CN106420684A - 氯硝柳胺乙醇胺盐在制备1型糖尿病药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及氯硝柳胺乙醇胺盐的新应用，具体涉及其在制备预防和治疗1型糖尿病及其并发症药物中的应用，并对氯硝柳胺乙醇胺盐对1型糖尿病及其并发症的保护作用及其作用机制进行了研究。结果显示：氯硝柳胺乙醇胺盐可改善1型糖尿病小鼠多饮、多食、多尿症状，降低血糖、糖化血红蛋白、尿糖水平，升高血清胰岛素水平，改善胰腺病理损伤。在对肾脏靶器官的保护方面，可减少尿白蛋白排泄率，降低肌酐清除率，减小肾小球血管襻面积，减少尿液NAG、NGAL排泄，抑制肾组织中Akt/mTOR/4E‑BP1信号通路的活化。另外，氯硝柳胺乙醇胺盐对肝脏也有明显的保护，对肌肉功能有明显的改善作用。综上，氯硝柳胺乙醇胺盐对1型糖尿病及其并发症具有明显的保护作用。

Description

氯硝柳胺乙醇胺盐在制备1型糖尿病药物中的应用
技术领域
本发明涉及氯硝柳胺乙醇胺盐(Niclosamide ethanolamine salt，NEN)的新应用，更具体的说，涉及NEN在制备预防和治疗1型糖尿病及其并发症药物中的应用。
背景技术
1型糖尿病又称为胰岛素依赖性糖尿病，是以胰岛β细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏，进而引起血糖升高的一类代谢性疾病。典型的1型糖尿病主要表现为“三多一少”症状，即多饮，多食，多尿，体重下降，常有自发酮症倾向，其并发症严重，致残和致死率高，目前除胰岛素治疗外，尚无有效的口服降糖药物。
氯硝柳胺及其乙醇胺盐是WHO推荐使用的灭螺药及驱虫药，近年研究显示该类药物具有明显的抗肿瘤作用。
发明内容
本发明涉及NEN的新应用，研究发现NEN对1型糖尿病及其并发症具有较强的防治作用。本发明的目的在于提供一种NEN在制备预防和治疗1型糖尿病及其并发症药物中的应用。
本发明为了达到上述目的，提供如下技术方案：
1、研究NEN治疗对1型糖尿病小鼠多饮、多食、多尿症状的影响；
2、研究NEN治疗对1型糖尿病小鼠血糖、糖化血红蛋白、血清胰岛素、尿糖、胰腺病理损伤的影响；
3、研究NEN治疗对1型糖尿病小鼠尿白蛋白排泄率、肌酐清除率的影响；
4、研究NEN治疗对1型糖尿病小鼠肾小球病变的影响；
5、研究NEN治疗对1型糖尿病小鼠肾小管损伤的影响；
6、研究NEN治疗对1型糖尿病小鼠肾皮质Akt/mTOR/4E-BP1信号通路活化的影响；
7、研究NEN治疗对1型糖尿病小鼠肝功能的影响；
8、研究NEN治疗对1型糖尿病小鼠肌肉功能的影响。
实施本发明，具有如下有益效果：本发明旨在探讨NEN对1型糖尿病及其并发症的保护作用及NEN的作用机制，结果显示：NEN可改善1型糖尿病小鼠多饮、多食、多尿症状，降低血糖、糖化血红蛋白、尿糖水平，升高血清胰岛素水平，改善胰腺病理损伤。在对肾脏靶器官的保护方面，可减少尿白蛋白排泄率，降低肾小球滤过率，减小肾小球血管襻面积，减少尿液NAG、NGAL排泄，抑制肾皮质中Akt/mTOR/4E-BP1信号通路的活化。另外，NEN对肝脏也有明显的保护，对肌肉功能有明显的改善作用。根据上述研究可以得出结论：NEN对1型糖尿病及其并发症具有明显的保护作用，其肾脏靶器官保护作用机制与抑制Akt/mTOR/4E-BP1信号通路有关。使用现有的制备工艺将NEN制成口服给药剂型、注射给药剂型、粘膜给药剂型或者经皮给药剂型的药物，或者片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、贴剂或者凝胶剂的药物，可以用于预防和治疗1型糖尿病及其并发症。
附图说明
下面将结合附图及实施例对本发明作进一步说明，附图中：
