CN106310117A - 用于抑制酪胺酸酶并减少或预防黑色素生成的植物萃取组合物、其医药品及应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种用于抑制酪胺酸酶的酵素活性并减少或预防黑色素生成的植物萃取组合物及其医药品及应用，其中该植物萃取组合物含有重量比例为4:1至1:4的姜黄萃取物与白藜芦醇。本发明植物萃取组合物及其医药品可用于预防和治疗淡化皮肤颜色及黑色素沉淀，以使受体局部部位达到皮肤颜色淡化及减少黑色素沉淀的效果。

Description

用于抑制酪胺酸酶并减少或预防黑色素生成的植物萃取组合物、其医药品及应用

技术领域

本发明关于一种植物萃取组合物，尤指借由包含特定重量比例的姜黄萃取物与白藜芦醇的植物萃取物；本发明更关于一种包含有前述组合物的医药品，尤指可用于预防和治疗淡化皮肤颜色及黑色素沉淀的医药品；本发明更关于一种用途，尤指借由前述医药品用于预防和治疗淡化皮肤颜色及黑色素沉淀的用途。

背景技术

皮肤的颜色主要受到黑色素(melanin)含量的多寡而决定，正常而言皮肤中的黑色素可做为人体的自然保护屏障，黑色素的存在是有助于人类抵抗紫外线辐射、避免光致癌性(photocarcinogenesis)的风险；反之过量而形成黑色素的沉淀(pigmentation)则会造成许多的困扰，例如老人斑、雀斑、黑斑、肝斑等皮肤所不需要的色素沉淀，亦或伤口愈合过程所产生的色素沉淀。黑色素是由存在于表皮层的黑色素细胞(melanocytes)所生成，并藉由黑色素细胞的树突状构造将所形成的黑色素体(melanosome)转移到角质细胞(keratinocytes)中。不同人种之间其黑色素细胞的数量差异不大，而主要影响肤色差异的因素也就是黑色素比例、存在于角质细胞中黑色素体的多寡及其分布。

刺激黑色素生成的因素包含直接受到紫外线照射或经由角质细胞所分泌的黑色素细胞刺激激素(α-MSH)作用，进而促进酪胺酸酶的酵素反应而产生黑色素。目前所熟知的黑色素生成机制是通过酪胺酸酶(tyrosinase)酵素的作用将酪胺酸(tyrosine)经过多步骤的反应转换而成。整个反应的过程中，每个步骤都需要酪胺酸酶的参与，首先酪胺酸酶会把细胞中的酪胺酸转变成L─多巴(L-DOPA)，再接着将L-DOPA转变为L-多巴醌(L-dopaquinone)，并持续经酪胺酸酶的作用形成个阶段的中间产物，包含多巴色素(dopachrome)、5,6-二羟基吲哚(5,6-dihydroxyindole)及吲哚-5,6-醌(indole-5,6-quinone)，经由一连串的反应过程后最终产生黑色素(melanin)。因此，可将酪胺酸酶视为主要负责调节人类黑化反应(melanization)以及黑色素生成的关键酵素，同时调节酪胺酸酶的活性亦是目前普遍被应用在减少黑斑及促进皮肤美白的主要研发方向。此外，皮肤因受伤发炎而造成的色素沉淀(post-inflammatory hyperpigmentation,PIH)则是另一项促使黑色素生成并转移到角质细胞的原因，一般而言PIH可分为表皮色素沉淀(epidermal PIH)与真皮色素沉淀(dermal PIH)两类。当在表皮层发生发炎反应时，花生四烯酸(arachidonic acid)分别受到环氧酵素(cyclooxygenase)、脂肪氧化酵素(lipoxygenase)的作用而生成前列腺素(prostaglandins E2,PGE2)、白三烯素(leukotriene,LTC4)，而黑色素细胞受到此类的发炎因子刺激后，会促进黑色素的大量生成并转移到周边的角质细胞中。另一方面，当位于表皮与真皮交界处的基底层(basal cell layer)受到发炎反应的破坏时，大量的黑色素会受到真皮层的巨噬细胞所吞食(melanophages)，因而产生较深层的暗棕色或蓝灰色沉淀。在生活中例如青春痘、水痘、带状泡疹、皮肤炎或任何因伤口而造成的皮肤发炎反应，都可能会是造成PIH的产生原因。

目前被用于抑制黑色素生成或是淡化黑色素的美白成分，包含维生素C磷酸镁盐(magnesium ascorbyl phosphate)、维生素C磷酸钠盐(sodium ascorbylphosphate)、维生素C醣苷(ascorbyl glucoside)、曲酸(kojic acid)、熊果素(arbutin)、鞣花酸(ellagic acid)、洋甘菊精(chamomile ET)、二丙基联苯二醇(5,5'-dipropyl-biphenyl-2,2'-diol)、传明酸(tranexamic acid)、甲氧基水杨酸钾(potassium methoxysalicylate)以及对苯二酚(hydroquinone)等许多成份被提出可用以抑制黑色素形成或减少皮肤黑色素沈淀或淡化肤色。

