间隔)上使用多次注射将其递送。在本说明书中，术语″用餐大剂量操作″是为了方便使用的；该操作可以代替地用更常用的术语″用餐给药操作″被提及。
图10提供了所述的方法的样品说明。其使用了控制器和BG数据，其也用于说明图8中的校正大剂量方法。注意，在该方法中的用餐大剂量剂量的内在学习和调节可以在多个在线控制时期内持续地经历在线调节。系统在递送自动计算的用餐大剂量之前可以或可以不要求用户确认，可以或可以不向用户公开给药量，且可以或可以不允许用户修改给药量。
更具体地，图10显示了样品模拟，其说明了在离线操作期间(在该实例中，从17：30至16：30，跨越连续两天)中基于用餐大剂量剂量及其在在前的在线操作(在该实例中，从在前的18：00至17：30的时间段，跨越连续两天)期间的相应的就餐和餐后响应实时自动地计算用餐大剂量剂量的方法。上图框显示了在线操作期间的葡萄糖迹线(为黑色圆点)和用餐时间(由黑色三角形表示)。下图框以细的灰色条的形式显示了自动产生的胰岛素剂量，以及由独立的带箭头的灰色条表示的用餐大剂量剂量(当其被用户触发或通告时)。在在线操作期间，胰岛素剂量包括由在线算法生成的校正大剂量和基础剂量以及用餐大剂量剂量，而在离线操作期间，胰岛素剂量包括算法生成的基础剂量以及自动计算的用餐大剂量剂量。在离线操作期间的各个用餐大剂量剂量是基于在一个或多个在前的在线操作时期期间的一种或多种就餐和餐后响应通过在线算法自动计算的，在在线操作时期时对于相应类型的用餐或小吃和/或一天的时间间隔(早餐、中餐或晚餐)投药用餐大剂量。来自一个或多个在前的在线操作时期的自动化计算可以包括每一种类型的用餐大剂量剂量的多个事件(例如具有早餐、中餐或晚餐的数个时刻的若干天)。在该方法中的用餐大剂量剂量的内在学习和调节可以在多个在线控制时期内持续地经历离线调节。此外，在本实例中在线和离线时期两者可以从其任意选择的跨度以一定跨度变化且各自在其跨度内可以包含另一个的间断的部分。
注意，当在在线操作中时用户可以选择不使用用餐大剂量剂量选项，因为当在在线操作中时控制算法能够自动地响应就餐或餐后葡萄糖漂移。然而，如果当在离线操作中时出现就餐或餐后时期，这样的自动化在线响应将不存在或无效。因此，良好的血糖控制通常要求在离线操作期间食物消耗时附近使用用餐大剂量剂量选项。因为在在线操作期间用餐大剂量剂量有效地被调节，因此得到的结论是，当在离线操作期间使用它时为了获得最佳的控制，在在线操作中用户应当偶尔(如果不是有规律的话)使用用餐大剂量剂量选项。偶尔的使用可以是大约每周一次，连续两周，对于一天的每一种类型和/或时间的间隔(早餐，中餐或晚餐)而言，但是也可以相比而言更频繁或更不频繁，和/或再加上以不规则的时间计。这样的随时间的偶尔在线利用允许用餐大剂量剂量的反复调节，从而在本质上更新了一个或多个用餐大剂量剂量的大小以基于其自身的用餐相对量的决定更好地匹配用户的需求。简而言之，尽管用餐大剂量剂量选项对于在线操作下的有效控制可以或可以不是必需的，但是在在线操作期间使用它(至少偶尔)允许适应一个或多个用餐大剂量剂量的大小以使得当在离线操作中使用时更有效。
两种方法的叠加
图11显示了其中将(1)自动计算胰岛素的校正大剂量剂量和(2)在在线操作期间实时自动计算胰岛素的用餐大剂量这两种方法一起使用的实例。这种模拟利用控制器和BG数据，其也用于说明上述校正大剂量和用餐大剂量方法。
其他控制方面