图1为NEN对1型糖尿病小鼠生理指标的影响结果，图1(a)为NEN对小鼠饮水量的影响结果，图1(b)为NEN对小鼠进食量的影响结果，图1(c)为NEN对小鼠尿量的影响结果，图1(d)为NEN对小鼠体重的影响结果；其中，与control组比较，***P<0.001；与STZ组比较，﹟﹟P<0.01，﹟﹟﹟P<0.001；
图2为NEN对1型糖尿病小鼠代谢指标及胰腺病理的影响结果，图2(a)为NEN对小鼠空腹血糖的影响结果，图2(b)为NEN对小鼠糖化血红蛋白的影响结果，图2(c)为NEN对小鼠血清胰岛素的影响结果，图2(d)为NEN对小鼠尿糖的影响结果，图2(e)为NEN对小鼠胰岛面积的影响结果，图2(f)为HE染色显示NEN对小鼠胰岛面积影响结果，图2(g)为免疫荧光染色显示NEN对胰岛细胞的影响结果；其中，与control组比较，***P<0.001；与STZ组比较，﹟﹟P<0.01，﹟﹟﹟P<0.001；
图3为NEN对1型糖尿病小鼠尿白蛋白排泄率、肌酐清除率的影响结果；图3(a)为NEN对小鼠尿白蛋白排泄率的影响结果，图3(b)为NEN对小鼠肌酐清除率的影响结果；其中，与control组比较，***P<0.001；与STZ组比较，﹟P<0.05，﹟﹟P<0.01；
图4为NEN对1型糖尿病小鼠肾重/体重、肾小球血管襻面积的影响结果；图4(a)为NEN对小鼠肾重/体重的影响结果，图4(b)为NEN对小鼠肾小球血管襻面积的影响结果，图4(c)为PAS染色显示NEN对小鼠肾小球的影响结果；其中，与control组比较，*P<0.05，***P<0.001；与STZ组比较，﹟P<0.05，﹟﹟﹟P<0.001；
图5为NEN对1型糖尿病小鼠肾小管损伤的影响结果，图5(a)为NEN对小鼠尿液NAG的影响结果，图5(b)为NEN对小鼠尿液NGAL的影响结果；其中，与control组比较，***P<0.001；与STZ组比较，﹟﹟﹟P<0.001；
图6为NEN对1型糖尿病小鼠肾皮质Akt/mTOR/4E-BP1信号通路的影响结果；图6(a)为免疫印迹实验显示NEN对Akt/mTOR/4E-BP1信号通路蛋白的影响结果，图6(b)为NEN对小鼠肾皮质p-Akt(Ser473)蛋白表达的影响结果，图6(c)为NEN对小鼠肾皮质p-mTOR(Ser2448)蛋白表达的影响结果，图6(d)为NEN对小鼠肾皮质p-4E-BP1(Thr37/46)蛋白表达的影响结果，图6(e)为NEN对小鼠肾皮质p-4E-BP1(Thr70)蛋白表达的影响结果，图6(f)为NEN对小鼠肾皮质4E-BP1总蛋白表达的影响结果；其中，与control组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；与STZ组比较，﹟P<0.05，﹟﹟P<0.01，﹟﹟﹟P<0.001；
图7为NEN对1型糖尿病小鼠肝功能的影响结果，图7(a)为NEN对血清谷丙转氨酶(ALT)的影响结果，图7(b)为NEN对小鼠血清谷草转氨酶(AST)的影响结果，图7(c)为NEN对血清总蛋白(TP)的影响结果，图7(d)为NEN对小鼠血清白蛋白(ALB)的影响结果；其中，与control组比较，**P<0.01，***P<0.001；与STZ组比较，﹟P<0.05，﹟﹟P<0.01，﹟﹟﹟P<0.001；
图8为NEN对1型糖尿病小鼠肌肉功能的影响结果，图8(a)为NEN对小鼠抓力的影响结果，图8(b)为NEN对跑步机上小鼠每30分钟电击次数的影响结果；其中，与control组比较，***P<0.001；与STZ组比较，﹟﹟P<0.01。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明的实施例进行具体描述。
