CN106333941B - 一种紫杉醇白蛋白复合物的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种紫杉醇白蛋白复合物的制备工艺。步骤如下：（1）配制HSA储备液；（2）配制紫杉醇储备液；（3）制备紫杉醇白蛋白复合物。本发明取得的优异效果是：1.高效液相色谱法表明pH 3.0条件下紫杉醇结合率最高。2.动态光散射表明pH 3.0条件下紫杉醇和HSA的结合比为9:1时，平均粒径最大。pH 3.0条件下紫杉醇可以更多的和HSA进行结合，结合的紫杉醇数量越多，粒径越大。3.Zeta电位表明pH 3.0条件下紫杉醇白蛋白复合物更稳定。
Description
技术领域
本发明属于生物制药技术领域，具体是涉及一种紫杉醇白蛋白复合物的制备工艺。
背景技术
紫杉醇是20世纪60年代在太平洋杉树皮中发现的。1969年提纯出了较纯的紫杉醇，接着紫杉醇的化学式在1971年被化学家解析了出来（Singla, A.K., A. Garg, and D.Aggarwal, Paclitaxel and its formulations. Int J Pharm, 2002. 235(1-2): p.179-92）。紫杉醇的发现为癌症的治疗带来了重大突破。紫杉醇是一种非常优秀的广谱肿瘤治疗药物，通过诱导微管蛋白聚合，抑制细胞分裂和增殖来发挥抗癌作用。它对乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等癌症有很好的治疗效果（Busschots, S., et al., Carboplatin and taxol resistance develops more rapidly in functional BRCA1 compared to dysfunctional BRCA1 ovarian cancer cells. Exp Cell Res, 2015. 336(1): p. 1-14；3. Dranitsaris, G., et al., Abraxane(R) versus Taxol(R) for patients with advanced breast cancer: A prospective time and motion analysis from a Chinese health care perspective. J Oncol Pharm Pract, 2014；4. Lin, X., et al., Op18/ stathmin is involved in the resistance of taxol among different epithelial carcinoma cell lines. Cancer Biother Radiopharm, 2014. 29(9): p. 376-86）。紫杉醇几乎不溶于水，易溶于有机试剂，pH对紫杉醇的溶解性几乎没有影响。Stephen K.Dordunoo等（Stephen K. Dordunoo, H.M.B., Solubility and stability of taxol: effects of buffers and cyclodextrins. International Journal of Pharmaceutics,1996. 133: p. 191-201）研究了pH对紫杉醇稳定性的影响，发现在pH3.0-5.0时紫杉醇的稳定性较高。人血清白蛋白（HSA）是维持人体稳态的重要物质，可以运输激素、胆红素和各种药物小分子。不同pH下HSA的去折叠状态不同，当在pH7.0的状态下，白蛋白处于正常的状态，当pH值低于4.3时，蛋白结构发生急速的转变，转变后的结构会影响其和小分子结合的亲和力（Carter, D.C. and J.X. Ho, Structure of serum albumin. Adv ProteinChem, 1994. 45: p. 153-203）。Garro, A. G等（Garro, A.G., et al., Reversible exposure of hydrophobic residues on albumin as a novel strategy for formulation of nanodelivery vehicles for taxanes. Int J Nanomedicine, 2011.6: p. 1193-200）研究了经过在pH 2.7、pH 7.0、pH 10.0处理后的白蛋白与紫杉醇结合的情况。