独立地，控制系统10可以以类似的方式在在线操作期间实时自动地计算反调节试剂(如胰高血糖素)的校正大剂量剂量。在可获得反调节试剂被控制系统10使用的情况下，对独立的葡萄糖测量的离线操作行为可以包括反调节试剂的实时剂量。系统还可以以独立的方式发布胰岛素的校正大剂量，使得其可以运用两种校正大剂量类型(胰岛素和胰高血糖素)或者运用一种而不运用另一种。
图12显示了使用胰高血糖素作为反调节试剂的实例，其中系统自动地计算两种类型的校正大剂量剂量(胰岛素和胰高血糖素)。胰岛素的校正大剂量剂量任意地选择为使其在与图8中的那些相同的时间，且说明了在模拟中在第二天约00：30的胰高血糖素的校正大剂量行为，其中将接近正常范围的较低端的葡萄糖测量提供给控制系统10。系统也可以以反调节校正大剂量行为对较高或较低的葡萄糖测量响应，这取决于每一个个体的情况和所用的控制算法。反调节校正大剂量剂量的自动化计算可以遵循上述US专利公布2008/0208113A1中对连续的在线控制所述的相同方法，如上所述将校正和用餐大剂量操作作为在线控制的短暂的恢复。另外，系统可以包括容易递送(默认)预置的反调节校正大剂量(例如在紧急的情况下)的能力。在如图12中将这些方法全部叠加(以及根据US专利申请公布20130245547A1中的内容，在在线操作期间调用自动化基础胰岛素输注)的情况下，在线操作期间包括算法产生的胰岛素和胰高血糖素的校正大剂量剂量，胰岛素的用餐大剂量剂量和胰岛素的基础剂量，它们全部由控制器18自动计算。
上述全部方法可以用于住院病人(例如病危护理病房或普通病房，在那里给药路线可以变化且右旋糖是反调节试剂的一个实例)或门诊病人设置，且可以在自主或半自主在线葡萄糖控制系统10(例如传感器增强的输注系统)的范围内使用。所述方法也可以在在线操作中单独地或与各种组合相结合应用。当在在线操作中使用时，这些方法最终可以使得要求用户(或护理提供者)知晓且设置控制参数如胰岛素与碳水化合物之比、校正因子(对于胰岛素或胰岛素类试剂和反调节试剂)以及胰岛素输注的基础比率的陈旧观念被放弃。
尽管已经具体显示并且描述了本发明的各个实施方案，但是本领域技术人员应理解在不偏离如后附权利要求所定义的本发明的精神和范围的情况下可以在其中进行各种形式和细节的改变。

Claims (22)

1.一种葡萄糖水平控制系统，所述葡萄糖水平控制系统包括：
葡萄糖传感器，其起持续测量受治疗者的葡萄糖水平且产生相应的葡萄糖水平信号的作用；
胰岛素递送装置，其起响应于胰岛素剂量控制信号将胰岛素输注至所述受治疗者中的作用；和
控制器，所述控制器具有在线操作和离线操作以产生所述胰岛素剂量控制信号，从而实现并保持所述受治疗者中的血糖正常，利用控制算法的在线操作包括(i)胰岛素的校正剂量的有规律的投药，其基于所述控制算法的控制参数和经由所述葡萄糖传感器对葡萄糖水平的有规律的周期性取样，以及(ii)自主地调节所述控制参数以使所述控制参数适合所述受治疗者，离线操作包括(iii)得出在没有对葡萄糖水平的取样且没有对胰岛素的校正剂量的自动化投药的时间内的所述控制算法的状态，以及(iv)多个校正给药操作，每个包括响应于提供给所述控制器的独立的葡萄糖测量的胰岛素的校正剂量的投药，所述校正剂量是基于所述独立的葡萄糖测量、所述控制参数和如在所述校正给药操作时得出的所述控制算法的状态通过所述控制器计算的。
