CN106397525B - 一种7-去氢胆固醇脚料的提纯方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种7‑去氢胆固醇脚料的提纯方法，包括以下步骤：在30～50℃的温度下，将含有副产物3‑羟基胆甾‑4，6‑二烯的7‑去氢胆固醇脚料与环己烷混合搅拌至充分溶解，配成浓度为1～50g/ml的原料液；将原料液用有机溶剂分馏萃取，收集萃取液进行减压浓缩，再用乙酸乙酯结晶得到纯化后的7‑去氢胆固醇。本发明提供的7‑去氢胆固醇脚料的提纯方法反应过程简单，无需过多的反应步骤，具有很强的可操作性，工业化可行性高，能真正将脚料中的7‑去氢胆固醇转化为较纯的光照原料，从而实现变废为宝，在解决脚料污染的同时实现了经济效益。
Description
技术领域
本发明涉及精细化工领域，特别涉及一种7-去氢胆固醇脚料的提纯方法。
背景技术
7-去氢胆固醇为生产维生素D3的重要中间体，一般由胆固醇经酰化、氧化、腙化、脱腙、皂胆固醇化得到，在合成法制备7-去氢的过程中，由于脱溴选择性不同会产生较多副产物3-羟基胆甾-4，6-二烯，该副产物与7-去氢胆固醇为同分异构体，在7-去氢胆固醇的精制过程中，采用物理方法分离困难且会导致大量7-去氢胆固醇的损耗，为提高7-去氢胆固醇精制的收率，同时彻底解决3-羟基胆甾-4，6-二烯的存在对7-去氢的精制以及后续产品的纯化的影响，如何运用更科学的方法在除去3-羟基胆甾-4，6-二烯的同时尽可能避免7-去氢胆固醇的损耗成为一个重要的课题。
7-去氢胆固醇在生产过程中产生的脚料中大约含有10％的7-去氢胆固醇，此部分7-去氢胆固醇约占7-去氢胆固醇生产总量的20％，由于大量3-羟基胆甾-4，6-二烯以及其它脚料的存在使7-去氢胆固醇脚料无法在工业生产中使用而被丢弃，造成维生素D3的生产成本高，且污染环境。
中国专利申请CN1709869报道了采用氧化铝柱层析以及冷冻结晶来分离7-去氢胆固醇的方法。将7-去氢胆固醇脚料充分溶于吸附溶剂中，注入装有氧化铝的层析柱，用洗脱溶剂进行洗脱分离，直至将7-去氢胆固醇完全洗出。再将收集得到的7-去氢胆固醇减压除去溶剂，加入结晶溶剂，在温度-10～-5℃下冷冻结晶，随后过滤并真空干燥，即可得到纯化的7-去氢胆固醇。所用吸附剂可以是石油、正己院、乙酸乙醋等烷烃类、酯类或醇类溶剂，所用洗脱剂可以是二氯甲院、乙酸乙酯等，所用结晶溶剂可以是丙酮、甲酸甲醋、乙酸乙醋、甲醇等酮类、酯类或醇类溶剂。该方法可以分离得到较高纯度的7-去氢胆固醇产品，且工艺简单，有一定的应用价值，但同时存在处理量小、回收率低、溶剂和能量消耗大、吸附剂重复使用困难等不足。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中所存在的上述不足，提供一种维生素D3中间体7-去氢胆固醇脚料的提纯方法，该提纯方法具有步骤精简、生产成本低，能够适应工业化生产要求的优点。
为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：
一种7-去氢胆固醇脚料的提纯方法，包括以下步骤：在30～50℃的温度下，将含有副产物3-羟基胆甾-4，6-二烯的7-去氢胆固醇脚料与环己烷混合搅拌至充分溶解，配成浓度为1～50g/ml的原料液；将原料液用有机溶剂分馏萃取，收集萃取液进行减压浓缩，再用乙酸乙酯结晶得到纯化后的7-去氢胆固醇。
3-羟基胆甾-4，6-二烯和7-去氢胆固醇的结构中均含有多个疏水环状结构，一个疏水长链和一个亲水羟基，这使得3-羟基胆甾-4，6-二烯和7-去氢胆固醇分子具有很弱的极性和亲水性。根据相似相溶原理，它们在甲醇、乙腈等极性溶剂中溶解度较小，所以在这些溶剂中的分配系数也相应较小。环丁砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜作为大多物质的良好溶剂，与溶质分子有较强的相互作用，使得3-羟基胆甾-4，6-二烯和7-去氢胆固醇在它们中有较大的分配。3-羟基胆甾-4，6-二烯和7-去氢胆固醇在结构上的主要差异是其双键位置的区别，环丁砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜分子中均含有不饱和键，能与溶质分子的双键形成π-π相互作用，双键位置的差异导致萃取剂与这两种物质间的作用力存在差异，因此得到了相对较高的分配系数，从而使两者可以在萃取操作中进行分离。
