CN106310272A - 一种三联降压药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药物组合物，由治疗有效量的钙拮抗剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、叶酸类化合物和药学上可接受的载体组成；其中，CCB的含量为2～240mg，ACEI的含量为1.25～75mg，叶酸类化合物的含量为0.4～1.6mg。本发明的优点是：该药物组合物可以有效提高对2、3级高血压患者降血压治疗的效果，并增强对患者靶器官的保护作用，降低由高血压引起的脑卒中并发症的发生风险。另外，本发明可以使患者服药方便，大大提高治疗依从性，还可以降低医疗费用。

Description

一种三联降压药物组合物
技术领域
本发明涉及一种含有钙拮抗剂(CCB)、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和叶酸的药物组合物，主要用于治疗2、3级高血压，预防和延缓由高血压引起的脑卒中。本发明属于药学领域。
背景技术
原发性高血压是导致冠心病、脑卒中、充血性心力衰竭和肾脏损害的主要因素。目前高血压在我国患病率已上升为27.2％，据此估算约有3亿患者。治疗高血压病人的主要治疗目标是最大限度地降低心血管并发症和死亡的总体危险，药物降低血压可以有效地降低心血管并发症的发病率和死亡率。
当前用于降压的药物主要有：钙离子拮抗剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、利尿剂、β-受体阻滞剂等。目前，高血压药物治疗已进入寻求最佳降压药物组合、优化组合时代。多数2、3级高血压患者需要两种或以上的抗高血压药物来控制血压，两种或以上药物可单独处方或为固定剂量的复方制剂【中国高血压防治指南起草委员会.中国高血压防治指南.高血压杂志，2000：8(1)：94-102，103-112】。国际大规模临床试验证明合并用药有其需要和价值，每种药物的剂量不大，药物的治疗作用有协同或至少相加作用，其不良作用可以相互抵消或至少不重叠或相加。
随着年龄的增长、病程的延长等，许多1级高血压患者逐渐发展成2、3级(中、重度)高血压，并且病情顽固，使用一种抗高血压药物已经不能很好地控制这类患者的血压，所以需要使用二种抗高血压药物来控制血压。二种抗高血压药物通过不同的作用机制、作用于不同的靶点协同降压，并且一定程度上互相抵消药物不良反应，往往收到极佳的效果。联合用药可以成为2-3级高血压患者的一线治疗策略，伴心血管高危因素的高血压患者大多数需要以联合用药作为治疗手段。另外，虽然降低血压达到目标血压是关键，但靶器官保护是高血压治疗的最终目标。目前用于治疗高血压的药物主要着眼于降压效果，而对靶器官保护的效应关注还不够，而中、重度高血压患者的靶器官损害已经达到了一定程度，严重降低了患者的生活质量，所以加强对中、重度高血压患者的靶器官保护显得更为迫切和重要。
钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂(CCB)，通过降低血管平滑肌细胞内的游离钙浓度，使血管扩张，血压下降，还能抑制血小板聚集，对脂代谢无不良影响。在临床上能有效治疗各类高血压，尤其是老年高血压或伴心绞痛的高血压。常用钙拮抗剂分为二氢吡啶类:氨氯地平(amlodipine)、非洛地平(felodipine)、伊拉地平(isradipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、拉西地平(lacidipine)和非二氢吡啶类:地尔硫卓(diltiazem)、维拉帕米(verapamil)。由于部分CCB半衰期较短，首过效应较大，因此服药次数较多，给病人造成不便。2003年欧洲心脏病学会报道，在包括67435名随机患者的9个试验研究中，比较CCB与传统药物的疗效，评价指标包括总死亡率、心血管病死亡率、所有心血管事件、心肌梗塞和心力衰竭在内的所有预后指标，结果未发现CCB在上述方面的明显优势，这与CCB单用时降压疗效受限有关。
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)是临床常用药物，主要包括：卡托普利(Captopril)、依那普利(Enalapril)、培哚普利(Perindopril)、西拉普利(Cilaza-pril)、苯那普利(Benazepril)、雷米普利(Ramipril)、赖诺普利(Lisinopril)等。ACEI主要是通过抑制血管紧张素转化酶(ACE)的活性，降低血管紧张素Ⅱ和醛固酮的含量，同时能减少缓激肽降解，促进前列腺素的释放，也能抑制局部组织如肾脏、血管壁及脑内ACE，舒张血管，降低总外周阻力，降低血压，用于治疗原发性高血压。ACEI单用时在临床上有一定的不足，首先其降压疗效有一定限度，文献报道其总有效率仅为60％左右，40％无效或疗效不显著。与其他降压药相比，ACEI的靶器官保护作用亦无明显优势。