结果表明，与pH 7.0条件下相比，在pH 2.7、pH 10.0时白蛋白与紫杉醇的结合率有了一定的提高，但是在碱性高温环境下紫杉醇的酯键会发生水解。说明蛋白疏水结构域的部分开放可以提高疏水性药物如紫杉醇和白蛋白的结合率。紫杉醇的强疏水性使紫杉醇和HSA在水中难以进行结合，无法发生相互作用。适当助溶剂的添加可以在HSA不发生变性的情况下增加紫杉醇的溶解度，从而有利于紫杉醇结合到HSA上。在许多紫杉醇与其他物质的相互作用中，紫杉醇都是先溶于有机溶媒中，再与其他物质进行作用（SK, D. and B. HM,Solubility and stability of taxol: effects of buffers and cyclodextrins.International Journal of Pharmaceutics, 1996. 133(1-2): p. 191-201；9.Bernabeu, E., et al., Paclitaxel-loaded PCL-TPGS nanoparticles: in vitro and in vivo performance compared with Abraxane(R). Colloids Surf B Biointerfaces,2014. 113: p. 43-50；10. Choudhury, H., et al., Development and validation of RP-HPLC method: scope of application in the determination of oil solubility of paclitaxel. J Chromatogr Sci, 2014. 52(1): p. 68-74）。在紫杉醇和HSA的研究中，有机溶剂的添加可能会对HSA的稳定性带来一定的影响，过高的有机溶剂浓度还会使HSA发生变性。所以本章内容在研究了pH对紫杉醇和HSA结合量、粒径及Zeta电位的基础上，还考察了较低浓度的几种有机溶剂对紫杉醇结合HSA热稳定性的影响。这为紫杉醇结合HSA的药物研究和开发中pH及有机试剂种类和浓度的选择提供了一定的思路。
由此，可以看出，现有技术存在如下不足：未见pH3.0-7.0下紫杉醇在HSA的结合比例与粒径及Zeta电位关系的报道；未见多种有机溶剂存在下紫杉醇与HSA 复合物的稳定性研究。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，旨在提供一种紫杉醇白蛋白复合物的制备工艺。
一种紫杉醇白蛋白复合物的制备工艺，步骤如下：（1）配制HSA储备液；（2）配制紫杉醇储备液；（3）制备紫杉醇白蛋白复合物。
前面所述的制备工艺，优选的方案是，步骤（1）配制HSA储备液是指，分别用0.05mol/L的pH3.0-7.0的缓冲液配制1mg/mL的HSA储备液。
前面所述的制备工艺，优选的方案是，缓冲液为pH3.0、pH5.0或pH7.0的缓冲液。
前面所述的制备工艺，优选的方案是，步骤（2）配制紫杉醇储备液是指，配制加有机溶剂溶解的5.0mg/mL的紫杉醇储备液。
前面所述的制备工艺，优选的方案是，所述有机溶剂为乙醇、DMSO或DMF。
前面所述的制备工艺，优选的方案是，步骤（3）制备紫杉醇白蛋白复合物是指，将HSA储备液在室温条件下静置1h，加入紫杉醇储备液，静置过夜，离心，取上清液，过滤得紫杉醇白蛋白复合物。
前面所述的制备工艺，优选的方案是，HSA储备液和紫杉醇储备液用量比例为，N1:N2=1:1-9:1，N1为紫杉醇物质的量，N2为HSA物质的量。
前面所述的制备工艺，优选的方案是，N1:N2=1:1、4:1或9:1，N1为紫杉醇物质的量，N2为HSA物质的量。
前面所述的制备工艺，优选的方案是，所述离心为，3000rpm/min条件下离心20min。
前面所述的制备工艺，优选的方案是，所述过滤为，经0.22μm滤膜过滤。
本文通过高效液相色谱法（HPLC），动态光散射（DLS），Zeta电位分别考察了pH3.0，pH 5.0，pH 7.0条件下紫杉醇和人血清白蛋白（HSA）的结合比例、结合粒径和Zeta电位大小。通过差示扫描量热法（DSC）考察了不同浓度的乙醇，DMSO，DMF对紫杉醇结合HSA热稳定性的影响。结果表明pH 3.0比pH 5.0，pH 7.0条件下的HSA能结合更多的紫杉醇，同时，HSA上结合的紫杉醇越多，粒径越大。Zeta电位表明了三种pH条件下的紫杉醇HSA体系的稳定情况。有机溶剂的存在会使紫杉醇结合HSA后的热稳定性降低，浓度越大，热变性温度（Tm）越低。
