CN106310255B - 铁氧体纳米生物材料在制备靶向肿瘤诊疗药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了铁氧体纳米生物材料在制备靶向肿瘤诊疗药物中的应用。本发明铁氧体纳米生物材料在制备靶向光热治疗肿瘤药物和靶向光声成像信号药物中的应用；所述铁氧体纳米生物材料由铁氧体和包覆在所述铁氧体上的二氧化硅组成。本发明具有靶向光热治疗肿瘤药物和/或靶向光声成像信号功能的药物，其活性成分为所述铁氧体纳米生物材料。本发明能应用于制备治疗光热治疗肿瘤药物或光声成像信号药物，能够选择性地在肿瘤部位大量富集，并且与穿透深度强近红外激光相结合，大大地在提高了该药物治疗肿瘤的效率，本身特异性的红外吸收产生了高效显著的肿瘤诊疗效果，以应用于肿瘤的治疗或生物医学肿瘤诊断造影。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及铁氧体纳米生物材料在制备靶向肿瘤诊疗药物中的应用。
背景技术
迄今为止，癌症仍是世界上最严重的公共健康问题。在中国乃至世界范围内癌症的发病率及死亡率仍在不断攀升，恶性肿瘤已经成为导致人类死亡的主要疾病之一，因而，采用新技术来提高现有癌症预警与转移监测、疗效预测及有效治疗的临床方法是目前我国公共卫生领域亟待解决的重大问题。目前，传统的癌症治疗方式有化学疗法、射线疗法、手术疗法等疗法，光热治疗作为一种新型的肿瘤治疗方法，通过激光照射(近红外光700nm-1100nm)的方法，改变肿瘤细胞所处环境，将光能转换为热能，达到一定温度(>42℃)，从而杀死肿瘤细胞，达到治疗目的。由于肿瘤细胞的耐热性低于正常细胞，因此光热疗法与其他传统的治疗手段相比在很大的程度上减少了治疗的副作用。目前传统的光热抗癌药物有Au和Pd金属纳米材料、碳纳米管和石墨烯碳纳米材料、金属硫化物和金属氧化纳米材料以及有机纳米颗粒等。
高分辨率光学成像方法，如共聚焦显微镜、双光子显微镜以及光学相干断层扫描等，在生物医学成像领域已经越来越重要。然而由于强烈的光散射，这些成像手段的穿透深度仅限于光学传输在生物组织的平均自由程，例如，皮肤下约1mm。光声段层成像(PAT)是一种新兴的混合成像技术，利用光声效应，可以提供强大的内生和形态外源性光学吸收，具有较高的超声空间分辨率，克服了基本的深度限制，其成像深度由光子的范围决定，在生物组织中可达到几厘米。并且图像分辨率与超声波频率是可以相互协调的，使得光声成像在生物医学肿瘤成像诊断领域具有很大的应用前景。目前光声外源造影剂有纳米粒子、有机染料、报告基因或荧光蛋白等。
近年来，纳米材料因具有独特的表面效应和小尺寸效应在医药等领域有着广泛地应用。一些纳米粒子在肿瘤中具有显著的高通透性和滞留效应(简称EPR效应)，正常组织中的微血管内皮间隙致密、结构完整，大分子和脂质颗粒不易透过血管壁，而实体瘤组织中血管丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差，淋巴回流缺失，造成大分子类物质和脂质颗粒具有选择性高通透性和滞留性，EPR效应促进了纳米药物在肿瘤组织的选择性分布，可以增加药效并减少系统副作用。
铁氧体是氧化铁或铁和其他一种或多种金属元素的复合氧化物，例如AB2O4型铁基尖晶石是一类具有代表性的铁氧体复合物，其中二价阳离子A填充于1/8的四面体空隙中。三价铁离子填充于1/2的八面体空隙，八面体间共棱相连，而八面体与四面体之间共顶相连，这种独特的结构成就了铁氧体诸多优越的性质。
发明内容
本发明的目的是提供铁氧体纳米生物材料在制备靶向肿瘤诊疗药物中的应用，本发明铁氧体纳米生物材料能应用于制备靶向光热治疗肿瘤药物或靶向光声成像信号药物领域中。
本发明提供的铁氧体纳米生物材料在制备靶向光热治疗肿瘤药物和靶向光声成像信号药物中的应用；
所述铁氧体纳米生物材料由铁氧体和包覆在所述铁氧体上的二氧化硅组成。
上述的应用中，所述铁氧体为铁酸锰或四氧二铁酸钴；
所述铁氧体纳米生物材料的水合直径可为1～500nm，具体可为20～200nm。
上述的应用中，在应用时所述铁氧体纳米生物材料受激光激发，产生热和/或光声成像信号。
上述的应用中，所述激光的波长可为650～1100nm，具体可为808nm或680～980nm；功率密度为0.1～10W/cm2，具体可为0.6W/cm2、1W/cm2、10W/cm2或0.6～10W/cm2；
所述激光照射的时间为5～30min，具体可为30min。
上述的应用中，所述靶向光声成像信号药物为生物医学肿瘤诊断造影药物。