叶酸类化合物包括叶酸、5-甲基四氢叶酸等，属于水溶性维生素，经由肠道吸收，由尿排出体外，在人体内存留时间短暂，很少蓄积，所以必须经常从体外摄取以满足营养和代谢需要。人体内叶酸缺乏时影响同型半胱氨酸(Hcy)的代谢，目前认为Hcy是一种心血管危险因素，与血管内皮损伤、诱导血栓形成等可能有关【1.Herrmann W.Significance ofhyperhomocysteinemia.Clin Lab.2006,52(7-8):367-374.2.Sun Y,et al.Use of serumhomocysteine to predict stroke,coronary heart disease and death in EthnicChinese:a 12-year prospective cohort study.Circ J.2009；73:1423-1430】，补充叶酸可以降低Hcy水平，可能具有减少心血管事件(包括脑卒中)发生的作用。
本专利突破以往联合用药的局限，克服抗高血压药物单用或者二联用药的不足，将三种抗高血压药物CCB、ACEI和叶酸合并一起用于治疗中、重度高血压，预防或延缓脑卒中等并发症的发生。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服单用CCB、ACEI和叶酸时存在的上述不足，提供一种在降压疗效和靶器官保护方面均优于CCB、ACEI、叶酸或它们两两联合用药、而毒性有所减少的药物组合物。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种药物组合物，由下列成份组成
1)药用剂量的钙拮抗剂；
2)药用剂量的血管紧张素转换酶抑制剂；
3)药用剂量的叶酸类化合物；
4)药剂学上可接受的载体。
在本发明中，钙拮抗剂选自二氢吡啶类，包括硝苯地平、氨氯地平、左旋氨氯地平、非洛地平、拉西地平、尼莫地平、尼卡地平、尼索地平、尼群地平、尼伐地平、伊拉地平、贝尼地平、西尼地平、乐卡地平等，优选氨氯地平、左旋氨氯地平、非洛地平、拉西地平、尼卡地平、尼群地平、贝尼地平的一种。作为一种可以预知的变化，上述物质可以用相应的活性代谢产物、酯类或盐类替代。
钙拮抗剂的含量分别为：氨氯地平(2.5～20mg)、左旋氨氯地平(2.5～10mg)、硝苯地平(10～120mg)、尼卡地平(30～240mg)、拉西地平(2～8mg)、尼索地平(5～60mg)、尼群地平(10～60mg)、非洛地平(2.5～30mg)。
上述在本发明中更佳的含量分别为：氨氯地平(2.5～7.5mg)、左旋氨氯地平(2.5～5mg)、硝苯地平(10～40mg)、尼卡地平(30～120mg)、拉西地平(2～6mg)、尼索地平(5～20mg)、尼群地平(10～30mg)、非洛地平(2.5～10mg)。
在本发明中，血管紧张素转换酶抑制剂选自卡托普利(Captopril)、依那普利(Enalapril)、培哚普利(Perindopril)、西拉普利(Cilaza-pril)、苯那普利(Benazepril)、雷米普利(Ramipril)、赖诺普利(Lisinopril)、喹那普利(Quinapril)、福辛普利(Fosinopril)、地拉普利(Delapril)、莫昔普利(Moexipril)、螺普利(Spirapril)、咪达普利(Imidapril)、群多普利(Trandolapril)、阿拉普利(Alacepril)中的一种。作为一种可以预知的变化，上述物质可以用相应的活性代谢产物、酯类或盐类替代。
血管紧张素转换酶抑制剂和含量分别为：卡托普利(12.5～100㎎)、依那普利(2.5～40㎎)、培哚普利(2～16㎎)、西拉普利(1.25～5㎎)、苯那普利(2.5～40㎎)、雷米普利(1.25～20㎎)、赖诺普利(2.5～80㎎)、喹那普利(5～80㎎)、福辛普利(10～80㎎)、地拉普利(15～120㎎)、莫昔普利(3.75～30㎎)、螺普利(3～30㎎)、咪达普利(2.5～40㎎)、群多普利(0.5～4㎎)、阿拉普利(12.5～100㎎)。上述物质的活性代谢产物、酯类或盐类含量与相应的上述物质含量等同。
这些药物在本发明中更佳的含量分别为：卡托普利(12.5～50㎎)、依那普利(5～20㎎)、培哚普利(2～6㎎)、西拉普利(1.25～2.5㎎)、苯那普利(2.5～20㎎)、雷米普利(1.25～10㎎)、赖诺普利(2.5～20㎎)、喹那普利(5～30㎎)、福辛普利(10～30㎎)、地拉普利(15～45㎎)、莫昔普利(3.75～20㎎)、螺普利(3～10㎎)、咪达普利(2.5～10㎎)、群多普利(0.5～2㎎)、阿拉普利(12.5-50㎎)。上述物质的活性代谢产物、酯类或盐类含量与相应的上述物质含量等同。