本发明取得的优异效果是：
1. 高效液相色谱法表明pH 3.0条件下紫杉醇结合率最高。
2. 动态光散射表明pH 3.0条件下紫杉醇和HSA的结合比为9:1时，平均粒径最大。pH 3.0条件下紫杉醇可以更多的和HSA进行结合，结合的紫杉醇数量越多，粒径越大。
3. Zeta电位表明pH 3.0条件下紫杉醇白蛋白复合物更稳定。
4. 差示扫描量热法表明有机溶剂的存在会使紫杉醇结合HSA后的热稳定性降低，浓度越大，热变性温度（Tm）越低。
5. 差示扫描量热法表明相同加入量情况下，乙醇对紫杉醇白蛋白复合物的稳定性影响最小。
6. 差示扫描量热法表明紫杉醇和HSA的结合不会使体系的热稳定性发生变化。
附图说明
图1 不同pH条件下不同结合比的紫杉醇人血清白蛋白粒径大小。
图2 不同pH条件下紫杉醇白蛋白结合的Zeta电位。
图3 HSA分别处于3%、5%、10%浓度乙醇条件下的DSC扫描结果。
图4 HSA分别处于3%、5%、10%浓度DMSO条件下的DSC扫描结果。
图5 HSA分别处于3%、5%、10%浓度DMF条件下的DSC扫描结果。
图6紫杉醇（PTX）和HSA的比例分别为1:1，4:1，6:1及不含紫杉醇的HSA在3%乙醇中的DSC扫描结果。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步说明，以帮助更好的理解本发明的内容，但这些具体实施方式不以任何方式限制本发明的保护范围。
本发明提供的一种紫杉醇白蛋白复合物的制备工艺，步骤如下：（1）配制HSA储备液；（2）配制紫杉醇储备液；（3）制备紫杉醇白蛋白复合物。
实施例1 一种紫杉醇白蛋白复合物的制备工艺，分别用0.05mol/L的pH3.0、pH5.0、pH7.0的缓冲液配制1mg/mL的HSA储备液。配制加乙醇溶解的5.0mg/mL的紫杉醇储备液。将HSA储备液在室温条件下静置1h，分别取pH3.0的HSA储备液4mL至3支离心管中，分别加入N1:N2=1:1，4:1，9:1（N1为紫杉醇物质的量，N2为HSA物质的量，下同）的紫杉醇储备液。将pH5.0、pH7.0的HSA的储备液同样做上述处理。将所有样品静置过夜，静置过夜后在3000rpm/min条件下离心20min。取上清液，经0.22μm滤膜过滤。
实验部分
1.1 仪器及试剂
高效液相色谱仪（waters 2489），纳米粒度电位仪（Zetasizer Nano ZSP，Malvarn），pH计（METTLER TOLEDO FE20）。差示扫描量热仪（MicroCal VP-DSC,Malvarn），紫外分光光度计（S3100，SCINCO），低速离心机（cence TDZ5-WS，湖南湘仪实验室仪器开发有限公司）。紫杉醇（纯度＞99%）由上海迪赛诺药业有限公司提供，人血清白蛋白（HSA）由广东双林生物有限公司提供，在使用过程中对其进行了透析。乙腈（HPLC级）购于FisherScientific，二甲基亚砜（DMSO）购于sigma，二甲基甲酰胺（DMF）和乙醇购于国药集团化学试剂有限公司，其他试剂均为分析纯。实验用水为超纯水（Millipore）。
紫杉醇和白蛋白的高效液相色谱实验
1.2.1 色谱条件：Agilent Eclipse XDB-Phenyl 色谱柱（4.6×250mm，5μm）；流动相为乙腈：水（60:40），流速1.0mL/min，检测波长为227nm，柱温25℃。
1.2.2 标准曲线的制备：精密称取紫杉醇适量，加乙醇溶解，配制成0.5 mg/mL的紫杉醇储备液。分别吸取0.1、0.25、0.75、1.0、1.5mL的紫杉醇储备液置10mL的容量瓶中，加乙醇稀释到刻度，经0.22μm滤膜过滤后进液相，对其质量浓度和峰面积进行回归，得到标准曲线为A=4×10-7C-4775.6，r=1。
1.2.3 样品的制备及测定：分别用0.05mol/L的pH3.0、pH5.0、pH7.0的缓冲液配制1mg/mL的HSA储备液。配制加乙醇溶解的5.0mg/mL的紫杉醇储备液。将HSA储备液在室温条件下静置1h，分别取pH3.0的HSA储备液4mL至3支离心管中，分别加入N1:N2=1:1，4:1，9:1（N1为紫杉醇物质的量，N2为HSA物质的量，下同）的紫杉醇储备液至三支离心管中。将pH5.0、pH7.0的HSA的储备液同样做上述处理。每个pH条件下加入上述三种物质的量的紫杉醇，不加HSA作为空白对照。将所有样品进行编号，编号结果见表1。