2.根据权利要求1的葡萄糖水平控制系统，其中所述控制算法利用有规律的周期性取样间隔，且其中在所述离线操作期间的得到所述控制算法包括更新在前对所述受治疗者投药的胰岛素的时间效果。
3.根据权利要求2的葡萄糖水平控制系统，其中在所述离线操作期间的每一个校正剂量包括使用在当前的独立的葡萄糖测量与来自最近来的在线操作时期的葡萄糖水平的样品之间的插值计算对于紧接在前的离线取样间隔预估的葡萄糖水平。
4.根据权利要求1的葡萄糖水平控制系统，其中所述校正剂量是在所述离线操作期间假定一个比在在线操作期间的假定的第二目标葡萄糖水平或范围更高的第一目标葡萄糖水平或范围通过所述控制器计算的。
5.根据权利要求1的葡萄糖水平控制系统，其中所述独立的葡萄糖测量通过由所述受治疗者使用的用户界面被提供给所述控制器，且其中每一次校正给药操作包括使用一种或多种用户界面功能，所述用户界面功能选自：(i)所述受治疗者确认所述校正剂量将被递送，(ii)向所述受治疗者显示所述校正剂量的值，和(iii)接受来自所述受治疗者的修改值以用作所述校正剂量代替由所述控制器计算的校正剂量。
6.根据权利要求1的葡萄糖水平控制系统，其中所述控制算法中的在线操作还包括反调节试剂的校正剂量的有规律投药，其基于所述控制算法的所述控制参数的和所述葡萄糖水平的有规律的周期性取样，且其中所述离线操作还包括多个反调节试剂给药操作，每个包括响应于提供给所述控制器的独立的葡萄糖测量的反调节试剂的剂量的投药，且反调节试剂的剂量是基于所述独立的葡萄糖测量、所述控制参数和在所述反调节试剂给药操作时得出的所述控制算法的状态通过所述控制器计算的。
7.根据权利要求6的葡萄糖水平控制系统，其中所述胰岛素的校正剂量是在反调节递送通道或装置不可用时的时期期间且假定一个比在所述反调节递送通道或装置可用时假定的第二目标葡萄糖水平或范围更高的第一目标葡萄糖水平或范围通过所述控制器计算的。
8.根据权利要求1的葡萄糖水平控制系统，其中在所述在线和离线操作两者中，所述控制算法允许所述受治疗者发布所述反调节试剂的微爆发或挽救剂量，所述微爆发或挽救剂量的值是通过所述控制器计算的。
9.根据权利要求1的葡萄糖水平控制系统，其中所述控制算法中的在线操作包括(v)响应于用餐剂量控制输入且是基于在前的用餐剂量和所述受治疗者的相应的如经由葡萄糖传感器对葡萄糖水平的取样中反映的就餐和餐后响应通过所述控制器自动计算的胰岛素的用餐剂量的投药，以及(vi)自主地调节用于确定用餐剂量大小的控制参数以使所述控制参数适合所述受治疗者，且其中所述离线操作包括多个用餐给药操作，每个包括响应于所述用餐剂量控制输入且是基于所述独立的葡萄糖测量、所述控制参数和如在所述用餐给药操作时得出的所述控制算法的状态通过所述控制器计算的胰岛素的用餐剂量的投药。
10.一种操作用于葡萄糖水平控制系统的控制器的方法，所述葡萄糖水平控制系统具有葡萄糖传感器和胰岛素递送装置，所述葡萄糖传感器起持续测量受治疗者的葡萄糖水平且产生相应的葡萄糖水平信号的作用，所述胰岛素递送装置起响应于胰岛素剂量控制信号将胰岛素输注至所述受治疗者中的作用，所述方法包括：
进行利用控制算法的在线操作，所述利用控制算法的在线操作包括(i)胰岛素的校正剂量的有规律的投药，其基于所述控制算法的控制参数和经由所述葡萄糖传感器对葡萄糖水平的有规律的周期性取样，以及(ii)自主地调节所述控制参数以使所述控制参数适合所述受治疗者；以及