在本发明中，叶酸类化合物选自叶酸、5-甲基四氢叶酸、甲酰四氢叶酸、亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙，剂量为0.2～2mg，优选0.4～1.6mg。
上述药用剂量的CCB、ACEI和利尿剂，其具体类别与剂量见下表，但不限于下表范围。
上述药用剂量的CCB为氨氯地平2.5～5mg，药用剂量的ACEI为依那普利5～20mg，叶酸类化合物为叶酸，剂量为0.4～1.6mg。
上述药用剂量的CCB为氨氯地平2.5～5mg；药用剂量的ACEI为卡托普利25～60㎎；叶酸类化合物为叶酸或5～甲基四氢叶酸，剂量为0.4～1.6mg。
上述药用剂量的CCB为氨氯地平2.5～5mg；药用剂量的ACEI为培哚普利4～8㎎；叶酸类化合物为叶酸或5～甲基四氢叶酸，剂量为0.4～1.6mg。
上述药用剂量的CCB为左旋氨氯地平2.5～5mg；药用剂量的ACEI为苯那普利2.5～40㎎；叶酸类化合物为叶酸或5～甲基四氢叶酸，剂量为0.4～1.6mg。
上述药用剂量的CCB为左旋氨氯地平2.5～5mg；药用剂量的ACEI为赖诺普利5～40㎎；叶酸类化合物为叶酸或5～甲基四氢叶酸，剂量为0.4～1.6mg。
上述药用剂量的CCB为硝苯地平20～60mg；药用剂量的ACEI为福辛普利10～40㎎；叶酸类化合物为叶酸或5～甲基四氢叶酸，剂量为0.4～1.6mg。
上述药用剂量的CCB为尼卡地平60～120mg；药用剂量的ACEI为莫昔普利7.5～30㎎；叶酸类化合物为叶酸或5～甲基四氢叶酸，剂量为0.4～1.6mg。
本发明的药物组合物着重针对中、重度高血压患者(一般是老年患者)，目的除了更有效控制血压、使其达标外，还可加强对患者靶器官的保护和降低脑血管事件危险性。这是因为：随着年龄增大、病程延长，患者病情逐步发展，可引起全身动脉硬化，造成心、脑、肾、眼等重要脏器的损害。高血压引起的靶器官损害，包括左室肥厚、良性小动脉性肾硬化症、恶性小动脉性肾硬化症、肾功能衰竭、视网膜动脉硬化、或高血压眼底病变。当上述这些靶器官损害仍不能有效控制，则发展成更严重的后果，即心脑血管事件的发生，其中脑血管事件包括脑梗塞和脑出血，统称为脑卒中。治疗高血压病人的主要目标是最大限度地降低心脑血管发病和死亡的总体危险，降压与靶器官保护并举是高血压治疗的核心。
研究发现，本发明提供的药物组合物不仅具有很强的降压作用，还能有效地保护靶器官。当CCB/ACEI与叶酸类化合物合用时，不但针对中、重度高血压具有很强的降压效果，还能协同增强靶器官保护作用，且其保护作用强于ACEI或CCB与叶酸二联复方降压药。因此，本发明提供了由上述药用剂量的CCB/ACEI/叶酸类化合物组成的药物组合物在制备用于治疗中、重度高血压，并预防和延缓由高血压引起的脑卒中等靶器官损害的用途。
进一步，在试验中我们发现，当将CCB/ACEI和药用剂量的叶酸类化合物合用时，能协同降低脑血管事件的危险性，且作用强于仅用ACEI或CCB与叶酸二联复方降压药，差异具有统计学意义。
进而，本发明还提供该药物组合物在制备用于降低高血压引起的脑血管事件危险性的药物中的用途；其中降低脑血管事件危险性是指降低脑梗塞或脑出血的发生率，或者说是降低脑卒中的发生率。
所述药物组合物可制成普通片剂、普通胶囊、颗粒剂、缓释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的PH依赖型胶囊、颗粒剂、口服液、膜剂或贴剂等剂型。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成普通口服制剂，包括普通片剂、普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药如淀粉、微晶纤维素、无机盐类、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释片剂，包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅药包括起缓释作用的辅料为羟丙甲纤维素和/或乙基纤维素和/或聚丙烯酸树脂类和/或聚羧乙烯类和/或海藻酸的可溶性/不溶性盐和/或其它起缓释作用的辅料，羟丙甲纤维素采用内含羟丙甲基纤维素(HPMC)的各种商品如各种规格的美多秀(Methocel)，乙基纤维素采用内含乙基纤维素(EC)的各种商品，聚丙烯酸树脂类采用内含聚丙烯酸树脂Ⅱ、Ⅲ类或类似物如各种规格的丙烯酸树脂(Eudragit)。