CN106432719A - 一种比沙洛姆的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种比沙洛姆的制备方法，操作简单，产品的含氯量低，溶胀率低，磷酸盐结合量与日本上市制剂相当，避免了放大效应，特别适用于工业化生产。具体步骤是：将N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺溶于纯化水中，滴加环氧氯丙烷，控温不超过25℃，滴加完毕后加热升温至80℃，反应9～10小时，降至室温，将反应剩余物加入纯化水中，搅拌，粉碎，洗涤，干燥即得；其中，N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺与环氧氯丙烷的物质的量之比为1∶2.1～2.3。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备方法，具体涉及一种比沙洛姆的制备方法。属于医药技术领域。
背景技术
慢性肾脏病发病率高达10％，已成为威胁人类健康的隐形杀手。高磷血症是慢性肾脏病，尤其是终末期肾脏病患者的常见并发症，可见于80％的透析患者。高磷血症是异位钙化、继发性甲状旁腺功能亢进和肾性骨营养不良的重要因素。有效控制血清磷的水平是慢性肾脏疾病患者预后的关键。大多数患者无法通过控制饮食中磷摄入达到控制标准，因而需要通过应用磷结合剂来达到控制目的。即使在慢性肾脏疾病后期开始透析治疗时，仍需要配合磷结合剂辅助降低血清磷水平。
比沙洛姆的化学名为N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺-环氧氯丙烷共聚物，是一种阴离子交换树脂，属于非钙非铝新型磷结合剂，不易引发血清钙、铝升高，不良反应相对较小。
中国专利CN100551951C公开了比沙洛姆的两种制备方法，一种方法是以甲苯与水为反应溶剂，另一种方法是以水为反应溶剂，反应路线如下：
其具体方法是：
一、以甲苯与水为反应溶剂
制备储备溶液：首先将2摩尔当量的浓盐酸经2小时加入到1摩尔当量的N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺中，然后将水和表面活性剂(支链十二烷基苯磺酸钠，30重量％水溶液)加入到该溶液中，使所得的溶液具有下列重量％组成：BTA41.8重量％，HCl9.4重量％，水41.1重量％，表面活性剂(30重量％水溶液)7.7重量％。使用的反应器是一个容积为0.25L带有三口以及四边有挡板的圆底烧瓶。该烧瓶使用油浴加热并装有一个水冷回流冷凝器以及1英寸螺旋桨式的机械搅拌器。首先将25g储备溶液和75g甲苯加入到该反应器中。在另一容器内，配制40重量％的环氧氯丙烷在甲苯中的溶液。用注射泵将所需量的环氧氯丙烷经90分钟加入到反应器中。反应进行2小时，然后开始用迪安-斯达克装置脱水。当所有的水从该体系被去除时，反应即达到终点。珠粒经过下列步骤提纯。去除甲苯，用甲醇、再用20％NaOH水溶液(去除表面活性剂)洗涤，然后用HCl使珠粒质子化由此所得的颗粒再用去离子水洗涤至少两次去除过量的HCl。颗粒在冷冻下干燥3天，成为白色粉末。
二、以水为反应溶剂
制备储备溶液：首先将2摩尔当量的浓盐酸经两小时加入到1摩尔当量的N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺中，然后加水至该溶液，使得溶液达到下面的质量组成：N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺占45％，HCl占10％，水占45％。在24孔穴反应器中，使用5mL的反应瓶并加入0.6g储备溶液，加入环氧氯丙烷，加热80℃维持9小时，然后使反应器冷却，加水溶胀，然后将该凝胶粉碎至微米级，用甲醇、再用20％NaOH水溶液(去除表面活性剂)洗涤，然后用HCl使珠粒质子化由此所得的颗粒再用去离子水洗涤至少两次去除过量的HCl。颗粒在冷冻下干燥3天，成为白色粉末。
申请人分别试验考察了这两种方法，结果如下：
方法一能够得到固体产物，但是，其使用甲苯为溶剂，甲苯属于中国药典中公开的第二类溶剂，具有一定的毒性，建议限制控制使用；该方法中使用了较贵的表面活性剂，生产成本高；并且所得产品的含氯量高、溶胀率高、磷酸盐结合量低。
方法二能够得到固体产物，该产物溶胀率(是在水性环境中平衡时，每克干燥交联聚合物所吸收溶剂的克数)低，约小于2.5，但是产品的磷酸盐结合量，均低于比沙洛姆日本上市制剂(商品名：キックリンカプセル250mg，Astellas Pharma Inc.)，并且所得产品的含氯量偏高，有较严重的放大效应。
发明内容
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种比沙洛姆的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
一种比沙洛姆的制备方法，具体步骤是：将N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺溶于纯化水中，滴加环氧氯丙烷，控温不超过25℃，滴加完毕后加热升温至80℃，反应9～10小时，降至室温，将反应剩余物加入纯化水中，搅拌，粉碎，洗涤，干燥即得；其中，N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺与环氧氯丙烷的物质的量之比为1：2.1～2.3。
N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺溶于纯化水后，降温至15～20℃，然后再滴加环氧氯丙烷。由于该过程会大量放热，为避免影响产品品质，应控制温度在15～20℃范围内。.