优选的，上述的7-去氢胆固醇脚料的提纯方法，所述原料液的浓度为5～30g/ml。
随着原料液浓度的升高，3-羟基胆甾-4，6-二烯和7-去氢胆固醇的分配系数均有所下降，选择性系数也下降。分配系数的降低可能是因为萃取剂对3-羟基胆甾-4，6-二烯和7-去氢胆固醇的溶解度有限，导致原料液浓度增大时，萃取剂中物料浓度的增加能力低于稀释剂。3-羟基胆甾-4，6-二烯对7-去氢胆固醇选择性系数的降低则是因为3-羟基胆甾-4，6-二烯在萃取剂中溶解量的增幅小于7-去氢胆固醇。为了保证萃取剂对两目标组分的选择性，原料液中3-羟基胆甾-4，6-二烯和7-去氢胆固醇的浓度不宜过高。
优选的，上述的7-去氢胆固醇脚料的提纯方法，所述原料液的浓度为10g/ml
优选的，上述的7-去氢胆固醇脚料的提纯方法，所述有机溶剂为环丁砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜中的一种或几种。
优选的，上述的7-去氢胆固醇脚料的提纯方法，所述有机溶剂为环丁砜。
优选地，上述的7-去氢胆固醇脚料的提纯方法，所述分馏萃取操作包括将原料液和等体积的有机溶剂混合，于100～500r/min的恒温振荡器中振荡2～5h，后恒温静置1～3h。
优选地，上述的7-去氢胆固醇脚料的提纯方法，所述减压浓缩操作包括于30～50℃的温度、0.095～0.08Mpa的压力下将萃取液浓缩至萃取液总量的1/6～1/5。
萃取液减压浓缩的目的主要是为了除去溶解7-去氢胆固醇脚料所用的溶剂，当减压浓缩的温度大于30℃时，萃取液中的未反应的7-去氢胆固醇容易发生副反应从而给后续的分离提纯操作带来困难，当减压浓缩的温度小于10℃，萃取液浓缩的效率较低。
优选的，上述的7-去氢胆固醇脚料的提纯方法，所述结晶的温度为-15～-20℃，结晶时间为5～20h。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
1、本发明提供的7-去氢胆固醇脚料的提纯方法反应过程简单，无需过多的反应步骤，具有很强的可操作性；
2、本发明提供的7-去氢胆固醇脚料的提纯方法工业化可行性高，能真正将脚料中的7-去氢胆固醇转化为较纯的光照原料，从而实现变废为宝，在解决脚料污染的同时实现了经济效益。
具体实施方式
下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
100.5g含有7-去氢胆固醇10.2g的7-去氢胆固醇脚料中加入环己烷500ml，升温至50℃溶解后，配成浓度10g/ml的原料液；将原料液和等体积的环丁砜混合均匀，于200r/min的恒温振荡器中振荡3h，后恒温静置2h。取上层的萃取液于40℃的温度、0.095Mpa的压力下浓缩至原萃取液总量的1/5；将浓缩产物于-20℃的温度下冷冻结晶10h后过滤得到纯化后的7-去氢胆固醇。
实施例2
95g含有7-去氢胆固醇8.7g的7-去氢胆固醇脚料中加入环己烷450ml，升温至40℃溶解后，配成浓度15g/ml的原料液；将原料液和等体积的N-甲基吡咯烷酮混合均匀，于250r/min的恒温振荡器中振荡3h，后恒温静置2h。取上层的萃取液于30℃的温度、0.09Mpa的压力下浓缩至原萃取液总量的1/5；将浓缩产物于-20℃的温度下冷冻结晶10h后过滤得到纯化后的7-去氢胆固醇。
实施例3
50g含有7-去氢胆固醇3.6g的7-去氢胆固醇脚料中加入环己烷310ml，升温至45℃溶解后，配成浓度20g/ml的原料液；将原料液和等体积的N，N-二甲基甲酰胺混合均匀，于250r/min的恒温振荡器中振荡3h，后恒温静置2h。取上层的萃取液于30℃的温度、0.09Mpa的压力下浓缩至原萃取液总量的1/6；将浓缩产物于-20℃的温度下冷冻结晶10h后过滤得到纯化后的7-去氢胆固醇。