进行离线操作，所述离线操作包括(iii)得出在没有对葡萄糖水平的取样且没有对胰岛素的校正剂量的自动化投药的时间内的所述控制算法的状态，以及(iv)多个校正给药操作，每个包括响应于提供给所述控制器的独立的葡萄糖测量的胰岛素的校正剂量的投药，所述校正剂量是基于所述独立的葡萄糖测量、所述控制参数和如在所述校正给药操作时得出的所述控制算法的状态通过所述控制器计算的。
11.根据权利要求10的方法，其中所述控制算法利用有规律的周期性取样间隔，且其中在所述离线操作期间的得到所述控制算法包括更新在前对所述受治疗者投药的胰岛素的时间效果。
12.根据权利要求11的方法，其中在所述离线操作期间的每一个校正剂量包括使用在当前的独立的葡萄糖测量与来自最近来的在线操作时期的葡萄糖水平的样品之间的插值计算对于紧接在前的离线取样间隔预估的葡萄糖水平。
13.根据权利要求10的方法，其中所述校正剂量是在所述离线操作期间假定一个比在在线操作期间的假定的第二目标葡萄糖水平或范围更高的第一目标葡萄糖水平或范围通过所述控制器计算的。
14.根据权利要求10的方法，其中所述独立的葡萄糖测量通过由所述受治疗者使用的用户界面被提供给所述控制器，且其中每一次校正给药操作包括使用一种或多种用户界面功能，所述用户界面功能选自：(i)所述受治疗者确认所述校正剂量将被递送，(ii)向所述受治疗者显示所述校正剂量的值，和(iii)接受来自所述受治疗者的修改值以用作所述校正剂量代替由所述控制器计算的校正剂量。
15.根据权利要求10的方法，其中所述控制算法中的在线操作还包括反调节试剂的校正剂量的有规律投药，其基于所述控制算法的所述控制参数的和所述葡萄糖水平的有规律的周期性取样，且其中所述离线操作还包括多个反调节试剂给药操作，每个包括响应于提供给所述控制器的独立的葡萄糖测量的反调节试剂的校正剂量的投药，且反调节试剂的校正剂量是基于所述独立的葡萄糖测量、所述控制参数和在所述反调节试剂给药操作时得出的所述控制算法的状态通过所述控制器计算的。
16.根据权利要求15的方法，其中所述胰岛素的校正剂量是在反调节递送通道或装置不可用时的时期期间且假定一个比在所述反调节递送通道或装置可用时假定的第二目标葡萄糖水平或范围更高的第一目标葡萄糖水平或范围通过所述控制器计算的。
17.根据权利要求10的方法，其中在所述在线和离线操作两者中，所述控制算法允许所述受治疗者发布所述反调节试剂的微爆发或挽救剂量，所述微爆发或挽救剂量的值是通过所述控制器计算的。
18.根据权利要求10的方法，其中所述控制算法中的在线操作包括(v)响应于用餐剂量控制输入且是基于在前的用餐剂量和所述受治疗者的相应的如经由葡萄糖传感器对葡萄糖水平的取样中反映的就餐和餐后响应通过所述控制器自动计算的胰岛素的用餐剂量的投药，以及(vi)自主地调节用于确定用餐剂量大小的控制参数以使所述控制参数适合所述受治疗者，且其中所述离线操作包括多个用餐给药操作，每个包括响应于所述用餐剂量控制输入且是基于所述独立的葡萄糖测量、所述控制参数和如在所述用餐给药操作时得出的所述控制算法的状态通过所述控制器计算的胰岛素的用餐剂量的投药。
19.一种葡萄糖水平控制系统，所述葡萄糖水平控制系统包括：
葡萄糖传感器，其起持续测量受治疗者的葡萄糖水平且产生相应的葡萄糖水平信号的作用；
胰岛素递送装置，其起响应于胰岛素剂量控制信号将胰岛素输注至所述受治疗者中的作用；和