上述的辅料为致孔剂、粘合剂、润滑剂、膜材料、溶剂或其它辅料，致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅等；粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素等；润湿剂可采用水、无水乙醇、各种浓度的乙醇-水溶液；润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等；增溶剂可采用酒石酸、柠檬酸等；乳化剂可采用span80/span85等；膜材料可采用聚乙烯醇、羟甲纤维素、羟乙纤维素、羟乙甲纤维素、甲基纤维素等；发泡剂可采用碱式碳酸镁、碳酸氢钠等；助漂剂可采用十六醇、十八醇、蜂蜡等；溶剂可采用无水乙醇、乙醇、水等。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成控释片剂，包括活性药物及起控释作用的辅料。上述起控释作用的辅料为聚氧乙烯和/或羟丙甲纤维素和/或乙基纤维素和/或氯化钠和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖/或低取代羟丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纤维素。上述的辅料为药物载体、膨胀材料、助渗剂、增溶剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、致孔剂、膜材料、抗粘剂、增塑剂、避光剂、溶剂。药物载体、膨胀材料可采用聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、山嵛酸甘油酯类等；助渗剂可采用氯化钠、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、蔗糖等；增溶剂可采用十二烷基硫酸钠可泊洛沙姆等；粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素等；润湿剂可采用水、无水乙醇、各种浓度的乙醇-水溶液；润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等；着色剂可采用氧化铁红、氧化铁黄等；致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧化钛、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纤维素、乙基纤维素等；溶剂可采用丙酮、无水乙醇、乙醇、水等。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等，包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料有低取代羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、处理琼脂以及甘露醇、乳糖等。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成肠溶片或肠溶胶囊等，包括赋形剂和辅料等，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，肠溶包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素，以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000等)等多种药剂学辅料。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成延迟释放片或定时(位)释放片，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，所述的起延迟释放或定时(位)释放的包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素酞酸酯，以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等等)与致孔剂(如PEG6000等)等多种药剂学辅料。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释胶囊、控释胶囊，含有微丸或小片的胶囊，含有微丸或小片的PH依赖型胶囊等，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如Eudragit系列)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素酞酸酯、单硬酯酸甘油酯以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等等)与致孔剂(如PEG6000等)等多种药剂学辅料。