表1 不同pH下紫杉醇和HSA结合比样品编号
将所有样品静置过夜，静置过夜后在3000rpm/min条件下离心20min。取上清液，经0.22μm滤膜过滤后进样。测得峰面积代入标准曲线方程，计算紫杉醇的浓度。
1.2.4 粒度及Zeta电位测定实验：分别取1.2.3项下离心过滤完的样品1mL进行粒度和Zeta电位检测，检测温度25℃，每个样品平行测定三次。
几种有机试剂对紫杉醇和HSA结合热稳定性的影响实验
选取了三种不同有机试剂乙醇、DMSO、 DMF进行实验，分别选取了3%、5%、10%（V/V）三种浓度下三种物质的量比例分别为1:1，4:1，6:1的紫杉醇和HSA进行热稳定性考察。其中HSA的浓度为1 mg/mL。缓冲液为pH 7.0的0.05 mol/L的柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液。以相同条件的溶剂作为参比，进行样品检测前至少扫描三次buffer-buffer基线，消除金属记忆效应，扫描结果应重复性好。扫描速率60℃/h，加热范围为25℃~90℃。其结果由VP-DSC自带分析软件MicroCal Origin7.0进行分析。
结果与讨论
2.1 不同pH对紫杉醇结合白蛋白的影响
本实验选择了pH3.0、pH5.0、pH7.0三个不同pH条件对紫杉醇结合白蛋白含量进行测定，实验结果中三种pH条件下含不同物质的量的紫杉醇溶液（不含HSA）中均未检测出紫杉醇的浓度，说明pH对紫杉醇的溶解度基本没有影响。实验中检测到的紫杉醇含量应该为紫杉醇结合到人血清白蛋白上的含量。3、6、9号样品中检测出紫杉醇的含量有少量增加，2、5、8号样品中随着紫杉醇和HSA比例的增加，结合到HSA的紫杉醇也逐渐增多。 1、4、7号样品中紫杉醇的检出量随着加入紫杉醇的增多呈现阶梯式的增长，且比其他两个pH条件下加入同样量的紫杉醇结合到HSA上的量更多。说明pH3.0条件下HSA的结构变化使更多的紫杉醇结合到HSA上，有可能是HSA疏水结构暴露出来，使同样疏水的紫杉醇更趋向与之结合。不同pH条件下加入紫杉醇的量与结合到HSA上的紫杉醇的量见表2。
表2 不同pH下紫杉醇与白蛋白的结合量
2.2 不同pH对紫杉醇结合白蛋白粒径的影响
动态光散射（DLS）是通过激光照射粒子，分析散射光的光强波动实现的（Kholodenko, A.L. and J.F. Douglas, Generalized Stokes-Einstein equation for spherical particle suspensions. Phys Rev E Stat Phys Plasmas Fluids RelatInterdiscip Topics, 1995. 51(2): p. 1081-1090）。不同pH下加入不同比例的紫杉醇与HSA后的样品通过DLS方法进行了粒度测定。样品的平均粒径见图1。可知，所有样品测得粒径大小RSD均小于1.5%。
图2 不同pH条件下紫杉醇白蛋白结合的Zeta电位。由图2可以看出，pH 5.0、pH7.0条件下紫杉醇和HSA以不同比例结合时粒径大小相近，在10 nm左右。pH 3.0时紫杉醇和HSA结合粒径大于pH 5.0、pH 7.0条件下紫杉醇和HSA结合后的粒径。当pH 3.0条件下紫杉醇和HSA的结合比为9:1时，平均粒径大小达到了127.90 nm。结合高效液相测得的实际紫杉醇和HSA结合比，说明了pH 3.0条件下紫杉醇可以更多的和HSA进行结合，结合的紫杉醇数量越多，粒径越大。
2.3 不同pH对紫杉醇结合白蛋白稳定性的影响
Zeta电位的大小是溶液体系稳定性的一个重要标志（Delgado, A.V., et al.,Measurement and interpretation of electrokinetic phenomena. J ColloidInterface Sci, 2007. 309(2): p. 194-224）。影响Zeta电位最重要的因素是pH。HSA在中性溶液环境下带负电，即此时溶液中的HSA粒子具有负Zeta电位。在酸性条件下，及等于加入了酸将溶液体系中的负电荷进行了中和，并最终使粒子表面产生正电荷。所以在不同pH体系下的紫杉醇和HSA结合会产生不同的正负Zeta电位。不同pH条件下紫杉醇和HSA结合的Zeta电位大小见图2。在pH3.0条件下，1，4，7号样品的Zeta电位分别为﹢26.83 mV，﹢28.60mV，﹢21.37 mV。2，5，8号样品的Zeta电位分别为-9.68 mV，-9.18 mV，-8.43 mV；3，6，9号样品的Zeta电位分别为-14.20 mV，-12.97 mV，-16.73 mV。结果表明pH 3.0条件下紫杉醇白蛋白复合物更稳定。
