CN1063103A

CN1063103A - 新苯并二氮衍生物

Info

Publication number: CN1063103A
Application number: CN91111963A
Authority: CN
Inventors: 佐藤正人; 近藤裕; 冈本芳典; 西田明登; 本田一男; 斋藤仁之
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-12-25
Filing date: 1991-12-25
Publication date: 1992-07-29
Also published as: EP0591529A1; AU656754B2; US5541182A; FI932928A; EP0591529A4; HU9301869D0; TW205544B; WO1992011246A1; CA2099672A1; HUT67299A; AU9050491A; JPH07119217B1; FI932928A0

Abstract

本发明是关于一般式(I)所示的新苯并二氮 衍生物

(式中R¹、R²如说明书所限定)、其制药学上容许的盐、其医药组成物及其制备方法。上述化合物(I)具有CCK-B受体拮抗作用及抑制五肽促胃液素刺激胃酸分泌的作用，因而在治疗和预防与CCK-B受体及促胃液素受体有关的疾病方面是有用的。

Description

本发明涉及医药领域中具有CCK-B受体拮抗作用和/或促胃液素受体拮抗体作用的新苯并二氮

衍生物及其制备方法。

关于苯并二氮衍生物，以开发作用于苯并二氮

受体的中枢神经系统药物（抗精神病药）为目的，已进行了为数众多的合成研究。

最近，报导了一部分显示CCK-A（缩胆囊素-A）受体拮抗作用以及CCK-B（缩胆囊素-B）受体拮抗作用的苯并二氮

衍生物，而且，据报道，CCK-B受体拮抗作用强于CCK-A受体拮抗作用的该化合物抑制由五肽促胃液素刺激所致的胃酸分泌（Eur.J.Pharmacol.，162，273-280，1989）。

本发明者在苯并二氮

衍生物的合成研究中，发现了对苯并二氮受体亲和性低、不显示基于苯并二氮

受体的显著的中枢神经系统作用、而且具有强力的CCK-B受体拮抗作用和/或促胃液素受体拮抗作用的新苯并二氮

衍生物，完成了本发明。

作为具有CCK-B拮抗作用的苯并二氮

衍生物，已知有美国专利U.S4，820，834所示的衍生物，但本发明化合物是具有如下特征的新化合物，即在其化学结构上它的苯并二氮

的1位取代基明显不同，而且在药理作用上，它具有更强且选择性（即苯并二氮

受体及CCK-A受体作用弱）的CCK-B受体拮抗作用和/或促胃液素拮抗作用。

本发明涉及一般式（Ⅰ）所示的新苯并二氮

衍生物：

（式中R¹：可被取代的烯丙基或者5元单环、6元单环或5元-6元连环的芳香族杂环。R²：可被取代的烯丙基）。

以下进一步说明本发明化合物。

上述一般式（Ⅰ）中的“芳基”，诸如苯基、茚基及萘基等。这些芳基可有取代基。

作为取代基的例子，可有低级烷基、低级烷氧基以及卤素原子等。

此外，低级烷基是碳原子数为1-6的直链状或者支链状的碳氢链，具代表性的是甲基、乙基、丙基、正丁基、正苄基、异丙基、仲丁基等。而低级烷氧基是具有上述低级烷基的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等。

卤素原子为诸如氟原子、氯原子或溴原子。

其次，“5元单环、6元单环或者5元-6元连环的芳香族杂环”可为噻吩环、呋喃环、吡咯环、噻唑环、噁唑环、咪唑环、吡啶环、苯并噻吩环、苯并呋喃环、吲哚环等。

另外，本发明化合物具有不规则碳原子，因而存在异构体。而且，本发明化合物和酸形成盐。这些盐可为诸如盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐等无机酸或者有机酸的盐。

本发明化合物及其盐，可利用其基本骨架或取代基种类的特征，适用多种合成法进行合成制备，以下，举例说明其代表性的制备法。

（式中，R¹与R²如前所示）。

本发明化合物（Ⅰ）可由一般式（Ⅱ）所示的氨基化合物和一般式（Ⅲ）所示的异氰酸酯化合物反应而得。异氰酸酯化合物通常采用相对于氨基化合物的等摩尔量。

此反应通常于室温下，在N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、苯、甲苯、二噁烷、四氢呋喃、乙醚、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、正己烷等对反应惰性的溶剂中进行。

反应生成物的分离精制可采用浓缩、重结晶、萃取等通常的操作。为形成化学当量或过量的盐，可将此反应生成物与酸反应，以各种盐的形式加以分离。

本发明化合物具有强力且选择性的CCK-B受体拮抗作用及抑制五肽促胃液素刺激胃酸分泌的作用。以下是这些作用的测定方法。

与CCK-B受体的结合作用：

SD大鼠约100只，于无麻醉下断头后迅速摘取全脑。加入10倍量的0.32M蔗糖水溶液，用塔夫纶玻璃匀浆器匀化。用冷却离心机离心分离匀浆（900g×10min），其上清液再次离心分离（11500g×15min）。将得到的沉淀悬浮于0.08%TritonX-100、50mM Tris-HCl缓冲液（pH7.4）中。此悬浮液放置30分钟后，再次于11500g离心分离15分钟，其沉淀用5mM及50mM Tris-HCl缓冲液经离心分离操作，洗涤两次。其沉淀悬浮于50mM Tris-HCl缓冲液，于-80℃下冻结保存，作为膜标品。

膜标品室温融解后，用10mM HEPES缓冲液（130mM NaCl，5mM MgCl₂，1mM EGTA，0.25mg/ml杆菌肽，pH6.5）稀释，在[¹²⁵Ⅰ]BH·CCK-B存在下，于25℃下培育120分钟后，用抽滤法进行B/F分离。非特异性结合在1μM的CCK-B存在下进行测定。结合于受体上的标记配基的量用γ-计数器计测，标记配基在受体上的最大结合量以100%计，从被检药的结合竞争曲线求得Ki（CCK-B）值。

本发明化合物的Ki值是0.03-10nM。

以下为具体实例。

对五肽促胃液素刺激所致胃酸分泌的抑制作用：

用套管插入乌拉坦（1.25g/kg腹腔内给药）麻醉大鼠的气管后，剖腹，暴露胃、十二指肠。喷门结扎后，在前胃部安置聚乙烯套管装置。再在十二指肠处施行小切开，从切开部向胃内方向插入聚乙烯制套管。结扎幽门部以固定套管。

以3ml/min的速度，自前胃部向幽门方向灌流生理盐水（调整pH至7.0）。用pH-Start（东亚电波工业制造，AUT-201）连续滴定灌流液，以测定胃酸分泌。连续滴定是将滴定终点作pH7.0计、用25mM氢氧化钠溶液进行滴定。求得每10分钟的胃酸分析（μEq/10分钟）结果。静脉内给予五肽促胃液素（15μg/k/g/小时）。五肽促胃液素注入后酸分泌亢进，在注入60分钟时达最大值并趋稳定。其后，静脉内给予被检药，测定胃酸分泌、将五肽促胃液素注入后的最大值作为100%计，从被检药给予后的胃酸分泌量求得抑50%所需的用量，即ED₅₀值。本试验所用的大鼠系Wistar大鼠和SD大鼠两种动物，以下仅例示SD大鼠的实例。

和大鼠CCK-A受体结合作用比较的CCK-B受体选择性：

用20倍量的50mM Tris-HCl缓冲液（pH7.7），用Polytron型匀浆器匀化SD大鼠的胰脏，将匀浆用超速离心机以50000g×10分钟离心2次。所得的沉淀悬浮于40倍量的50mM Tris-HCl缓冲液（0.2%BSA、5mM MgCl₂、0.1mg/ml杆菌肽、5mM DTT，pH7.7），于-80℃下冻结保存，作为膜标品。

室温融解膜标品后，用缓冲液稀释10倍，在[³H]L-364，718存在下，经37℃、30分钟培育后，用吸滤法进行B/F分离。在1μM的L-364，718的存在下测定非特异性结合。结合于受体的标记配基的量用液体闪烁计数器计测。标记配基的受体最大结合量以100%计，由被检药的结合竞争曲线求得Ki（CCK-A）值。