控制器，所述控制器具有在线操作和离线操作以产生所述胰岛素剂量控制信号，从而实现并保持所述受治疗者中的血糖正常，利用控制算法的在线操作包括(i)响应于用餐剂量控制输入且是基于在前的用餐剂量和所述受治疗者的相应的如经由葡萄糖传感器对葡萄糖水平的取样中反映的就餐和餐后响应通过所述控制器自动计算的胰岛素的用餐剂量的投药，以及(ii)自主地调节用于确定用餐剂量大小的控制参数以使所述控制参数适合所述受治疗者，所述离线操作包括(iii)得出在没有对葡萄糖水平的取样的时间内的所述控制算法的状态，以及(iv)多个用餐给药操作，每个包括响应于所述用餐剂量控制输入且是基于所述独立的葡萄糖测量、所述控制参数和如在所述用餐给药操作时得出的所述控制算法的状态通过所述控制器计算的胰岛素的用餐剂量的投药。
20.根据权利要求19的葡萄糖水平控制系统，其中所述控制算法的在线操作还包括(i)胰岛素的校正剂量的有规律的投药，其基于所述控制算法的控制参数和经由所述葡萄糖传感器对葡萄糖水平的有规律的周期性取样，以及(ii)自主地调节所述控制参数以使所述控制参数适合所述受治疗者，且其中所述离线操作还包括(iii)得出在没有对葡萄糖水平的取样且没有对胰岛素的校正剂量的自动化投药的时间内的所述控制算法的状态，以及(iv)多个校正给药操作，每个包括响应于提供给所述控制器的独立的葡萄糖测量的胰岛素的校正剂量的投药，所述校正剂量是基于所述独立的葡萄糖测量、所述控制参数和如在所述校正给药操作时得出的所述控制算法的状态通过所述控制器计算的。
21.一种操作用于葡萄糖水平控制系统的控制器的方法，所述葡萄糖水平控制系统具有葡萄糖传感器和胰岛素递送装置，所述葡萄糖传感器起持续测量受治疗者的葡萄糖水平且产生相应的葡萄糖水平信号的作用，所述胰岛素递送装置起响应于胰岛素剂量控制信号将胰岛素输注至所述受治疗者中的作用，所述方法包括：
进行利用控制算法的在线操作，所述利用控制算法的在线操作包括(i)响应于用餐剂量控制输入且是基于在前的用餐剂量和所述受治疗者的相应的如经由葡萄糖传感器对葡萄糖水平的取样中反映的就餐和餐后响应通过所述控制器自动计算的胰岛素的用餐剂量的投药，以及(ii)自主地调节用于确定用餐剂量大小的控制参数以使所述控制参数适合所述受治疗者；以及
进行离线操作，所述离线操作包括(iii)得出在没有对葡萄糖水平的取样的时间内的所述控制算法的状态，以及(iv)多个用餐给药操作，每个包括响应于所述用餐剂量控制输入且是基于所述独立的葡萄糖测量、所述控制参数和如在所述用餐给药操作时得出的所述控制算法的状态通过所述控制器计算的胰岛素的用餐剂量的投药。
22.根据权利要求21的方法，其中所述控制算法的在线操作还包括(i)胰岛素的校正剂量的有规律的投药，其基于所述控制算法的控制参数和经由所述葡萄糖传感器对葡萄糖水平的有规律的周期性取样，以及(ii)自主地调节所述控制参数以使所述控制参数适合所述受治疗者，且其中所述离线操作还包括(iii)得出在没有对葡萄糖水平的取样且没有对胰岛素的校正剂量的自动化投药的时间内的所述控制算法的状态，以及(iv)多个校正给药操作，每个包括响应于提供给所述控制器的独立的葡萄糖测量的胰岛素的校正剂量的投药，所述校正剂量是基于所述独立的葡萄糖测量、所述控制参数和如在所述校正给药操作时得出的所述控制算法的状态通过所述控制器计算的。
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