所述的洗涤步骤是依次用无水甲醇、稀盐酸、氢氧化钠溶液和纯化水洗涤。
所述的洗涤步骤中最后用纯化水洗涤两次。
N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺与无水甲醇、稀盐酸、氢氧化钠溶液和纯化水的质量体积比均为1g：20mL。
所述的稀盐酸质量浓度为1％。
所述的氢氧化钠溶液质量浓度为5％。
N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺与溶解用纯化水的质量比为1：1；与后处理用纯化水的质量体积比为1g：20mL。
所述的干燥步骤是在50℃下常压干燥，干燥时间为24～48小时。
本发明的反应原理是：
申请人对投料比，聚合温度，聚合时间等关键步骤进行了相关工艺考察和优化，确定了一条较为简便的工艺路线：以N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺为起始原料，以水为溶剂，加入环氧氯丙烷交联得到成品。
(1)反应过程中不加入盐酸。盐酸在反应中的主要作用是与氨基成盐，从而增大中间体的溶解性，但是成盐后也直接导致了氨基反应不完全，导致磷酸盐结合量降低。通过工艺优化发现，不加入盐酸反而能够提高磷酸盐结合量。
(2)环氧氯丙烷用量多，可促使环氧氯丙烷与中间体(N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺)进一步交联，导致超出比沙洛姆日本上市说明书中公开的1：2.1～2.4范围(也就是反应式中x与y的比值)；环氧氯丙烷用量少，所得产品亦不符合上市说明书中公开的范围。本发明将中间体和环氧氯丙烷的投料摩尔比限定为1：2.1～2.3，可使两者的交联符合说明书公开范围。并且，在控温小于25℃的条件下滴加环氧氯丙烷，避免了未及时反应的环氧氯丙烷挥发和分解，以及剧烈反应导致的放大效应；倘若不控温，温度会急剧上升至120℃左右，产品部分碳化。
(3)本发明的洗涤步骤采用先酸洗再碱洗最后水洗，可除去多余的氢氧化钠以及生成的氯化钠，从而使含氯量与日本上市制剂相当。倘若先碱洗后酸洗，由于盐酸会与氨基成盐，无法水洗除去，很容易导致产品中含氯量过高(10％以上)。
本发明的有益效果：
本发明提供的比沙洛姆的制备方法，操作简单，产品的含氯量低，溶胀率低，磷酸盐结合量与日本上市制剂相当，避免了放大效应，特别适用于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
本发明的反应路线如下(反应条件见各实施例)：
本发明涉及的含氯量、溶胀率以及磷酸盐结合量的检测方法如下：
含氯量
取待测品约1.0g，精密称定，精密加入硝酸银滴定液(0.1mol/L)10mL、水50mL与硝酸2mL，煮沸10分钟，冷却，加硝基苯3mL与硫酸铁铵指示剂2mL，摇匀，用硫氰酸铵滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显红色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1mL硝酸银滴定液(0.1mol/L)相当于3.545mg的Cl。
溶胀率
取待测品约0.04g，置已精密称重(W1，g)的带有搅拌转子的搅拌杯中，精密称定(W2，g)，再精密加入缓冲液(取氯化钠1.75g与BES(N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸)19.19g，加水200mL使溶解，用1mol/L氢氧化钠调节pH值至7.0，用水稀释至300mL)2mL，密封，倒置，在磁力搅拌器上搅拌30分钟，再以每分钟4500转的速度离心60分钟，弃去滤液，精密称定(W3，g)，记录并计算，取本品三份进行测定，三次测定结果的RSD不得超过5％。
计算公式：
磷酸盐结合量
对照品溶液的配制：取于105℃干燥至恒重的磷酸二氢钾约2.72g、氯化钠约4.68g、BES(N,N-二(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸)约21.32g，精密称定，加水900mL使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调节pH值至6.0，加水定容至1000mL，摇匀，作为对照品溶液。