CCK-A受体拮抗作用强的情况下可有胆汁郁滞和胆石等副作用，为此，希望是选择性的CCK-B受体拮抗剂。

从上述试验可算出本发明化合物的Ki（CCK-A）/Ki（CCK-B）值，此值越大，意味着CCK-B受体选择性越高。上述试验显示了与U.S4，820，834实施例281记载的化合物同等的乃至更高的CCK-B选择性。

例如，本发明化合物显示了是US 4，820，834实施例281记载的化合物的CCK-B受体选择性的186倍、是实施例2的化合物的1733倍、是实施例7的化合物的864倍的极其高的CCK-B受体选择性。

与苯并二氮

受体的结合：

本发明化合物与苯并二氮受体的结合作用是极其弱的。例如，US4，820，834实施例281记载的化合物的IC₅₀值是1.2μM（Eur.J.Pharmacol.，162，273-280，1989），但实施例16记载的化合物即使在10μM也完全未显示结合作用。

本发明化合物毒性低，适于医药使用。例如，在SD大鼠的试验中，口服时即使100mg/kg也未见严重副作用。

从以上的实验可知本发明化合物具有CCK-B受体拮抗作用及抑制五肽促胃液素刺激胃酸分泌的作用，故对涉及CCK-B受体及促胃液素受体的疾病的治疗及预防是有用的。

作为这类疾病的例子，可有胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、逆流性食道炎、Zollinger-Blliso综合症、促胃液素敏感性胰等消化系统疾病和食欲调节系统的障碍、疼痛、不安等中枢神经系统的障碍等。

本发明化合物及其盐可制成片剂、散剂、颗粒剂、胶囊、丸剂、液剂、注射剂、栓剂、软膏、贴敷剂等，可经口（包括舌下给药）或非经口给药。

制剂所用的载体和赋形剂可为固体或液体状的非毒性医药用物质，例如，乳糖、硬脂酸镁、淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、橄榄油、芝麻油、可可奶油、乙二醇等及其他常用的一些物质。

本发明化合物的临床给药量宜根据用药患者的症状、体重、年龄和性别等决定，通常成人每天口服1-1000mg，一次或数次分服。

本发明实施的最好形态

以下，说明使用本发明化合物的制剂的调制例。

调制例（片剂）

组成	20mg片	40mg片
			实施例16的化合物	20mg	40mg
乳糖	73.4	80
			玉米淀粉	18	20
羟丙基纤维素	4	5
			羟甲基纤维素钙	4	4.2
硬脂酸镁	0.6	0.8
			合计	120mg	150mg

20mg片剂的配制法：

将实施例16的化合物100g、乳糖367g、玉米淀粉90g用流动造粒程序装置（大川原制作所制造）均一混合。再喷雾10%的羟丙基纤维素溶液200g以造粒。干燥后，过20目的筛，加羧甲基纤维素钙20g、硬脂酸镁3g，用旋转压片剂（畑铁工所制造），使用7mm×8.4R的臼杵压成每片120mg的片剂。

40mg片剂的配制法：

将实施例16的化合物140g、乳糖280g、玉米淀粉70g用流动造粒程序装置（大川原制作所制造）均一混合。再喷雾10%的羟丙基纤维素溶液175g以造粒。干燥后，过20目的筛，加羧甲基纤维素钙14.7g、硬脂酸镁2.8g，用旋转压片机）（畑铁工所制造），使用7.5mm×9R的臼杵压成每片150mg的片剂。

下面，举实施例以更详细说明本发明，并且，实施例中使用的原料化合物中，关于新化合物的，作为参考例展示其制造方法。

参考例1

（a）在含1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮-3.54g、苯甲酰甲基溴10.46g、氯化三癸酰甲胺0.15ml、甲苯60ml的混合液中，于冰冷下加氢氧化钠9g和水20ml的混合液，于室温下搅拌6小时，在反应液中加水150ml，用甲苯100ml抽提2次，用100ml水共2次、及饱和食盐水依次洗净抽出液，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂、残留物上硅胶柱层板，用醋酸乙酯-正己烷（1∶2）混合液溶出，即得1，3-二氢-1-苯甲酰甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮4.8g。

理化性状

融点：131-133℃

质量分析值EI（m/z）：354（M⁺）

核磁共振谱（CDCl₃，TMS内部标准）

δ：3.95（1H，d），4.88（1H，d），

5.14（1H，d），5.41（1H，d），

7.1-8.1（14H，m）

（b）在含1，3-二氢-1-苯甲酰甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮 -2-酮4.61g、叔丁醇钾3.65g及甲苯65ml的混合液中，于冰-甲醇浴冷却下，加入亚硝酸异戊酯2.1ml，搅拌2小时。将反应液注入含冰水130ml、醋酸6.5ml、醋酸乙酯130ml的混合液中，搅拌1小时后分层，用醋酸乙酯130ml抽提水层，合并有机层，用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。残留物中加甲苯共沸后，加甲苯20ml，于冰冷下搅拌1小时，滤取析出的结晶，得1，3-二氢-3-肟基-1-苯甲酰甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮2.74g。

理化性状

融点：209-213℃

质量分析值EI（m/z）：383（M⁺）

核磁共振谱（CDCl₃+DMSO-d₆，TMS内部标准）

δ：5.25（1H，d），5.51（1H，d），

7.0-8.1（14H，m），10.6（1H，br）

（c）将含1，3-二氢-3-肟基-1-苯甲酰甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮 -2-酮0.84g、5%钌-碳粉末0.21g及甲醇20ml的混合液在氢气加压下（8kg/cm²），于60℃搅拌一夜。除去反应液的催化剂，减压蒸去溶剂，将残留物进行硅胶柱层析，用氯仿-甲醇（30∶1）的混合液溶出，得3-氨基-1，3-二氢-1苯甲酰甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮0.76g。

理化性状

质量分析值EI（m/z）：369（M⁺）

核磁共振谱（CDCl₃，TMS内部标准）

δ：2.46（2H，br），4.65（1H，s），

5.33（2H，s），7.0-8.1（14H，m）

参考例2（实施例2的原料）

（a）在含1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮12.12g、2-溴代-2′-甲基苯乙酮16.40g、氯化三癸酰甲胺0.27g、甲苯180ml的混合液中，于冰冷下，加含氢氧化钠29.55g和水60ml的混合液，于室温下搅拌1.5小时。分取有机层，用甲苯450ml抽提水层。合并有机层，用水150ml共4次及饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。将蒸去溶剂所得的沉淀上硅胶柱层析，将醋酸乙酯-正己烷（3∶2-1∶1）混合液的溶出组份用醋酸乙酯-正己烷混合液重结晶，得1，3-二氢-1-（2′-甲基苯甲酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮14.78g。

理化性状

融点：119-121℃

质量分析值EI（m/z）：368（M⁺）

核磁共振谱（CDCl₃，TMS内部标准）

δ：2.46（3H，s），3.93（1H，d），

4.87（1H，d），5.14（2H，d），

7.05-7.75（13H，m）

（b）于-20℃下，在含1.3-二氢-1-（2′-甲基苯甲酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮14.70g、甲苯205ml的混合液中加叔丁醇钾11.19g，搅拌20分钟，在10分钟内滴加亚硝酸异戊醇7.01g，于-20-15℃下搅拌1.5小时。将反应液注入含冰水410g、醋酸20ml、醋酸乙酯410ml的混合液中，搅拌1小时后分层，用醋酸乙酯200ml抽提水层。合并有机层，用水、饱和食盐水依次洗涤，并用无水硫酸镁干燥。将蒸去溶剂后所得的残渣用醋酸乙酯-正己烷混合液粉末化，得含少量原料的1，3-二氢-1-（2′-甲基苯甲酰甲基）-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮12.33g。将这一部分上硅胶柱层析，将醋酸乙酯-正己烷（1∶1）混合液的溶出组分用醋酸乙酯-正己烷混合液重结晶，得纯品。