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成颗粒剂、口服液、膜剂、贴剂等剂型。制成贴剂，膜剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如聚乙烯醇、三醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚异丁烯类压敏胶、丙烯酸树脂类压敏胶、硅酮类压敏胶等，以及聚氟乙烯、聚乙烯、铝箔、聚丙烯、聚酯等被衬材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保护膜等的一种或几种物质的组合物。
本发明制剂可以同时使用或以任何顺序顺次使用，最佳的以同时使用。上述同时使用中包括以固定组合和非固定组合，最佳的以固定组合使用。
本发明制剂可以每天服用一次或两次，或者以缓释或控释方式每天或隔天服用一次，其中优选每日服用一次。
所述药物组合物可以变通的以“组合药盒”形式使用。上述“组合药盒”是一种盒状容器，内置多种剂量形式的药物组合，及其服用说明书。“组合药盒”更适用于个体化用药。
本发明的有益效果是：本发明提供的药物组合物能重点针对中、高度高血压患者，具有明显的疗效和协同作用，其协同作用在于能协同降低血压和高血压引起的脑血管事件危险性。因此，本发明提供了上述药用剂量的CCB/ACEI/叶酸类化合物组成的药物组合物在制备用于治疗中、重度高血压，并预防和延缓由高血压引起的脑卒中的药物中的用途。该药物组合物可以进一步提高降压组合药的疗效，增强其对靶器官的保护作用，降低由高血压引起的脑卒中并发症的发生率。另外还可以使患者服药方便，提高患者依从性，降低医疗费用，具有较好的市场前景。
下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本发明内容进行的任何本领域的同等替换，均属于本发明的保护范围。
具体实施方式
实施例1：制备复方氨氯地平5mg/依那普利10mg/叶酸0.4mg
处方：
制备工艺：
⑴取处方量的氨氯地平、马来酸依那普利、叶酸，过100目筛后按等量递增法混合均匀备用；
⑵其他辅料分别过100目筛后75℃干燥2小时；
⑶按处方量的微晶纤维素、淀粉、羧甲淀粉钠混匀后再与混好的原料药等量递增法混合均匀；
⑷与适量的5％聚维酮K-30制软材，24目筛制粒、20目筛整粒，40-45℃干燥；
⑸干颗粒加入适量硬酯酸镁混匀，含量测定后压片。
实施例2：制备复方氨氯地平5mg/苯那普利5mg/叶酸0.4mg
处方：
制备工艺：
⑴取处方量的氨氯地平、苯那普利、叶酸，过100目筛后按等量递增法混合均匀备用；
⑵其他辅料分别过100目筛后75℃干燥2小时；
⑶按处方量的微晶纤维素、淀粉、羧甲淀粉钠混匀后再与混好的原料药等量递增法混合均匀；
⑷与适量的5％聚维酮K-30制软材，24目筛制粒、20目筛整粒，40-45℃干燥；
⑸干颗粒加入适量硬酯酸镁混匀，含量测定后压片。
实施例3：制备复方尼卡地平65mg/培哚普利5mg/叶酸0.8mg
处方：
制备工艺：
(1)取处方量的尼卡地平、培哚普利、叶酸，过100目筛后按等量递增法混合均匀备用；
(2)其他辅料分别过100目筛后75℃干燥2小时；
(3)按处方量的微晶纤维素、淀粉、羧甲淀粉钠混匀后再与混好的原料药等量递增法混合均匀；
(4)与适量的5％聚维酮K-30制软材，24目筛制粒、20目筛整粒，40-45℃干燥；
(5)干颗粒加入适量硬酯酸镁混匀，含量测定后压片。
实施例4：制备复方拉辛地平5mg/赖诺普利10mg/叶酸0.8mg
处方：
制备工艺：
(1)取处方量的拉西地平、赖诺普利、叶酸，过100目筛后按等量递增法混合均匀备用；
(2)其他辅料分别过100目筛后75℃干燥2小时；
(3)按处方量的微晶纤维素、淀粉、羧甲淀粉钠混匀后再与混好的原料药等量递增法混合均匀；
(4)与适量的5％聚维酮K-30制软材，24目筛制粒、20目筛整粒，40-45℃干燥；
(5)干颗粒加入适量硬酯酸镁混匀，含量测定后压片。
实施例5：氨氯地平+依那普利+叶酸组合物的协同降压作用
方法：10-12周龄SHRsP分别购自上海市高血压病研究所、阜外医院实验动物中心，饲养在室温(23±2)℃，相对湿度(50±10)％，光照明暗各12h，各自摄食标准饲料。测定大鼠血压1周(第1、6天)，取血压稳定的大鼠用于实验。将自发性高血压大鼠随机分组，分别为模型组(给溶媒)、依那普利+叶酸组(1+0.04)mg/kg、氨氯地平+依那普利+叶酸组(0.5+1+0.04)mg/kg，另设正常对照组。灌胃给药，连续两周。分别测定给药前和给药后不同时间血压，计算降压幅度：SBP给药前-SBP给药后。