测定法：取待测品约70mg，精密称定，置50mL量瓶中，加对照品溶液稀释至刻度，搅拌1h，滤过，精密量取续滤液1mL，置100mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl，注入离子色谱仪，记录色谱图。另精密量取对照品溶液7mL，置10mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，再精密量取1mL，置100mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为标准溶液，同法测定。按下式计算磷酸盐结合率。
计算公式：
式中C为对照品溶液的浓度，mg/mL；
A样为供试品溶液的峰面积；
A对为标准溶液的峰面积；
W为供试品称样量，mg；
LOD为干燥失重，％。
实施例1
将15g(47.4mmol)N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺溶于15g纯化水中，降温至15～20℃，滴加环氧氯丙烷9.21g(99.5mmol)，控温不超过25℃，滴加完毕后加热升温至80℃，反应9小时，降至室温，将反应剩余物加入纯化水300mL中搅拌，粉碎，并用无水甲醇，1wt％稀盐酸，5wt％氢氧化钠水溶液，纯化水，纯化水各300mL洗，于50℃下常压干燥24小时得到产品15g，收率61.9％。
实施例2
将150g(0.474mol)N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺溶于150g纯化水中，降温至15～20℃，滴加环氧氯丙烷96.46g(1.04mol)，控温不超过25℃，滴加完毕后加热升温至80℃，反应10小时，降至室温，将反应剩余物加入纯化水3000mL中搅拌，粉碎，并用无水甲醇，1wt％稀盐酸，5wt％氢氧化钠水溶液，纯化水，纯化水各3000mL洗，于50℃下常压干燥35小时得到产品155g，收率62.9％。
实施例3
将1.5kg(4.74mol)N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺溶于1.5kg纯化水中，降温至15～20℃，滴加环氧氯丙烷1.01kg(10.9mol)，控温不超过25℃，滴加完毕后加热升温至80℃，反应9小时，降至室温，将反应剩余物加入纯化水30L中搅拌，粉碎，并用无水甲醇，1wt％稀盐酸，5wt％氢氧化钠水溶液，纯化水，纯化水各30L洗，于50℃下常压干燥48小时得到产品1.57kg，收率62.5％。
实施例4
将15kg(47.4mol)N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺溶于15kg纯化水中，降温至15～20℃，滴加环氧氯丙烷10.08kg(109mol)，控温不超过25℃，滴加完毕后加热升温至80℃，反应10小时，降至室温，将反应剩余物加入纯化水300L中搅拌，粉碎，并用无水甲醇，1wt％稀盐酸，5wt％氢氧化钠水溶液，纯化水，纯化水各300L洗，于50℃下常压干燥48小时得到产品15.6kg，收率62.2％。
对比例
将15g(47.4mmol)N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺溶于15g纯化水中，降温至15～20℃，滴加浓盐酸(94.8mmol)，控温不超过25℃，然后滴加环氧氯丙烷9.21g(99.5mmol)，控温不超过25℃，滴加完毕后加热升温至80℃反应9小时，降至室温，将反应剩余物加入纯化水300mL中搅拌，粉碎，并用无水甲醇，1wt％稀盐酸，5wt％氢氧化钠水溶液，纯化水，纯化水各300mL洗，于50℃下常压干燥24小时得到产品14g，收率58％。
实施例1～4以及对比例产品的元素分析结果见表1。.