1型糖尿病主要由于胰岛β细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏，进而导致血糖升高，并发症严重，致残和致死率高，目前发病机制尚不明确，治疗上除胰岛素外，尚无有效的口服降糖药物。
本发明旨在观察NEN对1型糖尿病及其并发症的防治作用。
一、实验方法
1、动物模型：8周龄雄性C57BL/6小鼠(体重18-22g)购买于广东省医学实验动物中心。动物实验严格按照广州中医药大学动物伦理相关准则和条例进行。实验动物受控在恒定室温20±1℃，12小时光照和12小时黑暗循环的条件下，同时自由摄食和饮水。1型糖尿病小鼠模型由一次性腹腔注射200mg/kg链脲佐菌素(streptozotocin，STZ，购自美国sigma公司)诱导而成，STZ注射7天后空腹血糖≥16.7mmol/L确定造模成功。
将实验小鼠随机分配到以下几组(每组8-10只)：正常对照组(即本发明图表中control组)、1型糖尿病小鼠模型组(即STZ组)、NEN治疗组(即STZ+NEN组)，其中control组和STZ组小鼠喂养常规食物，STZ+NEN组喂养添加NEN的食物。NEN购买于中国湖北盛天恒创生物科技有限公司，以10g/kg标准比例添加到小鼠的食物中。以上实验处理持续8周。
2、生理和代谢参数：用药8周时，称量小鼠体重，应用小鼠代谢笼(泰尼百斯公司，意大利)收集尿液，记录尿量，记录进水量和进食量。采用血糖仪(罗氏公司，瑞士)测量各组小鼠的血糖，用药8周后，处死小鼠，并采集血样、胰腺和肾脏组织样本。使用Ultra2糖化血红蛋白分析仪(Primus公司，美国)测量糖化血红蛋白(HbA1C)的含量。采用全自动生化分析仪(罗氏公司，瑞士)测量尿液和血液的生化指标，包括尿肌酐、尿葡萄糖、NAG(尿N-乙酰-β-葡萄糖苷酶)，血清肌酐、ALT、AST、TP、ALB。肌酐清除率(Ccr)是通过尿肌酐×尿液体积×1000/血肌酐/1440/体重计算得出，并用微升/每分钟/克表示。
3、组织准备：处死小鼠后，立即取出胰腺并用10％福尔马林固定。然后取出肾脏，称重，在磷酸盐缓冲液中冲洗，沿纵切面切取一定量肾脏组织用10％福尔马林固定，剩余的肾脏组织立即在液氮中冷冻并储存在-80℃用于后续实验研究。
4、光镜病理：胰腺石蜡切片(3μm厚)和肾脏石蜡切片(2μm厚)分别采用HE染色和PAS染色法评价胰岛和肾小球的病理损伤情况。胰岛面积和肾小球血管襻的面积统计使用4.10版本的NIS-Elements图像处理软件(尼康公司，日本)进行图片处理分析，每个胰腺组织切片测量4-10胰岛面积，每个肾组织切片测量40-50肾小球血管襻面积，图片中标尺长度为50μm。
5、胰腺免疫荧光染色：胰腺组织石蜡切片(3μm厚)，脱蜡，水化，将切片放入煮沸的柠檬酸钠缓冲液(pH 6)中20分钟进行抗原修复，后冷却至常温，PBS洗3遍，每次间隔5min，随后加入鼠源胰高血糖素一抗(Abcam公司，英国)和兔源胰岛素一抗(CST公司，美国)在4℃孵育过夜，PBS洗3遍，每次间隔5min，分别加入抗鼠荧光二抗(Abcam公司，英国)和抗兔荧光二抗(Jackson ImmunoResearch公司，美国)，37℃孵育1小时，随后使用含DAPI的水溶性封片剂(SouthernBiotech公司，美国)封片(蓝色，代表细胞核)，最后使用激光共聚焦显微镜(Zeiss公司，德国)观察α细胞(胰高血糖素，绿色)及β细胞(胰岛素，红色)含量，图片中标尺长度为50μm。
6、ELISA：检测小鼠血清胰岛素，尿白蛋白和尿NGAL的ELISA试剂盒分别购自德国默克公司，美国Bethyl公司和美国R&D systems公司。按照厂家说明书进行ELISA实验，检测各组小鼠血清胰岛素、尿白蛋白，和尿NGAL，水平。