结果：依那普利+叶酸组降压效果明显，平均最高降压幅度达到20.3±5.7，但氨氯地平+依那普利+叶酸组进一步增强了其降压效果，平均降压幅度达到28.9±5.3。结果见表1。
表1氨氯地平+依那普利+叶酸对自发性高血压大鼠的降压作用(降压率)(x±SD，n＝15)
实验例6：氨氯地平+苯那普利+叶酸对肾性高血压大鼠的降压及靶器官保护作用
方法：用0.2mm银夹狭窄Wistar大鼠左肾动脉，16-18周后大鼠血压升高超过180mmHg以上为高血压动物模型。根据大鼠血压水平，将高血压随机分为模型组、苯那普利+叶酸组(0.5+0.04)mg/kg、氨氯地平+苯那普利+叶酸组(0.5+0.5+0.04)mg/kg，另设正常对照组，每组15只，灌胃给药，每天一次，每周称体重一次，根据体重调整药量，连续26周。观察指标：
(1)内皮细胞功能26周末，取血按试剂盒说明书测定血浆一氧化氮(NO)、内皮素(ET)水平。
(2)肾功能26周末，收集尿液，测24h尿肌酐、尿蛋白、24h尿α1微球蛋白；取血，测定血肌酐、血尿素氮(BUN)，血清计算肌酐清除率(Ccr)。
(3)血流动力学末次给药后1小时，20％乌拉坦(1g/kg ip)麻醉，仰位固定，分离右侧颈总动脉，插入一充满肝素生理盐水导管至左心室，通过压力转能器，连接RM6240BD型多导生理信号采集处理系统，稳定10min，记录药后3小时左室峰压平均值(LVSP)、左室舒张期末压(LVEDP)、左室最大变化速率(±dp/dtmax)。
(4)左室重指数测定心功能后，取大鼠心脏，用预冷生理盐水洗净，分离左心室(包括室间隔)，称重，计算左室重指数(左心室mg/体重g)。
(5)心肌羟脯氨酸测定大鼠处死后，取左室心肌组织约50mg，采用Bergman法测定羟脯氨酸含量，并计算胶原含量。胶原含量＝8.2×羟脯氨酸含量(mg/g)。
统计分析：计量资料用表示，两组间比较采用t检验。
结果：与大鼠正常组比较，高血压组大鼠血浆NO水平降低，ET水平升高。与高血压组比较，苯那普利+叶酸组大鼠血浆NO升高、ET降低；氨氯地平+苯那普利+叶酸组大鼠血浆NO进一步升高，ET进一步降低，且与苯那普利+叶酸组比较有显著性差异。表明：肾性高血压大鼠出现显著的血管内皮细胞功能降低，苯那普利+叶酸组对大鼠血管内皮细胞功能具有保护作用，氨氯地平+苯那普利+叶酸组对血管内皮细胞的保护作用显著增强。见表2。
表2氨氯地平/苯那普利/叶酸给药26周对肾性高血压大鼠血压、血清NO、ET水平的影响(x±SD)
与正常组比较，P<0.01；与高血压组比较，▲P<0.05，▲▲P<0.01；与苯那普利+叶酸组比较，P<0.05
与正常组大鼠比较，高血压组大鼠尿24hα1-微球蛋白、尿蛋白、BUN显著升高，Ccr明显降低。与高血压组比较，苯那普利+叶酸组大鼠尿中24hα1-微球蛋白、尿蛋白降低，Ccr升高。氨氯地平+苯那普利+叶酸组大鼠尿24hα1-微球蛋白、尿蛋白进一步降低，Ccr进一步升高，且与苯那普利+叶酸组比较有显著性差异。表明肾性高血压大鼠出现一定程度的肾脏损害，苯那普利+叶酸对肾性高血压大鼠的肾脏损害具有保护作用，氨氯地平+苯那普利+叶酸对肾性高血压大鼠的肾脏保护作用显著增强。见表3。
表3氨氯地平/苯那普利/叶酸给药26周对肾性高血压大鼠尿微球蛋白、尿蛋白、血肌苷清除率、血尿素氮的影响(x±SD)
与正常组比较，P<0.01；与高血压组比较，▲P<0.05，▲▲P<0.01；与苯那普利+叶酸组比较，P<0.05，P<0.01
与正常组大鼠比较，高血压组大鼠LVSP、LVEDP显著升高，±dp/dtmax下降。与高血压比较，苯那普利+叶酸组大鼠LVSP、LVEDP降低，±dp/dtmax升高。氨氯地平+苯那普利+叶酸组大鼠LVSP、LVEDP进一步降低，±dp/dtmax进一步升高，与苯那普利+叶酸组比较有显著性差异。表明肾性高血压大鼠心脏前负荷、后负荷增加，心脏收缩压、舒张压功能障碍，苯那普利+叶酸对肾性高血压大鼠的心脏功能损害具有保护作用，氨氯地平+苯那普利+叶酸对肾性高血压大鼠的心脏功能保护作用显著增强。见表4。
表4氨氯地平+苯那普利+叶酸给药26周对肾性高血压大鼠左心室重、室重指数、心肌胶原蛋白含量的影响(x±SD)
与正常组比较，P<0.01；与高血压组比较，▲▲P<0.01；与苯那普利+吲达帕胺+叶酸比较，P<0.05
表5氨氯地平+苯那普利+叶酸给药26周对高血压大鼠血流动力学的影响(x±SD)
与正常组比较,P<0.01；与高血压组比较，▲▲P<0.01；与苯那普利+叶酸比较，P<0.05。
实施例7：尼卡地平+培哚普利+叶酸对自发性高血压大鼠降压及靶器官的保护作用