理论性状

融点：222-227℃

元素分析值：（以C₂₄H₁₉N₃O₃计）

C（%） H（%） N（%）

理论值 72.53 4.82 10.57

实验值 72.37 4.91 10.32

质量分析值EI（m/z）：397（M⁺）

核磁共振谱（DMSO，TMS内部标准）

δ：2.33（3H，s），5.35（2H，s），

7.10-7.90（13H，m），11.08（1H，s）

（c）将含1，3-二氢-1-（2′-甲基苯甲酰甲基）-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮20.98g、5%钌-碳粉末4.20g及甲醇420ml的混合液在氢气加压下（8kg/cm²）于60℃下搅拌23小时。除去反应液的催化剂，蒸去溶剂后，在所得的残渣19.07g中依次加入乙腈285ml、含（土）-苯杏仁酸7.57g的乙腈100ml。在室温下搅拌1小时后，滤取析出的结晶，用乙腈65ml洗净，即得3-氨基-1，3-二氢-1-（2′-甲基苯甲酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮·苦杏仁酸盐16.36g。

理化性状

融点：146-150℃

质量分析值FAB，Pos（m/z）：384（M⁺+1）

核磁共振谱（DMSO，TMS内部标准）

δ：2.33（3H，s），4.64（1H，s），

4.86（1H，s），5.35（2H，s），

6.22（4H，br），7.23-7.85（18H，m）

将上述所得的苦杏仁酸盐用二氯甲烷、0.25N氢氧化钠水溶液处理，即得游离的3-氨基-1，3-二氢-1-（2′-甲基苯甲酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮。

理化性状

质量分析值FAB，Pos（m/z）：384（M⁺+1）

核磁共振谱（CDCl₃，TMS内部标准）

δ：2.10（（2H，br，s），2.44（3H，s），

4.62（1H，s），5.20（2H，s），

7.10-7.69（13H，m）

和参考例1和2同样地，可得下述参考例3-10的化合物

参考例3（实施例3的原料）

（a）目的化合物：1，3-二氢-1-（4′-甲氧基苯甲酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮

（b）目的化合物：1，3-二氢-1-（4′-甲氧基苯甲酰甲基）-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮 -2-酮

原料化合物：1，3-二氢-1-（4′-甲氧基苯甲酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮。

（c）目的化合物：3-氨基-1，3-二氢-1-（4′-甲氧基苯甲酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮

原料化合物：1，3-二氢-1-（4′-甲氧基苯甲酰甲基）-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮

理化性状

质量分析值EI（m/z）：399（M⁺）

核磁共振谱（CDCl₃，TMS内部标准）

δ：3.74（3H，s），5.15（1H，d），

5.29（1H，s），5.40（1H，d），

6.81（2H，d），7.0-7.7（9H，m），

7.84（2H，m）

参考例4（实施例4的原料）

（a）1，3-二氢-1-烟酰甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮

理化性状

融点：179-181℃

元素分析值（以C₂₂H₁₇N₃O₂计）

C（%） H（%） N（%）

理论值 74.47 4.82 11.82

实验值 74.47 4.78 11.65

（b）目的化合物：1，3-二氢-1-烟酰甲基-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮

原料化合物：1，3-二氢-1-烟酰甲基-5-苯基-1，4-苯并二氮

-2-酮

（c）目的化合物：3-氨基-1，3-二氢-1-烟酰甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮

原料化合物：1，3-二氢-1-烟酰甲基-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮 -2-酮

理化性状

质量分析值EI（m/z）：370（M⁺）

核磁共振谱（CDCl₃，TMS内部标准）

δ：2.56（2H，br），4.67（1H，s），

5.32（2H，s），7.0-7.8（10H，m），

8.91（1H，dt），8.73（1H，dd），

9.14（1H，d）

参考例5（实施例5的原料）

（a）目的化合物：1，3-二氢-1-（2′-甲氧基苯甲酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮 -2-酮

（b）目的化合物：1，3-二氢-1-（2′-甲氧基苯甲酰甲基）-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮

原料化合物：1，3-二氢-1-（2′-甲氧基苯甲酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮。

（c）目的化合物：3-氨基-1，3-二氢-1-（2′-甲氧基苯甲酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮

原料化合物：1，3-二氢-1-（2′-甲氧基苯甲酰甲基）-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮 -2-酮

理化性状

质量分析值EI（m/z）：399（M⁺）

核磁共振谱（CDCl₃，TMS内部标准）

δ：3.90（3H，s），4.63（1H，s），

5.11（1H，d），5.38（1H，d），

6.8-8.0（13H，m），

参考例6（实施例6的原料）

（a）目的化合物：1，3-二氢-1-（3′-甲基苯甲酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮

（b）目的化合物：1，3-二氢-1-（3′-甲基苯甲酰甲基）-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮

原料化合物：1，3-二氢-1-（3′-甲基苯甲酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮。

（c）目的化合物：3-氨基-1，3-二氢-1-（3′-甲基苯甲酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮

原料化合物：1，3-二氢-1-（3′-甲基苯甲酰甲基）-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮

理化性状

质量分析值FAB，Pos（m/z）：384（M⁺+1）

核磁共振谱（CDCl₃，TMS内部标准）

δ：2.12（2H，br，s）2.31（3H，s），

4.62（1H，s），5.30（2H，s），

7.08-7.78（13H，m）

参考例7（实施例7的原料）

（a）目的化合物：1，3-二氢-1-（4′-甲基苯甲酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮

理化性状

质量分析值EI（m/z）：368（M⁺）

核磁共振谱（CDCl₃，TMS内部标准）

δ：2.33（3H，s），3.93（1H，d），

4.88（1H，d），5.26（2H，d），

7.06-7.85（13H，m）

（b）目的化合物：1，3-二氢-1-（4′甲基苯甲酰甲基）-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮

原料化合物：1，3-二氢-1-（4′-甲基苯甲酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯苯并二氮

-2-酮

理化性状

融点：221-224℃

元素分析值（以C₂₄H₁₉N₃O₃计）

C（%） H（%） N（%）

理论值 72.53 4.82 10.57

实验值 72.45 4.91 10.39

质量分析值EI（m/z）：397（M⁺）

核磁共振谱（DMSO，TMS内部标准）

δ：2.36（3H，s），5.52（2H，d），

7.24-7.94（13H，m），11.07（1H，s）

（c）目的化合物：3-氨基-1，3-二氢-1-（4′-甲基苯甲酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮

原料化合物：1，3-二氢-1-（4′-甲基苯甲酰甲基）-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮

理化性状

质量分析值FAB，Pos（m/z）：384（M⁺+1）

核磁共振谱（CDCl₃，TMS内部标准）

δ：2.00（2H，br，s）2.34（3H，s），

4.66（1H，s），5.34（2H，s），

7.16-7.88（13H，m），

参考例8（实施例8的原料）

（a）目的化合物：1-（4′-氯代苯甲酰甲基）-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮

（b）目的化合物：1-（4′-氯代苯甲酰甲基）-1，3-二氢-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮

原料化合物：1-（4′-氯代苯甲酰甲基）-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮

（c）目的化合物：3-氨基-1-（4′-氯代苯甲酰甲基）-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮 -2-酮

原料化合物：1-（4′-氯代苯甲酰甲基）-1，3-二氢-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮

参考例9（实施例9的原料）

（a）目的化合物：1-（2′-氯代苯甲酰甲基）-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮

（b）目的化合物：1-（2′-氯代苯甲酰甲基）-1，3-二氢-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮

原料化合物：1-（2′-氯代苯甲酰甲基）-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮

（c）目的化合物：3-氨基-1-（2′-氯代苯甲酰甲基）-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮

原料化合物：1-（2′-氯代苯甲酰甲基）-1，3-二氢-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮

理化性状

质量分析值EI（m/z）：403（M⁺）

核磁共振谱（CDCl₃，TMS内部标准）

δ：2.33（2H，br），4.62（1H，s），

5.09（1H，d），5.28（1H，d），

7.1-7.8（13H，m）

参考例10（实施例10的原料）

（a）目的化合物：1-（3′-氯代苯甲酰甲基）-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮 -2-酮

（b）目的化合物：1-（3′-氯代苯甲酰甲基）-1，3-二氢-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮 -2-酮

原料化合物：1-（3′-氯代苯甲酰甲基）-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮

（c）目的化合物：3-氨基-1-（3′-氯代苯甲酰甲基）-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮

原料化合物：1-（3′-氯代苯甲酰甲基）-1，3-二氢-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮

理化性状

质量分析值EI（m/z）：403（M⁺）

核磁共振谱（CDCl₃，TMS内部标准）

δ：2.85（2H，br），4.70（1H，s），

5.20（1H，d），5.43（1H，d），

7.0-8.1（13H，m）

参考例11（实施例11的原料）

（a）在含1，3-二氢-5-苯基-2H，1，4-苯并二氮

-2-酮1.18g、2-溴乙酰噻吩3.6g、氯化三癸酰甲胺0.05ml、甲苯20ml的混合液中，于冰冷下，加10N氢氧化钠水溶液6ml，于室温下搅拌5小时。在反应液中加水100ml，用甲苯抽提，用水及饱和食盐水洗净抽提液，用无水硫酸镁干燥后减压蒸去溶剂。残留物上硅胶柱层析，用氯仿-甲醇（100∶1）混合液溶出，即得1，3-二氢-5-苯基-1-（2-噻吩甲酰基）甲基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮0.79g。

理化性状

质量分析值FAB，Pos（m/z）：361（M⁺+1）

核磁共振谱（CDCl₃，TMS内部标准）

δ：3.94（1H，d），4.88（1H，d），

5.11（1H，d），5.33（1H，d），

6.95-7.9（12H，m）

（b）在含1，3-二氢-5-苯基-1-（2-噻吩甲酰基）甲基-2H-1，4-苯并二氮 -2-酮0.78g、叔丁醇钾0.61g、甲苯11ml的混合液中，于冰-甲酸浴冷却下，加亚硝酸异戊酯0.44ml，搅拌3小时。将反应液注入含冰水20ml、醋酸1ml、醋酸乙酯20ml的混合液中，搅拌1小时后分层，用醋酸乙酯20ml抽提水层，合并有机层，用水及饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥后减压蒸去溶剂。残留物中加甲苯共沸后，加甲苯5ml取其结晶，即得1，3-二氢-3-肟基-5-苯基-1-（2-噻吩甲酰基）甲基-2H-1，4-苯苯并二氮 -2-酮0.43g。

理化性状

质量分析值EI（m/z）：389（M⁺）

核磁共振谱（DMSO-d₆，TMS内部标准）

δ：5.27（1H，d），5.53（1H，d），

7.0-8.3（12H，m），10.9（1H，br）

（c）将含1，3-二氢-3-肟基-5-苯基-1-（2-噻吩甲酰基）甲基-2H-1，4-苯并二氮 -2-酮0.4g、5%钌-碳粉末0.15g、甲醇15ml的混合液于氢气加压下（8kg/cm²），于60℃搅拌一夜。除去反应液的催化剂、减压蒸去溶剂，残留物上硅胶柱层析，用氯仿-甲醇（40∶1）混合液溶出，取得3-氨基-1，3-二氢-5-苯基-1-（2-噻吩甲酰基）甲基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮0.27g。

理化性状

质量分析值FAB，Pos（m/z）：376（M⁺+1）

核磁共振谱（CDCl₃，TMS内部标准）

δ：3.0（2H，br），4.68（1H，s），

5.25（2H，s），6.9-7.9（12H，m）

参考例12（实施例12的原料）

（a）将含1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮1.18g、氢化钠0.21g、N，N-二甲基甲酰胺25ml的混合液于室温下搅拌30分钟，在反应液中缓缓加入1-苄氧羰基-3-溴代乙酰吲哚2.05g，于室温下搅拌3小时。冷却反应液，加水100ml，用醋酸乙酯-甲苯（2∶1）混合液抽提，用水及饱和食盐水洗净抽出液、用无水硫酸镁干燥后减压除去溶剂。残留物上硅胶柱层析，用醋酸乙酯-正己烷（1∶2）混合液溶出，即得1-[（1-苄氧羰基-3-吲哚羰基）甲基]-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮1.4g。

理化性状

质量分析值EI（m/z）：527（M⁺）

核磁共振谱（CDCl₃，TMS内部标准）

δ：3.95（1H，d），4.90（1H，d），

5.16（2H，s），5.37（2H，s），

7.0-7.8（16H，s），8.0-8.4（3H，m）

（b）在含1-[（1-苄基羰基-3-吲哚羰基）甲基]-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮1.58g、叔丁醇钾0.84g、甲苯15ml的混合液中，于冰-甲醇溶冷却下，加入亚硝酸异戊酯0.67ml，搅拌3小时。将反应液注入含冰水30ml、醋酸1.5ml、醋酸乙酯30ml的混合液中，搅拌1小时后分层，用醋酸乙酯30ml抽提水层，合并有机层，用水及饱和食盐洗净后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸去溶剂，残留物中加入甲苯共沸后，加甲苯20ml，取析出的结晶，即得-1，3-二氢-1-（3-吲哚羰基）甲基-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮1.21g。

理化性状

质量分析值EI（m/z）：422（M⁺）

核磁共振谱（DMSO-d₆，TMS内部标准）

δ：5.27（1H，d），5.51（1H，d），

7.0-8.3（13H，m），8.48（1H，d），

11.03（1H，s），12.09（1H，s）

（c）将含1，3-二氢-1-（3-吲哚羰基）甲基-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮1.18g、5%钌-碳粉末0.3g、甲醇23ml的混合液在氢气加压下（8kg/cm²）于60℃搅拌一夜。除去反应液的催化剂、减压蒸去溶剂，残留物上硅胶柱层析，用氯仿-甲醇（20∶1）混合液溶出，即得3-氨基-1，3-二氢-1-（3-吲哚羰基）甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮0.38g。

理化性状

质量分析值FAB，Pos，（m/z）：409（M⁺+1）

核磁共振谱（DMSO-d₆，TMS内部标准）

δ：3.23（2H，br），4.48（1H，s），

5.17（1H，d），5.46（1H，d），

7.0-7.8（12H，m），8.09-8.3（1H，m）

8.43（1H，s），12.0（1H，br）

与参考例1或2同样处理，可得参考例13的化合物。

参考例13（实施例13的原料）

（a）目的化合物：1，3-二氢-1-（3-甲基-2-噻吩甲酰基）甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮 -2-酮。

理化性状

质量分析值EI（m/z）：374（M⁺）

核磁共振谱（CDCl₃，TMS内部标准）

δ：2.59（3H，s），3.95（1H，d），

4.80（1H，d），4.88（1H，d），

5.32（1H，d），6.97（1H，d），

7.0-7.8（10H，m）

（b）目的化合物：1，3-二氢-1-（3-甲基-2-噻吩甲酰基）甲基-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮 -2-酮

原料化合物：1，3-二氢-1-（3-甲基-2-噻吩甲酰基）甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮

理化性状

质量分析值EI（m/z）：403（M⁺）

核磁共振谱（DMSO-d₆，TMS内部标准）

δ：2.49（3H，s），5.24（2H，s），

7.0-8.0（11H，m），11.03（1H，s）

6.97（1H，d），7.0-7.8（10H，m）

（c）目的化合物：3-氨基-1，3-二氢-1-（3-甲基-2-噻吩甲酰基）甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮 -2-酮

原料化合物：1，3-二氢-1-（3-甲基-2-噻吩甲酰基）甲基-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮

理化性状

质量分析值EI（m/z）：389（M⁺）

核磁共振谱（CDCl₃，TMS内部标准）

δ：2.44（2H，s），2.57（3H，s），

4.64（1H，s），4.89（1H，d），

5.31（1H，d），6.96（1H，d），

7.1-7.8（10H，m）

参考例14

将含3-氨基-1，3-二氢-1-（3-甲基-2-噻吩甲酰基）甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮4.28g、（s）-苦杏仁酸1.59g、3，5-二氯水杨醛63mg、乙腈110ml的混合液于室温下搅拌3天，滤取析出的结晶，用乙腈100ml洗净，即得（R）-3-氨基-1，3-二氢-1-（3-甲基-2-噻吩甲酰基）甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮，（S）-苦杏仁酸盐白色结晶5.13g。

理化性状

1）[α]²⁰ _D＝+170°（C＝1.0，MeOH）

2）融点179-182℃

3）元素分析值（以C₃₀H₂₇N₃O₅S计）

C（%） H（%） N（%） S（%）

理论值 66.53 5.02 7.76 5.92

实验值 66.48 5.08 7.71 5.90

参考例15（实施例15的原料）

和参考例14同样，可得以下的化合物。

（S）-3-氨基-1，3-二氢-1-（3-甲基-2-噻吩甲酰基）甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮·（R）-苦杏仁酸盐