实施例4
200g含有7-去氢胆固醇25.6g的7-去氢胆固醇脚料中加入环己烷600ml，升温至45℃溶解后，配成浓度20g/ml的原料液；将原料液和等体积的环丁砜胺混合均匀，于250r/min的恒温振荡器中振荡3h，后恒温静置2h。取上层的萃取液于30℃的温度、0.09Mpa的压力下浓缩至原萃取液总量的1/6；将浓缩产物于-20℃的温度下冷冻结晶10h后过滤得到纯化后的7-去氢胆固醇。
实施例5
150g含有7-去氢胆固醇15.3g的7-去氢胆固醇脚料中加入环己烷460ml，升温至45℃溶解后，配成浓度25g/ml的原料液；将原料液和等体积的二甲基亚砜胺混合均匀，于250r/min的恒温振荡器中振荡3h，后恒温静置2h。取上层的萃取液于30℃的温度、0.09Mpa的压力下浓缩至原萃取液总量的1/5；将浓缩产物于-15℃的温度下冷冻结晶5h后过滤得到纯化后的7-去氢胆固醇。
实施例6
50g含有7-去氢胆固醇3.6g的7-去氢胆固醇脚料中加入环己烷310ml，升温至45℃溶解后，配成浓度20g/ml的原料液；将原料液和等体积的环丁砜和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中混合均匀，于250r/min的恒温振荡器中振荡3h，后恒温静置2h。取上层的萃取液于30℃的温度、0.09Mpa的压力下浓缩至原萃取液总量的1/5；将浓缩产物于-16℃的温度下冷冻结晶20h后过滤得到纯化后的7-去氢胆固醇。
Claims (6)
1.一种7-去氢胆固醇脚料的提纯方法，其特征在于，包括以下步骤：
在30~50℃的温度下，将含有副产物3-羟基胆甾-4,6-二烯的7-去氢胆固醇脚料与环己烷混合搅拌至充分溶解，配成浓度为1~50g/ml的原料液；
将原料液用有机溶剂分馏萃取，收集萃取液进行减压浓缩，再用乙酸乙酯结晶得到纯化后的7-去氢胆固醇；
所述分馏萃取操作包括将原料液和等体积的有机溶剂混合，于100~500r/min的恒温振荡器中振荡2~5h，后恒温静置1~3h；
所述有机溶剂为环丁砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的7-去氢胆固醇脚料的提纯方法，其特征在于，所述原料液的浓度为5~30g/ml。
3.根据权利要求2所述的7-去氢胆固醇脚料的提纯方法，其特征在于，所述原料液的浓度为10g/ml。
4.根据权利要求1所述的7-去氢胆固醇脚料的提纯方法，其特征在于，所述有机溶剂为环丁砜。
5.根据权利要求1所述的7-去氢胆固醇脚料的提纯方法，其特征在于，所述减压浓缩操作包括于30~50℃的温度、0.095~0.08Mpa的压力下将萃取液浓缩至萃取液总量的1/6~1/5。
6.根据权利要求1所述的7-去氢胆固醇脚料的提纯方法，其特征在于，所述结晶的温度为-15~-20℃，结晶时间为5~20h。
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Denomination of invention: A Purification Method for 7-Dehydrocholesterol Residue Effective date of registration: 20230802 Granted publication date: 20190129 Pledgee: The Great Wall West Bank Limited by Share Ltd. Shifang branch Pledgor: SICHUAN PROVINCE YUXIN PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Registration number: Y2023980050725 |