自发性高血压大鼠(SHR)分别购自上海斯莱克实验动物有限责任公司(许可证号：SCXK(沪)2003-0003)，北京维通利实验动物技术有限公司(许可证号：SCXK(京)2002-0003)，并在本室饲养繁殖，备用。8～10周龄后大鼠血压升高，测定大鼠血压1周(第1/6天)，取血压稳定的大鼠用于实验。高血压大鼠分组和给药剂量见表6，另设WKY正常对照组，每组20只。灌胃给药，每天1次，每周称体重一次，根据体重调整药量，连续26周。观察指标：
(1)测定给药前和给药后不同时间的血压，计算降压幅度＝给药前收缩压-给药后收缩压。(2)内皮细胞功能26周末，取血按试剂盒说明书测定血浆一氧化氮(NO)、内皮素(ET)水平。(3)肾功能26周末，收集尿液，用磺基水杨酸法在分光光度计测定尿蛋白浓度，计算24h尿蛋白量。放免法测定24h尿α4微球蛋白，按照试剂盒说明书测定尿肌酐；取血，测定血肌酐、血尿素氮(BUN)，血清计算肌酐清除率(Ccr)。(4)左心室重和室重指数取大鼠心脏，用预冷生理盐水洗净，分离左心室(包括室间隔)，称左心室重，计算左室重指数(左心室mg/体重g)。(5)心肌羟脯氨酸测定大鼠处死后，取左室心肌组织约50mg，采用Bergman法测定羟脯氨酸含量，并计算胶原含量。胶原含量＝8.2脯羟脯氨酸含量(mg/g)。(6)心肌病理学检查心肌组织常规切片，天狼星红-苦味酸染色，测定心肌胶原容积分数(CVF)和心肌血管周围胶原面积(PVCA)。CVF为胶原面积与心肌总面积的比值，其中胶原面积不包括血管周围胶原面积，随机分析5个视野，取其均值。PVCA为每一标本测量4支呈横切面的壁内小动脉的周围面积与官腔面积比值，取其均值。
结果：与正常组大鼠比较，高血压组大鼠血压显著升高；与高血压组比较，培哚普利+叶酸组大鼠血压降低；尼卡地平+培哚普利+叶酸组大鼠血压进一步降低，与培哚普利+叶酸组比较有显著性差异。
内皮细胞功能失调作为心血管损害的早期标志受到广泛关注，内皮细胞活性标志物(一氧化氮及其代谢产物，内皮素等)研究可作为一种检测内皮功能的简单方法。与大鼠正常组比较，高血压组大鼠血浆NO水平显著降低，ET水平显著升高，与高血压组比较，培哚普利+叶酸组组大鼠血浆NO水平升高，ET水平降低，尼卡地平+培哚普利+叶酸组大鼠血浆NO水平进一步升高，ET水平进一步降低，与培哚普利+叶酸组比较有显著性差异。表明：自发性高血压大鼠出现一定程度的血管内皮细胞功能损害，培哚普利+叶酸对大鼠血管内皮细胞功能具有保护作用，尼卡地平+培哚普利+叶酸对大鼠血管内皮细胞功能的保护作用进一步增强。见表6。
24小时尿α1微球蛋白是反映近曲小管损害的标记物，蛋白尿除作为一种肾性损害标志外，更是一种促进肾脏病进展的独立危险因素。与正常组比较，高血压组大鼠尿24hα1-微球蛋白、尿蛋白和BUN显著升高，Ccr明显降低；与高血压组比较，培哚普利+叶酸组大鼠尿24hα1-微球蛋白、尿蛋白和BUN降低、Ccr升高，尼卡地平+培哚普利+叶酸组大鼠尿24hα1-微球蛋白、尿蛋白和BUN进一步降低，Ccr进一步升高，与培哚普利+叶酸组比较有显著性差异。表明：自发性高血压大鼠出现一定程度的肾脏损害，培哚普利+叶酸对自发性高血压大鼠的肾脏损害具有保护作用，尼卡地平+培哚普利+叶酸对自发性高血压大鼠的肾脏保护作用显著增强。见表7。
表6尼卡地平+培哚普利+叶酸给药26周对高血压大鼠血压、血清NO、ET的影响(x±SD)
与正常组比较，P<0.01；与高血压组比较，▲▲P<0.01；与培哚普利+叶酸组比较，P<0.05，P<0.01
表7尼卡地平+培哚普利+叶酸给药26周对高血压大鼠尿24h微球蛋白、尿蛋白、血肌苷清除率、血尿素氮的影响(x±SD)
与正常组比较，P<0.01；与高血压组比较，▲▲P<0.01；与培哚普利+叶酸比较，P<0.05，P<0.01
与正常组比较，高血压组大鼠左心重和室重指数明显增加；培哚普利+叶酸组大鼠左心重和室重指数降低；尼卡地平+培哚普利+叶酸组大鼠左心重和室重指数进一步降低，与培哚普利+叶酸组比较有显著性差异。表明：高血压大鼠出现一定程度的左心室心肌肥厚，培哚普利+叶酸组大鼠长期给药可以治疗大鼠心肌肥厚，尼卡地平+培哚普利+叶酸组大鼠长期给药治疗大鼠左心室心肌肥厚的效果更佳。见表10。
心室重构是高血压的重要病理变化，主要表现为心肌细胞增殖、肥大及间质纤维化，羟脯氨酸为胶原纤维所特有，其含量可反映纤维化程度。与正常组比较，高血压组大鼠心肌胶原蛋白含量显著升高。与高血压组比较，培哚普利+叶酸组大鼠心肌胶原蛋白含量降低，尼卡地平+培哚普利+叶酸组大鼠心肌胶原蛋白含量进一步降低，与培哚普利+叶酸组比较有显著性差异。见表8。
表8尼卡地平+培哚普利+叶酸组给药26周对高血压大鼠左心室重、室重指数、心肌胶原蛋白含量的影响(x±SD)
与正常组比较，P<0.01；与高血压组比较，▲▲P<0.01；与培哚普利+叶酸组比较，P<0.05