原料化合物：3-氨基-1，3-二氢-1-（3-甲基-2-噻吩甲酰基）甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

和（R）-苦杏仁酸

理化性状

1）[α]²⁰ _D＝-171°（C＝1.0，MeOH）

2）融点178-181℃

3）元素分析值（以C₃₀H₂₇N₃O₅S计）

C（%） H（%） N（%） S（%）

理论值 66.53 5.02 7.76 5.92

实验值 66.42 5.03 7.69 5.94

参考例16（实施例18及19的原料）

（a）在含3-氨基-1，3-二氢-1-（4′-甲基苯甲酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮200mg、N，N-二甲基甲酰胺1.5ml及N-叔丁氧基羰基-D-苯基丙氨酸116mg的混合液中，于冰冷却下加入二苯基磷酸迭氮172mg和三乙胺63mg，于冰冷却下搅拌1小时，室温下搅拌一夜。在反应液中加入10%枸橼酸水溶液20ml，用醋酸乙酯-甲苯（2∶1）50ml抽提，用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和食盐水洗净抽出液，用无水硫酸镁干燥后减压蒸去溶剂。残留物用正己烷结晶化，取结晶，用正己烷洗净，即得1，1-二甲基乙基[（S）-2-[[2，3-二氢-1（4′-甲基苯甲酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-3-基]氨基]-2-氧代-1-（苯基甲基）乙基]氨基甲酸酯324mg。

理化性状

质量分析值FAB，Pos.（m/z）：631（M⁺+1）

核磁共振谱（CDCl₃，TMS内部标准）

δ：1.40（9H，s），2.33（3H，s），

3.00-3.30（3H，m），

5.20-5.40（2H，m），

5.59-5.62（1H，m），

7.10-7.83（20H，m）

（b）于冰冷下，在1，1-二甲基乙基[（s）-2-[[2，3-二氢-1-（4′-甲基苯甲酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-3-基]氨基]-2-氧代-1-（苯基甲基）乙基]氨基甲酸酯300mg中加入4当量盐酸-醋酸乙酯溶液1.2ml，于冰冷下搅拌1小时。反应液用1当量的氢氧化钠水溶液调pH至9，用醋酸乙酯10ml抽提2次，抽出液用水、饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥后减压蒸去溶剂。残留物上硅胶柱层析，用醋酸乙酯溶出，即得2（S）-氨基-N-[2，3-二氢-1-（4′-甲基苯甲酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-3-基]苯丙酰胺的非对映立体异构物-A（以下称作化合物（b）-A）89mg（R_f值0.58）及非对映立体异构物-B（以下称作化合物（b）-B）53mg（R_f值0.45）。

理化性状

化合物（b）-A

质量分析值FAB，Pos.（m/z）：531（M⁺+1）

核磁共振谱（CDCl₃，TMS内部标准）

δ：2.32（3H，s），

2.82（1H，dd），

3.38（1H，dd），

3.71（1H，dd），

5.28，5.35（各1H，各d）

5.70（1H，d），

7.10-7.90（20H，m），

8.90（1H，d）

R_f值0.55;展开溶剂：醋酸乙酯

化合物（b）-B

质量分析值FAB，Pos.（m/z）：531（M⁺+1）

核磁共振谱（CDCl₃，TMS内部标准）

δ：2.32（3H，s），

3.70（1H，dd），

3.37（1H，dd），

3.75（1H，dd），

5.26，5.38（各1H，各d）

5.68（1H，d），

7.10-7.90（20H，m），

8.98（1H，d）

R_f值0.45;展开溶剂：醋酸乙酯

（c）在含上述（b）工序所得的化合物（b）-A89mg和二氯甲烷0.5ml的混合液中，滴入异硫氰酸苯酯25mg和二氯甲烷0.5ml的混合液，于室温下搅拌15小时。蒸去反应液的溶剂，残留物中加正己烷，取析出的结晶，即得1-[[1-[2，3-二氢-1-（4′-甲基苯甲酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-3-基]氨基-1-氧代-3-苯基]丙-2（S）-基]-3-苯基硫脲（称作化合物（C）-A）91mg。

另一方面，将上述（b）工序所得的化合物（b）-B53mg进行上述同样的操作，得1-[[1-[2，3-二氢-1-（4′-甲基苯甲酰甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-3-基]氨基-1-氧代-3-苯基]丙-2（S）-基]-3-苯基硫脲（化合物（C）-B）60mg。

理化性状

化合物（C）-A

质量分析值FAB，Pos.（m/z）：666（M⁺+1）

核磁共振谱（CDCl₃，TMS内部标准）

δ：2.33（3H，s），3.34-3.45（2H，m），

5.23，5.34（各1H，各d）

5.41（1H，m），5.603（1H，d）

6.80-8.00（26H，m）

化合物（C）-B

质量分析值FAB，Pos.（m/z）：666（M⁺+1）

核磁共振谱（CDCl₃，TMS内部标准）

δ：2.33（3H，s），3.35-3.42（2H，m），

5.20，5.37（各1H，各d）

5.37（1H，m），5.60（1H，d）

6.80-7.95（26H，m）

（d）在上述化合物（C）-A83mg中，加入三氟醋酸0.15ml，于室温下搅拌3小时。蒸去反应液的溶剂，残留物上硅胶柱层析，用二氯甲烷∶甲醇（20∶1）溶出。溶出物溶解于二氯甲烷后，用1当量的氢氧化钠水溶液及水洗净，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂，即得（+）-3-氨基-1，3-二氢-1-（4′-甲基苯甲酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮（称作化合物（d）-A）29mg。

另一方面，用上述（C）工序所得的化合物（C）-B60mg进行上述同样的操作，即得（-）-3-氨基-1，3-二氢-1-（4′-甲基苯甲酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮（称作化合物（d）-B）19mg。

理化性状

化合物（d）-A

质量分析值FAB，Pos.（m/z）：384（M⁺+1）

核磁共振谱（CDCl₃，TMS内部标准）

δ：2.33（3H，s），4.63（1H，s），

5.31（2H，s），7.14-7.84（13H，m）

化合物（d）-B

质量分析值FAB，Pos.（m/z）：384（M⁺+1）

核磁共振谱（CDCl₃，TMS内部标准）

δ：2.33（3H，s），4.63（1H，s），

5.31（2H，s），7.14-7.84（13H，m）

（e）将含上述化合物（d）-A15mg、R（-）-苦杏仁酸10mg及含水苯1.5ml的悬浊液加热，待溶解后冷却。取析出的结晶，即得（+）-3-氨基-1，3-二氢-1-（4′-甲基苯甲酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮·-2[R（-）-苦杏仁酸盐]·-水合物（非对映立体异构物-A，实施例18的原料）15mg。

另，取上述化合物（d）-B 9mg及S（+）-苦杏仁酸8mg，进行上述同样处理，即得（-）-3-氨基-1，3-二氢-1-（4′-甲基苯甲酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮·2[S（+）-苦杏仁酸盐]·-水合物（非对映立体异构物-B，实施例19的原料）8mg。

理化性状

非对映立体异构物-A

比旋光度[α]_D＝+47.96°（C＝1.03，MeOH）

元素分析值（以C₂₄H₂₁N₃O₂·2C₈H₈O₃·H₂O计）

C（%） H（%） N（%）

理论值 68.07 5.57 5.95

实验值 68.23 5.33 5.96

非对映立体异构物-B

比旋光度[α]_D＝-50.68°（C＝1.10，MeOH）

核磁共振谱（DMSO，TMS内部标准）

δ：2.34（3H，s），4.89（1H，s），

5.08（2H，s），5.25-5.40（2H，m），

7.10-7.85（18H，m）

参考例17（实施例18及19的原料）

将含3-氨基-1，3-二氢-1-（4′-甲基苯甲酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮2.16g、R（-）-苦杏仁酸1.71g、3，5-二氯水杨醛32mg及含水苯20ml的悬浊液加热，待溶解后在室温下放冷。