本发明还提供了具有靶向光热治疗肿瘤和/或靶向光声成像信号功能的药物，该药物的活性成分为所述铁氧体纳米生物材料；
所述铁氧体纳米生物材料由铁氧体和包覆在所述铁氧体上的二氧化硅组成。
上述的药物中，所述铁氧体为铁酸锰或四氧二铁酸钴；
所述铁氧体纳米生物材料的水合直径可为1～500nm，具体可为20～200nm。
本发明进一步提供了一种靶向治疗光热肿瘤的套装，该套装包括所述铁氧体纳米生物材料和产生激光的设备；
所述铁氧体纳米生物材料由铁氧体和包覆在所述铁氧体上的二氧化硅组成。
上述的套装中，所述铁氧体纳米生物材料的水合直径可为1～500nm，具体可为20～200nm；
所述产生激光的设备发射的激光波长为650～1100nm，具体可为808nm或680～980nm。
本发明中，所述铁氧体纳米生物材料的制备方法，包括如下步骤：将所述铁氧体进行二氧化硅水溶性修饰，即得到所述铁氧体纳米生物材料。
本发明中，所述铁氧体采用水热法、溶胶凝胶法、化学共沉淀法、空气氧化湿法、微乳液法、喷雾热解法、液相相转化法或模板法制备；
所述二氧化硅水溶性修饰采用Stber水解法或微乳液法，以增加所述铁氧体在水溶液里的分散性和生物相容性。
本发明具有以下优点：
1、铁氧体纳米生物材料具有显著的EPR效应，本发明能应用于制备治疗肿瘤药物，能够选择性地在肿瘤部位大量富集，并且与穿透深度强近红外激光相结合，大大地在提高了该药物治疗肿瘤的效率，本身特异性的红外吸收产生了高效显著的肿瘤诊疗效果，以应用于肿瘤的诊疗过程中。
2、铁氧体纳米生物材料具有很好的光热性能，可应用于制备光热治疗肿瘤药物中，进行光热治疗。
3、铁氧体纳米生物材料具有较强的光声信号，能应用于光声成像信号领域中，具体可应用于生物医学肿瘤诊断造影领域。
4、本发明药物具有成本低、工艺简单、应用效率高、分散性好和副作用小的特点。
附图说明
图1为本发明实施例1中铁氧体-铁酸钴(CoFe2O4)内核的X射线衍射(XRD)图谱。
图2为本发明实施例2中CoFe2O4纳米生物材料的紫外-可见-近红外的吸收光谱图。
图3为本发明实施例2中CoFe2O4纳米生物材料的扫描电子显微镜(SEM)图。
图4为本发明实施例3中A组的温度随时间的变化情况图。
图5为本发明实施例3中B组的温度随时间的变化情况图。
图6为本发明实施例4中A组的肿瘤部位温度随时间的变化情况图。
图7为本发明实施例4中A组的肿瘤治疗的图片，其中图7(a)为肿瘤治疗前的图片，图7(b)为肿瘤治疗后的图片。
图8为本发明实施例5中A组的体外光声成像图和信号强度图，其中图8(a)为体外光声成像图，图8(b)为信号强度图。
图9为本发明实施例5中B组的体外光声成像及其信号强度图，其中图9(a)为体外光声成像图，图9(b)为信号强度图。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、铁氧体纳米生物材料的制备
一、铁酸钴(CoFe2O4)内核的制备
采用共沉淀的方法合成CoFe2O4微粒，称取1.35g FeCl3·6H2O和0.595g CoCl2·6H2O溶于超纯水中，高速搅拌混合，缓慢加入5mL的NaOH溶液(6mol/L)，调节PH为11～13，100℃油浴加热并搅拌反应2h，反应结束后用超纯水抽滤，并洗涤至PH＝7，干燥后800℃煅烧2h，得到CoFe2O4纳米粉体(即为铁氧体内核)，并检测XRD图谱，如图1所示。
二、铁氧体纳米生物材料的制备
CoFe2O4纳米粉体采用Stber水解法包覆二氧化硅(SiO2)外壳。称取50mg上述制备CoFe2O4纳米粉体，分散于50mL的无水乙醇当中，搅拌并加入0.5mL的氨水(25％)，加入0.25mL的正硅酸乙酯(TEOS)，常温下搅拌20h，反应结束后离心分离，经无水乙醇、超纯水分别洗涤3-5次，即得到铁氧体纳米生物材料(又称为生物修饰的铁酸钴纳米光热抗癌药物)，将铁氧体纳米生物材料干燥，将产物分散于PBS溶液中，并测其在近红外吸收光谱，如图2所示。如图3所示，测得铁氧体纳米生物材料的长度(水合直径)为20～200nm。
实施例2、铁氧体纳米生物材料的光热性能实验
1)称取10mg的本发明实施例1制备的铁氧体纳米生物材料(即可称为纳米抗癌药物)，分散在1mL的磷酸盐缓冲溶液(简称PBS溶液)中，配置成10mg/mL的CoFe2O4溶液备用。
2)设置两组实验：A组为取100μL上述1)CoFe2O4溶液于96孔板的某一位置中；B组为取相同体积的PBS溶液于96孔板另一位置中。A组和B组均分别在同一激光条件(采用的激光的波长为880nm，照射的功率为1W，功率的密度为1W/cm2)照射0.5h，分别每隔2min使用红外成像仪来测量温度，并记录下来，以观察该药物的体外光热性能，如图4和图5所示。