7、免疫印迹实验(Western blot)：将冷冻的肾皮质组织在裂解缓冲液中匀浆，平衡总蛋白浓度后通过SDS-PAGE凝胶电泳进行分离，并将蛋白转移到PVDF膜上，将PVDF膜放入用含0.5g/l脱脂奶粉的TBS缓冲液中，室温反应1小时，封闭膜上的非特异性位点，然后加入一抗，在4℃摇晃孵育过夜。洗涤后，采用ChemiDocTMMP成像系统(Bio-Rad公司，美国)对蛋白条带进行检测和分析，结果使用β-actin作为内参进行比较。p-Akt(Ser473)、p-mTOR(Ser2448)、p-4E-BP1(Thr37/46)、p-4E-BP1(Thr70)、4E-BP1抗体均购于美国CST公司；β-actin抗体购于美国sigma公司。
8、小鼠抓力(g)使用抓力测定仪(中国安徽正华生物仪器设备有限公司)进行测定，电击次数(次/30分钟)使用动物实验跑台(中国安徽正华生物仪器设备有限公司)进行测定。
9、统计分析
计量资料使用均数±标准差表示。两组样本间的统计差异采用独立样本t检验进行分析，多组样本之间的比较使用单因素方差分析，统计分析采用SPSS16.0统计软件处理。P<0.05时视为在统计学上差异具有显著性。
二、结果
1、NEN可改善1型糖尿病小鼠多饮、多食、多尿症状。
图1为NEN对小鼠生理指标的影响结果，图1(a)为NEN对小鼠24小时饮水量的影响结果，图1(b)为NEN对小鼠24小时进食量的影响结果，图1(c)为NEN对小鼠24小时尿量的影响结果，图1(d)为NEN对小鼠体重的影响结果；n＝6-8每组，8周时，STZ组小鼠较control组表现出多饮、多食、多尿及体重减轻症状(图1a，b，c，d)；与STZ组相比，STZ+NEN组多饮、多食、多尿症状明显改善(图1a，b，c)。
2、NEN可降低1型糖尿病小鼠血糖、糖化血红蛋白、尿糖，升高血清胰岛素水平，改善胰腺病理损伤。
图2为NEN对小鼠代谢指标及胰腺病理的影响结果，图2(a)为NEN对小鼠血糖的影响结果，图2(b)为NEN对小鼠糖化血红蛋白的影响结果，图2(c)为NEN对小鼠血清胰岛素的影响结果，图2(d)为NEN对小鼠尿糖的影响结果，图2(e)为NEN对小鼠胰岛面积的影响结果，图2(f)为HE染色显示NEN对小鼠胰岛面积的影响结果；图2(g)为共聚焦成像显示NEN对小鼠胰岛细胞的影响结果；n＝6-8每组，8周时，与control组小鼠比较，STZ组小鼠血糖、糖化血红蛋白、尿糖明显增多(图2a，b，d)，血清胰岛素明显降低(图2c)，胰岛明显变小(图2e，f)，胰岛中β细胞(红色)明显减少，α细胞(绿色)相对增多(图2g)；与STZ组比较，STZ+NEN组小鼠血糖、糖化血红蛋白、尿糖明显降低(图2a，b，d)，血清胰岛素明显升高(图2c)，胰岛明显变大(图2e，f)，胰岛中β细胞明显增多，α细胞相对减少(图2g)。
3、NEN可减少1型糖尿病小鼠白蛋白尿的排泄率，降低肌酐清除率。
图3为NEN对小鼠尿白蛋白排泄率、肌酐清除率的影响结果；图3(a)为NEN对小鼠尿白蛋白排泄率的影响结果(n＝6-8每组)，图3(b)为NEN对小鼠肌酐清除率的影响结果(n＝5-8每组)；8周时，与control组比较，STZ小鼠尿白蛋白排泄率、肌酐清除率均明显升高(图3a，b)，NEN治疗8周后，小鼠尿白蛋白排泄率和肌酐清除率均有明显下降(图3a，b)。
4、NEN可减小1型糖尿病小鼠肾重/体重比例和肾小球血管襻面积。
图4为NEN对小鼠肾重/体重、肾小球血管襻面积的影响结果；图4(a)为NEN对小鼠肾重/体重的影响结果(n＝6-8每组)，图4(b)为NEN对小鼠肾小球血管襻面积的影响结果(n＝6每组)，图4(c)为PAS染色显示NEN对小鼠肾小球的影响结果；与control组比较，STZ组小鼠肾重/体重、肾小球血管襻面积明显增大(图4a，b，c)，NEN治疗8周后肾重/体重、肾小球血管襻面积均明显变小(图4a，b，c)。