加少量前述参考例16（C）所得的非对映立体异构物-A，于室温下搅拌3天。取析出的结晶，即得（+）-3-氨基-1，3-二氢-1-（4′-甲基苯甲酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮 -2-酮·2[R（-）-苦杏仁酸盐]·一水合物3.00g。此化合物比旋光度及核磁共振谱与参考例16的非对映立体异构物-A完全一致。

取非对映立体异构物-B200mg、S（+）-苦杏仁酸159mg及3，5-二氯水杨醛3mg，进行与上述同样的处理，即得（-）-3-氨基-1，3-二氢-1-（4′-甲基苯甲酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮·2[S（+）-苦杏仁酸盐]·-水合物226mg。此化合物的理化性状和非对映立体异构物-B完全一致。

参考例18（实施例16及实施例20-25的原料）

在含3-氨基-1，3-二氢-1-（2′-甲基苯甲酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮2.75g的乙腈溶液55ml中，加入S（+）-苦杏仁酸0.98g，于室温下搅拌。30分钟后，加3，5-二氯水杨醛41mg，再搅拌18小时。取析出的结晶，用乙腈15ml洗净，即得（R）-3-氨基-1，3-二氢-1-（2′-甲基苯甲酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮 -2-酮·（S）-苦杏仁酸盐2.94g。

理化性状

[α]²⁰ _D＝+152.5°（C＝1.00，MeOH）

融点157-160℃

元素分析值（以C₂₄H₂₁N₃O₂·C₈H₈O₃计）

C（%） H（%） N（%）

理论值 71.76 5.46 7.85

实验值 71.64 5.49 7.79

和参考例18一样进行操作，得参考例19的化合物。

参考例19（实施例17的原料）

生成化合物名：（S）-3-氨基-1，3-二氢-1-（2′-甲基苯甲酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮·（R）-苦杏仁酸盐

原料化合物：3-氨基-1，3-二氢-1-（2′-甲基苯甲酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮 -2-酮，R（-）-苦杏仁酸及3，5-二氯水杨醛。

理化性状

[α]²⁰ _D＝151.2°（C＝1.00，MeOH）

融点157-160℃

元素分析值（以C₁₄H₂₁N₃O₂·C₈H₈O₃计）

C（%） H（%） N（%）

理论值 71.76 5.46 7.85

实验值 71.74 5.56 7.86

和参考例1和2同样，可得以下参考例20的化合物

参考例20（实施例26的原料）

目的化合物：3-氨基-1，3-二氢-1-（2′-萘酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮

原料化合物：1，3-二氢-1-（2-萘酰甲基）-3-肟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮

理化性状

质量分析值FAB，Pos.（m/z）：420（M⁺+1）

核磁共振谱（CDCl₃，TMS内部标准）

δ：2.78（2H，br），4.71（1H，s），

5.37（1H，d），5.59（1H，d），

7.0-8.1（15H，m），8.42（1H，s）

实施例1

在含3-氨基-1，3-二氢-1-苯甲酰甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮0.74g和四氢呋喃5ml的混合液中，加入3-甲苯基异氰酸酯0.27g和四氢呋喃3ml的混合液，于室温下搅拌4小时。蒸去反应液的溶剂，残留物用甲苯-正己烷重结晶，即得1-[2，3-二氢-2-氧代-1-苯甲酰甲基-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮 -3-基]-3-（3-甲苯基）脲0.78g。

理化性状

融点212-214℃

元素分析值（以C₃₁H₂₀N₄O₃计）

C（%） H（%） N（%）

理论值 74.09 5.21 11.15

实验值 74.21 5.26 11.08

质量分析值FAB，Pos.（m/z）：503（M⁺+1）

实施例2

-2-酮5.75g、四氢呋喃60ml的混合液中，加入3-甲苯基异氰酸酯2.24g、四氢呋喃5ml的混合液，于室温下搅拌1.5小时。蒸去反应液的溶剂，所得的残渣用二氯甲烷-乙醚重结晶，即得1-[2，3-二氢-1-（2′-甲基苯甲酰甲基）-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮

-3-基]-3-（3-甲苯基）脲7.01g。

理化性状

融点141-143℃

元素分析值（以C₃₂H₂₈N₄O₃计）

C（%） H（%） N（%）

理论值 74.40 5.46 10.85

实验值 74.43 5.49 10.83

质量分析值FAB，Pos.（m/z）：517（M⁺+1）

和实施例1或2同样，可制得以下实施例的化合物。

实施例3

生成化合物名：1-[2，3-二氢-1-（4′-甲氧基苯甲酰甲基）-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮

-3-基]-3-（3-甲苯基）脲

原料化合物：3-氨基-1，3-二氢-1-（4′-甲氧基苯甲酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮及3-甲苯基异氰酸酯

理化性状

融点175-178℃

元素分析值（以C₃₂H₂₈N₄O₄计）

C（%） H（%） N（%）

理论值 72.17 5.30 10.52

实验值 72.20 5.60 10.23

质量分析值FAB;Pos.（m/z）：533（M⁺+1）

实施例4

生成化合物名：1-[2，3-二氢-1-（烟酰甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮

-3-基]-3-（3-甲苯基）脲

原料化合物：3-氨基-1，3-二氢-1-烟酰甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮 -2-酮及3-甲苯基异氰酸酯

理化性状

融点239-241℃

元素分析值（以C₃₀H₂₅N₅O₃计）

C（%） H（%） N（%）

理论值 71.56 5.00 13.91

实验值 71.57 5.20 13.80

质量分析值EI（m/z）：503（M⁺）

实施例5

生成化合物名：1-[2，3-二氢-1-（2′-甲氧基苯甲酰甲基）-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮

-3-基]-3-（3-甲苯基）脲

原料化合物：3-氨基-1，3-二氢-1-（2′-甲氧基苯甲酰甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-3-酮及3-甲苯基异氰酸酯

理化性状

融点160-163℃

元素分析值（以C₃₂H₂₈N₄O₄·0.5H₂O计）

C（%） H（%） N（%）

理论值 70.95 5.41 10.35

实验值 70.74 5.28 10.23

质量分析值FAB，Pos.（m/z）：533（M⁺+1）

实施例6

生成化合物名：1-[2，3-二氢-1-（3′-甲基苯甲酰甲基）-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮 -3-基]-3-（3-甲苯基）脲

原料化合物：3-氨基-1，3-二氢-1-（3′甲基苯甲酰甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮及3-甲苯基异氰酸酯

理化性状

融点225-227℃

元素分析值（以C₃₂H₂₈N₄O₄计）

C（%） H（%） N（%）

理论值 74.40 5.46 10.85

实验值 74.38 5.43 10.72

质量分析值FAB，Pos.（m/z）：517（M⁺+1）

实施例7

生成化合物名：1-[2，3-二氢-1-（4′-甲基苯甲酰甲基）-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮

-3-基]-3-（3-甲苯基）脲

原料化合物：3-氨基-1，3-二氢-1-（4′-甲基苯甲酰甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮及3-甲苯基异氰酸酯

理化性状

融点193-196℃

元素分析值（以C₃₂H₂₈N₄O₄计）

C（%） H（%） N（%）

理论值 74.40 5.46 10.85

实验值 74.56 5.50 10.77

质量分析值FAB，Pos.（m/z）：517（M⁺+1）

实施例8

生成化合物名：1-[1-（4′-氯代苯甲酰甲基）-2，3-二氢-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮

-3-基]-3-（3-甲苯基）脲

原料化合物：3-氨基-1-（4′-氯代苯甲酰甲基）-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮及3-甲苯基异氰酸酯

理化性状

融点214-216℃

元素分析值（以C₃₁H₂₅N₄O₃Cl计）

C（%） H（%） N（%） Cl（%）

理论值 69.34 4.69 10.43 6.60

实验值 69.14 4.69 10.38 6.76

质量分析值EI（m/z）：536（M⁺-1）

实施例9

生成化合物名：1-[1-（2′-氯代苯甲酰甲基）-2，3-二氢-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮 -3-基]-3-（3-甲苯基）脲

原料化合物：3-氨基-1-（2′-氯代苯甲酰甲基）-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮 -2-酮以及3-甲苯基异氰酸酯