由图4与图5可知，A组采用本发明铁酸钴纳米生物材料在体外20min内，温度由24.4℃最高可升至55.3℃，升温变化最高可达30.9℃，而B组所述相同剂量、相同激光条件下，PBS溶液在20min内温度由23.8℃升至24.4℃，升温变化最大为0.6℃。证明本发明铁酸钴纳米生物材料具有显著的光热性质。
实施例3、铁氧体纳米生物材料的靶向光热治疗实验
1)称取10mg的本发明实施例1制备的铁氧体纳米生物材料(纳米光热抗癌药物)，分散在1mL的PBS溶液中，配置成10mg/mL的CoFe2O4溶液备用。
2)在4周Balb/c小鼠右腿接种H22肿瘤，保持小鼠正常进食饮水一周后进行实验。
将2)中接种H22肿瘤小鼠(也称为荷瘤小鼠)分成三组，分别腹腔注射100μL戊巴比妥麻药(1.2％)进行麻醉，分别设置三组实验：A组为取150μL 1)中上述CoFe2O4溶液通过静脉注射的方式注射到接种H22肿瘤小鼠体内，立即采用波长为808nm、功率为0.6W/cm2的激光照射治疗30min，记录肿瘤在治疗过程中温度的变化及治疗前后肿瘤的变化。B组为取相同体积的PBS溶液通过静脉注射的方式注射到小鼠体内，立即采用与A组相同条件的激光进行照射治疗相同的时间，记录肿瘤在治疗过程中温度的变化及治疗前后肿瘤的变化。C组为取与A组相同体积的1)中CoFe2O4溶液通过静脉注射的方式注射到接种H22肿瘤小鼠体内，无激光照射治疗，在与A组相同的时间内记录肿瘤在治疗过程中温度的变化及治疗前后肿瘤的变化。如图6所示，为肿瘤部位的温度随时间的变化图，如图7所示，为A组肿瘤治疗前和治疗后图片。
由图6与图7可知，本发明铁酸钴纳米生物材料具有很好的肿瘤靶向性和高效的光热治疗效果。A组采用本发明铁酸钴纳米生物材料在治疗10min时肿瘤开始变黑，30min时，肿瘤部位温度由24.6℃上升最高至53℃，在接下来的治疗中肿瘤开始结痂，随后直至治愈，达到了治疗的目的和极其显著的治疗效果。而在本实验中，B组在激光照射过程中肿瘤无任何变化，30min时，肿瘤部位温度变化较小，仅上升3℃。照射相同时间后肿瘤无任何变化，未被治愈。C组在药物注射后，肿瘤温度无任何变化，肿瘤也无明显变黑等，同样未被治愈。证明本发明铁酸钴纳米生物材料具有极佳的活体光热治疗效果，初步达到了光热治疗肿瘤的目的。
实施例4、铁氧体纳米生物材料的光声性能实验
1)称取10mg的本发明实施例1制备的铁氧体纳米生物材料(纳米光热抗癌药物)，分散在1mL的PBS溶液中，配置成10mg/mL的CoFe2O4溶液备用。
2)设置两组实验：A组为1)上述CoFe2O4溶液，B组为PBS溶液。此两组溶液分别放于光声成像假体(V＝20mL)中，利用小动物光声成像仪在680～980nm激光的扫描(照射的功率的密度为10W/cm2)下进行光声信号的检测，观察本发明铁氧体纳米生物材料的光声成像及其信号强度，如图8和图9所示。
由图8和图9所示，B组PBS溶液在扫描时980nm波长处具有水的特征光声信号，在700nm左右并无特征吸收峰。而本发明铁氧体纳米生物材料(如CoFe2O4)在700nm左右具有很强的光声信号，说明本发明铁氧体纳米生物材料具有很好的光声特性，并有望作为光声造影剂用于生物医学肿瘤诊断领域。
Claims (5)
1.铁氧体纳米生物材料在制备靶向光热治疗肿瘤药物和靶向光声成像信号药物中的应用；
所述铁氧体纳米生物材料由铁氧体和包覆在所述铁氧体上的二氧化硅组成；
所述铁氧体为四氧二铁酸钴。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述铁氧体纳米生物材料的水合直径为1~500 nm。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：在应用时所述铁氧体纳米生物材料受激光激发，产生热和光声成像信号。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述激光的波长为650~1100 nm；功率密度为0.1~10 W/cm2；
所述激光照射的时间为5~30 min。
5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述靶向光声成像信号药物为生物医学肿瘤诊断造影药物。
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