5、NEN可改善1型糖尿病小鼠肾小管损伤。
图5为NEN对小鼠肾小管损伤的影响结果，图5(a)为NEN对小鼠尿液NAG的影响结果，图5(b)为NEN对小鼠尿液NGAL的影响结果；n＝6-8每组，与control组比较，STZ组小鼠尿液NAG、NGAL排泄明显增加(图5a，b)，NEN治疗8周后NAG、NGAL排泄率明显减少(图5a，b)。
6、NEN可抑制1型糖尿病小鼠肾皮质中Akt/mTOR/4E-BP1信号通路的过度激活。
图6为NEN对小鼠肾皮质Akt/mTOR/4E-BP1信号通路的影响结果；图6(a)为免疫印迹实验显示NEN对Akt/mTOR/4E-BP1信号通路蛋白影响的实物图，图6(b)为NEN对小鼠肾皮质p-Akt(Ser473)蛋白影响的统计结果，图6(c)为NEN对小鼠肾皮质p-mTOR(Ser2448)蛋白影响的统计结果，图6(d)为NEN对小鼠肾皮质p-4E-BP1(Thr37/46)蛋白影响的统计结果，图6(e)为NEN对小鼠肾皮质p-4E-BP1(Thr70)蛋白影响的统计结果，图6(f)为NEN对小鼠肾皮质4E-BP1总蛋白影响的统计结果；n＝4每组，与control组相比，STZ组小鼠肾皮质中p-Akt(Ser473)、p-mTOR(Ser2448)、p-4E-BP1(Thr37/46)、p-4E-BP1(Thr70)、4E-BP1蛋白表达均明显增加，NEN治疗可明显减少其表达。
7、NEN对1型糖尿病小鼠具有明显的肝脏保护作用。
图7为NEN对小鼠肝功能的影响结果，图7(a)为NEN对血清谷丙转氨酶(ALT)的影响结果，图7(b)为NEN对小鼠血清谷草转氨酶(AST)的影响结果，图7(c)为NEN对血清总蛋白(TP)的影响结果，图7(d)为NEN对小鼠血清白蛋白(ALB)的影响结果；n＝6-8每组，用药8周后，与control组比较，STZ组小鼠血清ALT、AST明显升高(图7a，b)，血清TP、ALB明显下降(图7c，d)，NEN治疗可使ALT、AST明显下降(图7a，b)，TP、ALB明显升高(图7c，d)。
8、NEN对1型糖尿病小鼠肌肉功能具有明显的改善作用。
图8为NEN对小鼠肌肉功能的影响结果，图8(a)为NEN对小鼠抓力的影响结果，图8(b)为NEN对跑步机上小鼠每30分钟电击次数的影响结果；n＝6-8每组，8周时，与control组比较，STZ组小鼠抓力明显减小(图8a)，电击次数明显增加(图8b)，NEN治疗后可显著增加小鼠抓力(图8a)，减少电击次数(图8b)。
上述实验结果表明，NEN作为一种驱虫药及抗肿瘤药物，可改善1型糖尿病小鼠多饮、多食、多尿症状，降低血糖、糖化血红蛋白和尿糖水平，升高血清胰岛素水平，改善胰腺病理损伤。对1型糖尿病并发的肾脏、肝脏及肌肉损伤均有明显的保护作用。综上，NEN对1型糖尿病及其并发症具有明显的防治作用。
上面结合附图对本发明的实施例进行了描述，但是本发明并不局限于上述的具体实施方式，上述的具体实施方式仅仅是示意性的，而不是限制性的，本领域的普通技术人员在本发明的启示下，在不脱离本发明宗旨和权利要求所保护的范围情况下，还可做出很多形式，这些均属于本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.氯硝柳胺乙醇胺盐在制备预防和治疗1型糖尿病及其并发症药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为口服给药剂型、注射给药剂型、粘膜给药剂型或者经皮给药剂型。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、贴剂或者凝胶剂。
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