不同有机溶剂及浓度对紫杉醇结合白蛋白热稳定性的影响
DSC可分析不同辅料和小分子对蛋白热稳定性的影响，通过直接测量热变性温度（Tm）来预测热稳定性，将蛋白质变性的历程模型化、公式化，用各种理论参数描述蛋白热变性反应（Johnson, C.M., Differential scanning calorimetry as a tool for protein folding and stability. Arch Biochem Biophys, 2013. 531(1-2): p. 100-9.）。实验选取了有机溶剂的浓度为3%、5%、10%（V/V）的三种有机溶剂乙醇、DMSO和DMF。选取有机溶剂的最大浓度为10%是为了避免造成HSA结构的不稳定。在有机溶剂浓度为3%时，紫杉醇和HSA结合比大于6：1时溶液中有紫杉醇析出，故选择紫杉醇和HSA的结合比为1：1，4：1，6：1。测得的Tm值和ΔH值如表3所示。
表3 不同浓度有机试剂对紫杉醇白蛋白结合热稳定性的影响
图3 HSA分别处于3%、5%、10%浓度乙醇条件下的DSC扫描结果。图4 HSA分别处于3%、5%、10%浓度DMSO条件下的DSC扫描结果。图5 HSA分别处于3%、5%、10%浓度DMF条件下的DSC扫描结果。图6紫杉醇（PTX）和HSA的比例分别为1:1，4:1，6:1及不含紫杉醇的HSA在3%乙醇中的DSC扫描结果。通过实验结果可以得出在乙醇、DMSO、DMF存在的条件下HSA的Tm值较在pH 7.0水溶液中的Tm值低。有机溶剂的加入改变了HSA的结构，使Tm值也发生了改变，不同有机溶剂对HSA热稳定性的影响不同。随着乙醇、DMSO、DMF浓度的增大，HSA的Tm值逐渐降低，说明有机溶剂浓度的增大会使HSA的去折叠程度增加，导致Tm值的降低，当有机溶剂浓度达到一定值时，HSA则会发生变性或沉淀。当在一定浓度有机溶剂的HSA中加入不同量的紫杉醇时，测得的Tm值基本没有发生变化，说明了紫杉醇的加入对HSA的热稳定性几乎没有影响。
结论：本申请分别通过高效液相色谱法测定了不同pH条件对紫杉醇和HSA结合量多少的影响，动态光散射方法及Zeta电位测定了不同pH条件下紫杉醇和HSA结合后对粒径大小及稳定性的影响，通过差示扫描量热法测定了三种不同有机溶剂及不同浓度对HSA以及紫杉醇结合HSA后HSA的热稳定性。结果表明pH 3.0比pH 5.0、pH 7.0条件下的HSA能结合更多的紫杉醇，紫杉醇和HSA的结合主要是靠疏水作用力。说明HSA在酸性越强的条件下可能暴露了更多的疏水结构促进了和紫杉醇的结合。同时，HSA上结合紫杉醇的量越多，粒径越大。Zeta电位表明三种pH条件下的紫杉醇HSA体系的稳定情况。有机溶剂会使HSA的空间结构发生变化，导致Tm值的改变，说明有机溶剂的存在会使HSA的稳定性降低，而紫杉醇和HSA的结合不会使体系的热稳定性发生变化。
本发明的完成得益于山东省重点研发计划项目（No.2015GGB01567）资助。
Claims (1)
1.一种紫杉醇白蛋白复合物的制备工艺，步骤为（1）配制HSA储备液；（2）配制紫杉醇储备液；（3）制备紫杉醇白蛋白复合物，其特征是，步骤（1）配制HSA储备液是指，分别用0.05mol/L的pH3.0的缓冲液配制1mg/mL的HSA储备液；步骤（2）配制紫杉醇储备液是指，配制加有机溶剂溶解的5.0mg/mL的紫杉醇储备液；所述有机溶剂为乙醇、DMSO或DMF；步骤（3）制备紫杉醇白蛋白复合物是指，将HSA储备液在室温条件下静置1h，加入紫杉醇储备液，HSA储备液和紫杉醇储备液用量比例为，N1:N2= 9:1，N1为紫杉醇物质的量，N2为HSA物质的量，静置过夜，3000rpm/min条件下离心20min，取上清液，经0.22μm滤膜过滤，得紫杉醇白蛋白复合物。
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