表1.实施例1～4以及对比例的元素分析结果
| C/％ | H/％ | N/％ | C/N | |
| 实施例1 | 52.78 | 10.38 | 16.57 | 3.18 |
| 实施例2 | 52.60 | 10.37 | 16.44 | 3.20 |
| 实施例3 | 54.40 | 10.43 | 16.64 | 3.27 |
| 实施例4 | 54.10 | 10.45 | 16.50 | 3.28 |
| 对比例 | 52.50 | 10.41 | 16.48 | 3.18 |
在比沙洛姆日本上市说明书中，N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺：环氧氯丙烷＝1：2.1～2.4，即y/x＝2.1～2.4，计算碳氮比(C/N)为(192x+36y)/84x＝3.18～3.31。由表1可知，实施例1～4与对比例的碳氮比均符合范围。
测定了实施例1～4、对比例、方法一和方法二获得产品，以及日本上市制剂(キックリンカプセル250mg，Astellas Pharma Inc.，L061F01)的含氯量、溶胀率以及磷酸盐结合量，结果见表2。.
表2.不同产品的含氯量、溶胀率以及磷酸盐结合量
| 含氯量(％) | 溶胀率(g/g) | 磷酸盐结合量(mmol/g) | |
| 实施例1 | 1.2 | 2.2 | 4.5 |
| 实施例2 | 1.3 | 2.0 | 4.9 |
| 实施例3 | 1.2 | 2.1 | 5.1 |
| 实施例4 | 1.1 | 1.9 | 5.5 |
| 对比例 | 1.2 | 2.3 | 3.7 |
| 方法一 | 12 | 3.0 | 3.5 |
| 方法二 | 13 | 2.5 | 3.5 |
| 日本上市制剂 | 1.3 | 2.2 | 4.9 |
注：方法一和方法二中，N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺与环氧氯丙烷的物质的量之比为1：2.2。
从表2中可以看出，方法一和方法二产品的含氯量分别为12％和13％，实施例1～4为1.1～1.3％，与日本上市制剂相当(1.3％)。方法一产品的溶胀率为3.0g/g，方法二为2.5g/g，实施例1～4为1.9～2.2g/g，与上市制剂相当(2.2g/g)。方法一和方法二产品的磷酸盐结合量为3.5mmol/g，对比例为3.7mmol/g，实施例1～4为4.5～5.5mmol/g，与上市制剂相当(4.9mmol/g)。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。
Claims (9)
1.一种比沙洛姆的制备方法，其特征在于，具体步骤是：将N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺溶于纯化水中，滴加环氧氯丙烷，控温不超过25℃，滴加完毕后加热升温至80℃，反应9～10小时，降至室温，将反应剩余物加入纯化水中，搅拌，粉碎，洗涤，干燥即得；其中，N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺与环氧氯丙烷的物质的量之比为1：2.1～2.3。
2.根据权利要求1所述的一种比沙洛姆的制备方法，其特征在于，N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺溶于纯化水后，降温至15～20℃，然后再滴加环氧氯丙烷。.
3.根据权利要求1所述的一种比沙洛姆的制备方法，其特征在于，所述的洗涤步骤是依次用无水甲醇、稀盐酸、氢氧化钠溶液和纯化水洗涤。
4.根据权利要求3所述的一种比沙洛姆的制备方法，其特征在于，所述的洗涤步骤中最后用纯化水洗涤两次。
5.根据权利要求3或4所述的一种比沙洛姆的制备方法，其特征在于，N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺与无水甲醇、稀盐酸、氢氧化钠溶液和纯化水的质量体积比均为1g：20mL。
6.根据权利要求3所述的一种比沙洛姆的制备方法，其特征在于，所述的稀盐酸质量浓度为1％。
7.根据权利要求3所述的一种比沙洛姆的制备方法，其特征在于，所述的氢氧化钠溶液质量浓度为5％。
8.根据权利要求1所述的一种比沙洛姆的制备方法，其特征在于，N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺与溶解用纯化水的质量比为1：1；与后处理用纯化水的质量体积比为1g：20mL。
9.根据权利要求1所述的一种比沙洛姆的制备方法，其特征在于，所述的干燥步骤是在50℃下常压干燥，干燥时间为24～48小时。
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