与正常组大鼠比较，高血压组大鼠心肌间质纤维化指标CVF、心肌血管周围纤维化指标PVCA均显著增加，CVF与PVCA升高几乎同步，表明心肌间质纤维化参与了SHR心脏重构的病理过程。与高血压组比较，培哚普利+叶酸组大鼠心肌CVF、PVCA降低，尼卡地平+培哚普利+叶酸组大鼠心肌CVF、PVCA进一步降低，与培哚普利+叶酸组比较有显著性差异。见表9。
表9尼卡地平+培哚普利+叶酸给药26周对高血压大鼠心肌胶原容积分数(CVF)和心肌血管周围胶原面积(PVCA)的影响(x±SD)
与正常组比较，P＜0.01；与高血压组比较，▲▲P＜0.01；与培哚普利+叶酸组比较，P＜0.01
实施例8：拉西地平+赖诺普利+叶酸对自发性高血压大鼠靶器官损害的保护作用
自发性高血压大鼠(SHR)8-10周龄后大鼠血压升高，测定大鼠血压1周，取血压稳定的大鼠用于实验。根据血压数值，将SHR分成模型组、赖诺普利+叶酸组(1+0.04)mg/kg拉西地平+赖诺普利+叶酸组(0.5+1+0.04)mg/kg，另设WKY正常对照组，每组15只，灌胃给药，每天1次，连续26周。26周末，取血测定血清一氧化氮(NO)、内皮素(ET)水平；收集尿液，测定24h尿α1微球蛋白、尿肌酐、血肌酐，计算肌酐清除率(Ccr)；取大鼠心脏，测定左心重和室重指数；测定羟脯氨酸含量和计算胶原含量；心肌组织常规切片，天狼星红-苦味酸染色，测量心肌胶原容积分数(CVF)和心肌血管周围胶原面积(PVCA)。计量资料用x±SD表示，两组间比较采用t检验。
结果：与正常组大鼠比较，高血压组大鼠血浆NO降低、ET升高，与高血压组比较，赖诺普利+叶酸组大鼠血浆NO升高、ET降低，拉西地平+赖诺普利+叶酸组大鼠血浆NO进一步升高，ET进一步降低，与赖诺普利+叶酸组比较有显著性差异；与正常组大鼠比较，高血压组大鼠左心重、室重指数、心肌胶原蛋白含量、CVF、PVCA均显著升高，与高血压组比较，赖诺普利+叶酸组大鼠左心重、室重指数、心肌胶原蛋白含量、CVF、PVCA均降低，拉西地平+赖诺普利+叶酸组大鼠上述心肌相关参数均进一步降低，与赖诺普利+叶酸组比较有显著性差异。上述结果表明，赖诺普利+叶酸组对高血压大鼠内皮细胞功能、肾功能、心肌结构具有保护作用，拉西地平+赖诺普利+叶酸对大鼠内皮细胞功能、肾功能、心肌结构的保护作用进一步增强。

Claims (8)

1.一种药物组合物，由治疗有效量的钙拮抗剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、叶酸类化合物和药学上可接受的载体组成。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：CCB选自氨氯地平、左旋氨氯地平、硝苯地平、尼卡地平、拉西地平、尼索地平、尼群地平、非洛地平、贝尼地平中的一种，剂量为2～240mg。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：ACEI选自卡托普利、依那普利、培哚普利、西拉普利、苯那普利、雷米普利、赖诺普利、喹那普利、福辛普利、地拉普利、莫昔普利、咪达普利、群多普利和阿拉普利是一种，剂量为1.25～75mg。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：叶酸类化合物选自叶酸、5-甲基四氢叶酸、甲酰四氢叶酸、亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙，剂量为0.4～1.6mg。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述CCB为氨氯地平，ACEI为贝那普利，叶酸类化合物为叶酸。其中，CCB的含量为5～10mg，ACEI的含量为5～15mg，叶酸含量为0.4～0.8mg。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述CCB为非洛地平,ACEI为雷米普利，叶酸类化合物为叶酸。其中，CCB的含量为2.5～15mg，ACEI的含量为1.25～5mg，叶酸含量为0.4～0.8mg。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物可制成普通片剂、普通胶囊、颗粒剂、缓释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的PH依赖型胶囊、颗粒剂、口服液、膜剂、贴剂等剂型。
8.权利要求1至7中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗2～3级高血压、预防和延缓由高血压引起脑卒中的药物中的用途。
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