理化性状

融点191-193℃

元素分析值（以C₃₁H₂₅N₄O₃Cl·0.3H₂O计）

C（%） H（%） N（%） Cl（%）

理论值 68.63 4.77 10.33 6.54

实验值 68.87 4.76 10.13 6.48

质量分析值FAB，Pos.（m/z）：537（M⁺）

实施例10

生成化合物名：1-[1-（3′-氯代苯甲酰甲基）-2，3-二氢-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮

-3-基]-3-（3-甲苯基）脲

原料化合物：3-氨基-1-（3′-氯代苯甲酰甲基）-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮 -2-酮及3-甲苯基异氰酸酯

理化性状

融点139-142℃（PhCH₃-C₂H₅OH）

元素分析值（以C₃₁H₂₅N₄O₃Cl计）

C（%） H（%） N（%） Cl（%）

理论值 69.34 4.69 10.43 6.60

实验值 69.24 4.70 10.39 6.58

质量分析值EI（m/z）：536（M⁺-1）

实施例11

将含3-氨基-1，3-二氢-5-苯基-1-（2-噻吩甲酰基）甲基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮0.26g、3-甲苯基异氰酸酯95mg、四氢呋喃5ml的混合液于室温下搅拌2小时。减压蒸去反应液的溶剂，在残留物中加入甲苯-乙醚（1∶1）混合液5ml，取结晶，即得1-[2，3-二氢-2-氧代-5-苯基-1-（2-噻吩甲酰基）甲基-1H-1，4-苯并二氮

-3-基]-3-（3-甲苯基）脲0.2g。

此化合物具有下述理化性状

ⅰ）融点：189-192℃

ⅱ）元素分析值（以C₂₉H₂₄N₄O₃计）

S（%）

理论值 6.30

实验值 6.25

ⅲ）质量分析值FAB，Pos.（m/z）：509（M⁺+1）

和实施例11同样操作，可合成下述化合物。

实施例12

1-[2，3-二氢-1-（3-吲哚基羰基）甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮

-3-基]-3-（3-甲苯基）脲

原料化合物：3-氨基-1，3-二氢-1-（3-吲哚基羰基）甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮及3-甲苯基异氰酸酯。

此化合物具有下述理化性状。

ⅰ）融点：232-237℃

ⅱ）元素分析值（以C₃₃H₂₇N₅O₃·0.1H₂O计）

C（%） H（%） N（%）

理论值 72.91 5.38 12.88

实验值 72.76 5.17 12.71

ⅲ）质量分析值FAB，Pos.（m/z）：542（M⁺+1）

实施例13

和实施例11同样地操作，可得下述化合物

1-[2，3-二氢-1-（3-甲基-2-噻吩甲酰基）甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮

-3-基]-3-（3-甲苯基）脲

-2-酮及3-甲苯基异氰酸酯

ⅰ）融点：150-153℃

ⅱ）质量分析值FAB，Pos.（m/z）：523（M⁺+H）

ⅲ）核磁共振谱（DMSO-d₆，TMS内部标准）

δ：2.25（3H，s），2.53（3H，s），

5.32（2H，s），5.42（1H，d），

6.78（1H，d），7.0-7.8（14H，m），

7.94（1H，d），9.01（1H，s）

实施例14

将含（R）-3-氨基-1，3-二氢-1-（3-甲基-2-噻吩甲酰基）甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮 -2-酮·（S）-苦杏仁酸盐5.1g、1N氢氧化钠水溶液18ml、水50ml、二氯甲烷20ml的混合液于冰冷却下搅拌30分钟。用二氯甲烷抽提反应液，抽出液经无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂，得游离胺3.7g。

将含上述所得的游离胺、3-甲苯基异氰酸酯1.26g、四氢呋喃27ml的混合液于室温下搅拌5小时。减压蒸去反应液的溶剂，在残渣中加入乙腈50ml，滤取析出的结晶，即得（R）-1-[2，3-二氢-1-（3-甲基-2-噻吩甲酰基）甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮 -3-基]-3-（3-甲苯基）脲白色结晶4.5g。

理化性状

ⅰ）[α]²⁰ _D＝-158°（C＝1.0，CH₂Cl₂）

ⅱ）融点203-206℃

ⅲ）元素分析值（以C₃₀H₂₆N₄O₃S计）

C（%） H（%） N（%） S（%）

理论值 68.95 5.01 10.72 6.14

实验值 69.11 5.19 10.71 6.04

实施例15

和实施例14一样，可得下述化合物

（S）-1-[2，3-二氢-1-（3-甲基-2-噻吩甲酰基）甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮

-3-基]-3-（3-甲苯基）脲

原料化合物：（S）-3-氨基-1，3-二氢-1-（3-甲基-2-噻吩甲酰基）甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮·（R）-苦杏仁酸盐及3-甲苯基异氰酸酯。

理化性状

ⅰ）[α]²⁰ _D＝-158°（C＝1.0，CH₂Cl₂）

ⅱ）融点204-206℃

ⅲ）元素分析值（以C₃₀H₂₆N₄O₃S计）

C（%） H（%） N（%） S（%）

理论值 68.95 5.01 10.72 6.14

实验值 69.01 5.03 10.66 6.07

实施例16

将（R）-3-氨基-1，3-二氢-1-（2′-甲基苯甲酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮·（S）-苦杏仁酸盐2.87g溶解于二氯甲烷60ml中，加0.25N氢氧化钠水溶液40ml，搅拌10分钟。用水、饱和食盐水依次洗净有机层，再用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，用所得的游离胺及3-甲苯基异氰酸酯0.75g进行与实施例1同样的操作，即得（R）-1-[2，3-二氢-1-（2′-甲基苯甲酰甲基）-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮

-3-基]-3-（3-甲苯基）脲2.39g。

理化性状

[α]²⁰ _D+138.1°（C＝0.99，CH₂Cl₂）

融点197-199℃

元素分析值（以C₃₂H₂₈N₄O₃计）

C（%） H（%） N（%）

理论值 74.40 5.46 10.85

实验值 74.45 5.53 10.88

质量分析值FAB，Pos.（m/z）：517（M⁺+1）

和实施例16一样，可得以下的实施例17-25化合物。

实施例17

（S）-1-[2，3-二氢-1-（2′-甲基苯甲酰甲基）-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮

-3-基]-3-（3-甲苯基）脲

原料化合物：（S）-3-氨基-1，3-二氢-1-（2′-甲基苯甲酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮·（R）-苦杏仁酸盐及3-甲苯基异氰酸酯

理化性状

[α]²⁰ _D＝-136.9°（C＝1.01，CH₂Cl₂）

融点194-198℃

元素分析值（以C₃₂H₂₈N₄O₃计）

C（%） H（%） N（%）

理论值 74.40 5.46 10.85

实验值 74.29 5.58 10.72

质量分析值FAB，Pos.（m/z）：517（M⁺+1）

实施例18

生成化合物：（+）-1-[2，3-二氢-1-（4-甲基苯甲酰甲基）-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮 -2-酮-3-基]-3-（3-甲基苯基）脲

原料化合物：（+）-3-氨基-1，3-二氢-1-（4′-甲基苯甲酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮·2[R（-）-苦杏仁酸盐]·-水合物和3-甲苯基异氰酸酯。

理化性状

[α]²⁰ _D＝+88.3°（C＝1.00，MeOH）

融点：130-133℃

元素分析值（以C₃₂H₂₈N₄O₃计）

C（%） H（%） N（%）

理论值 74.40 5.46 10.85

实验值 74.52 5.61 10.72

质量分析值FAB，Pos.（m/z）：517（M⁺+1）

实施例19

生成化合物：（-）-1-[2，3-二氢-1-（4′-甲基苯甲酰甲基）-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮

-2-酮-3-基]-3-（3-甲基苯基）脲

原料化合物：（-）-3-氨基-1，3-二氢-1-（4′-甲基苯甲酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮·2[S（+）-苦杏仁酸盐]·一水合物和3-甲苯基异氰酸酯。

理化性状

[α]_D＝-86.3°（C＝1.02，MeOH）

融点：143-145℃

元素分析值（以C₃₂H₂₈N₄O₃计）

C（%） H（%） N（%）

理论值 74.40 5.46 10.85

实验值 74.41 5.58 10.69

质量分析值FAB，Pos.（m/z）：517（M⁺+1）

实施例20

生成化合物：（R）-1-[2，3-二氢-1-（2′-甲基苯甲酰甲基）-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮

-2-酮-3-基]-3-苯基脲

原料化合物：（R）-3-氨基-2，3-二氢-1-（2′-甲基苯甲酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮·S（+）-苦杏仁酸盐以及苯基异氰酸酯

理化性状

[α]_D＝+128.7°（C＝1.00，CHCl₃）

融点：229-231℃

元素分析值（以C₃₁H₂₆N₄O₃计）

C（%） H（%） N（%）

理论值 74.09 5.21 11.15

实验值 74.07 5.33 11.00

质量分析值FAB，Pos.（m/z）：503（M⁺+1）

实施例21

（R）-1-[2，3-二氢-1-（2′-甲基苯甲酰甲基）-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮

-3-基]-3-（2-甲苯基）脲

原料化合物：（R）-3-氨基-2，3-二氢-1-（2′-甲基苯甲酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮 -2-酮·（S）-苦杏仁酸盐及2-甲苯基异氰酸酯

理化性状

[α]²⁰ _D＝+151.8°（C＝1.03，CH₂Cl₃）

融点：178-181℃

元素分析值（以C₃₂H₂₈N₄O₃计）

C（%） H（%） N（%）

理论值 74.40 5.46 10.85

实验值 74.34 5.45 10.84

质量分析值FAB，Pos.（m/z）：517（M⁺+1）

实施例22

生成化合物名：（R）-1-[2，3-二氢-1-（2′-甲基苯甲酰甲基）-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮

-3-基]-3-（4-甲苯基）脲

原料化合物：（R）-3-氨基-1，3-二氢-1-（2′-甲基苯甲酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮·（S）-苦杏仁酸盐及4-甲苯基异氰酸酯

理化性状

[α]²⁰ _D＝+149.6°（C＝0.39，DMF）

融点：256-295℃

元素分析值（以C₃₂H₂₈N₄O₃计）

C（%） H（%） N（%）

理论值 74.40 5.46 10.85

实验值 74.33 5.60 10.68

质量分析值FAB，Pos.（m/z）：517（M⁺+1）

实施例23

生成化合物名：（R）-1-（3-氯苯基）-3-[2，3-二氢-1-（2′-甲基苯甲酰甲基）-5-苯基-1，4-苯并二氮

-2-酮-3-基]脲

-2-酮·S（+）-苦杏仁酸盐及3-氯苯基异氰酸酯

理化性状

[α]_D＝+115.8°（C＝1.00，CHCl₃）

融点：132-133℃

元素分析值（以C₃₁H₂₅N₄O₃Cl·0.2H₂O计）

C（%） H（%） N（%） Cl（%）

理论值 68.87 4.74 10.36 6.56

实验值 68.73 4.75 10.39 6.74

质量分析值FAB，Pos.（m/z）：537（M⁺+1）

实施例24

生成化合物名：（R）-1-（4-氯苯基）-3-[2，3-二氢-1-（2′-甲基苯甲酰甲基）-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮

-2-酮-3-基]脲

原料化合物：R-3-氨基-2，3-二氢-1-（2′-甲基苯甲酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮 -2-酮·S（+）-苦杏仁酸盐及4-氯苯基异氰酸酯

理化性状

[α]_D＝+134.9°（C＝1.00，DMF）

融点：244-246℃

元素分析值（以C₃₁H₂₅N₄O₃Cl计）

C（%） H（%） N（%） Cl（%）

理论值 69.34 4.69 10.43 6.60

实验值 69.16 4.75 10.37 6.59

质量分析值FAB，Pos.（m/z）：537（M⁺+1）

实施例25

-3-基]-3-（3-甲氧基苯基）脲

原料化合物：（R）-3-氨基-1，3-氨基-1，3-二氢-1-（2′-甲基苯甲酰甲基）-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮

-2-酮·（S）-苦杏仁酸盐及3-甲氧基苯基异氰酸酯

理化性状

[α]²⁰ _D＝+151.5°（C＝0.31，CH₂Cl₂）

融点：192-195℃

元素分析值（以C₃₂H₂₈N₄O₄计）

C（%） H（%） N（%）

理论值 72.17 5.30 10.52

实验值 72.11 5.32 10.51

质量分析值FAB，Pos.（m/z）：533（M⁺+1）

和实施例1或2同样操作，得下述实施例26的化合物。

实施例26

生成化合物名：1-[2，3-二氢-1-（2-萘酰甲基）-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮 -3-基]-3-（3-甲苯酰）脲

原料化合物：3-氨基-1，3-二氢-1-（2-萘酰甲基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮 -2-酮及3-甲苯酰异氰酸酯

理化性状

融点：204-206℃（PhCH₃-ET₂O）

元素分析值（以C₃₅H₂₈N₄O₃计）

C（%） H（%） N（%）

理论值 76.07 5.11 10.14

实验值 75.96 5.14 10.08

质量分析值FAB，Pos.（m/z）：553（M⁺+1）

核磁共振谱（DHSO-d₆，TMS内部标准）

δ：2.25（3H，s），5.42（1H，d），

5.69（1H，d），5.78（1H，d），

6.76（1H，d），7.0-7.8（15H，m），

7.9-8.2（4H，m），8.80（1H，s），

9.00（1H，s）.

Claims

1、新的苯并二氮

衍生物或其制药学上容许的盐，其特征在于，以如下一般式表示：

式中R₁为可被取代的烯丙基或5元单环、6元单环或5元-6元连环的芳香族杂环基；R₂为可被取代的烯丙基。

2、按权利要求1所述的苯并二氮

衍生物或其制药学上容许的盐，其特征在于，R¹为可被低级烷基、低级烷氧基和卤素原子取代的烯丙基。

3、按权利要求1所述的苯并二氮衍生物或其制药学上容许的盐，其特征在于，R¹为可被低级烷基、低级烷氧基和卤素原子取代的5元杂环。

4、按权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物为1-[2，3-二氢-1-（2′-甲基苯甲酰甲基]-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮

-3-基]-3-（3-甲苯基）脲或其制药学上容许的盐。

5、按权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物为（R）-1-[2，3-二氢-1-（2′-甲基苯甲酰甲基）-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮

-3-基]-3-（3-甲苯基）脲或其制药学上容许的盐。

6、按权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物为1-[2，3-二氢-1-（3-甲基-2-噻吩甲酰基）甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮

-3-基]-3-（3-甲苯基）脲或其制药学上容许的盐。

7、按权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物为（R）-1-[2，3-二氢-1-（3-甲基-2-噻吩甲酰基）甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮 -3-基]（3-甲苯基）脲或其制药学上容许的盐。

8、按权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物为（+）-1-[2，3-二氢-1-（4′-甲基苯甲酰甲基）-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮

-2-酮-3-基]-3-（3-甲苯基）脲或其制药学上容许的盐。

9、按权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物为（-）-1-[2，3-二氢-1-（4′-甲基苯甲酰甲基）-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮

-2-酮-3-基]-3-（3-甲苯基）脲或其制药学上容许的盐。

10、医药组成物，其特征在于含有权利要求1所记载的新苯并二氮

衍生物或其盐。

11、按权利要求10所述的医药组成物，其特征在于，具有CCK-B受体拮抗作用或促胃液素受体拮抗作用。

12、按权利要求11所述的医药组成物，其特征在于，作为不诱发与CCK-A受体相关的副作用，而抑制由促胃液素所致的生理功能障碍诱发的疾病，特别是胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、逆流性食道炎、Zollinger-Ellison综合症的治疗药。

13、按权利要求11所述的医药组成物，其特征在于，作为不诱发与CCK-A受体相关的副作用，而抑制由CCK-B受体所致的生理功能障碍诱发的疾病，特别是食欲调节系统障碍及疼痛所致的疾病的治疗药，而且是抗不安剂等的中枢神经系统障碍的治疗药。

14、一般式

（式中，R¹为可被取代的烯丙基或5元单环、6元单环或5元-6元连环的芳香族杂环基;R²为可被取代的烯丙基）所示的新苯并二氮

衍生物及其盐的制备方法，其特征在于，使一般式

所示的3-氨基苯并二氮

衍生物与

一般式OCN-R²

所示的异氰酸酯化合物进行反应。