维生素C的金属盐类与醣化衍生物都是藉由抗氧化的方式，在酪胺酸酶的反应过程中将黑色素的中间产物L-dopaquinone进行还原，达到抑制黑色素生成的效果，维生素C本身安全性高且可以防止自由基的形成，但安定性不佳极易被氧化，因此，通过与金属结合或醣化作用可以增加其稳定性，这类成分包含维生素C磷酸镁盐、维生素C磷酸钠盐、维生素C醣苷。因为酪胺酸酶是一种以二价铜离子为活性中心的氧化酵素，因此会与铜离子结合或竞争的结构也被开发用于抑制酪胺酸酵素，进而阻断黑色素生成，这类的代表物质为曲酸。曲酸是藉由本身的结构与酪胺酸酶的铜离子结合使其酵素活性降低，进而影响酪胺酸转化为L-DOPA及L-dopaquinone的反应过程。另外一类是竞争取代酪胺酸酶的作用受质，例如熊果素，这类物质可以与酪胺酸竞争，使酪胺酸酶的作用受质减少。或者利用对苯二甲酚所产生的自由基直接黑色素细胞产生细胞毒性，但不当使用可能会造成皮肤刺激、皮肤炎、异常的色素沉淀及皮肤反黑等副作用，而对苯二甲酚也已被列为药用成分在化妆品中不得添加，药用的含量也不得超过5％。

各成分通过不同的机制达到美白的效果，也藉由不同的机制达到淡化肤色的目的，然而在美白的机制方面不外乎包含阻断酪胺酸酶来减少黑色素的生成、阻断黑色素体自黑色素细胞转移到角质细胞、抑制酪胺酸酶的活性、促进黑色素在角质细胞的代谢或使用预防性的方式隔离紫外线。过去亦有使用各种成分，如维生素C、传明酸、维生素B群等，以静脉注射的方式企图达到去斑或美白效果的治疗手段，然而这样的给药方式及美白用途，并未在任何一个国家合法上市，且其美白效果并不明显，也可能会有过敏的风险。另外，若是其产品灭菌不完全或注射时消毒不完全，更会有极高的风险产生静脉炎、蜂窝性组织炎、败血症等严重的副作用。

虽然过去市场上对于美白相关的产品开发不曾间断，但消费者对于去斑及肤色淡化的需求始终不曾停止，且美白相关的技术或产品市场亦日渐增加，然而目前所使用的各式成份在淡化或去除黑色素上的效果却仍有更上层楼的空间。因此寻找更安全并且具有抑制黑色素的活性成分更是目前广大的医学美容市场上引颈期盼且不可或缺的。

另外，过去在开发美白相关应用的成分或产品时，大部分实验会先添加药物后，再给予α-MSH刺激黑色素生成，然后去比较添加药物组别的黑色素抑制效果；或是仅进行体外试管反应，直接将药物和酪胺酸混合，再添加酪胺酸脢去比较其活性抑制的程度；这样的作法因为与体内实际产生黑色素的情况先后顺序不同，因此即使实验效果不错，后续实际应用于美白产品后的美白疗效往往远不如预期。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于抑制酪胺酸酶并减少或预防黑色素生成的植物萃取组合物、其医药品及应用，以解决现有技术并未有安全且具有抑制黑色素的活性成分以及现有技术的试验方法都为先给药再刺激黑色素生成，而与体内实际产生黑色素的情况先后顺序不同的问题。

为达到上述目的，本发明提出一种用于抑制酪胺酸酶并减少或预防黑色素生成的植物萃取组合物，含有姜黄萃取物与白藜芦醇，可用于抑制酪胺酸酶的酵素活性并减少或预防黑色素生成，其中姜黄萃取物与白藜芦醇的重量比例为4:1至1:4。

较佳的，所述的姜黄萃取物与白藜芦醇的重量比例为3：2。

依据本发明，「姜黄萃取物」于此处指包含姜黄素的萃取物，其中姜黄素占姜黄萃取物的浓度为85％至100％。

本发明更提供一种用于淡化皮肤颜色以及预防及减少黑色素沉淀的医药品，其中医药品包含前述用于抑制酪胺酸酶并减少或预防黑色素生成的有效剂量的植物萃取组合物以及其医药学上可接受的载剂。

依据本发明，「有效剂量」是指在剂量上及对于所需要的时间而言对达成所要抑制酪胺酸酶活性及抑制黑色素生成有效的量；其如本发明所例示者，有效抑制酪胺酸酶活性及抑制黑色素生成剂量可通过抑制黑色素生成实验及抑制酪胺酸酶活性试验而得知。

依据本发明，所述的医药品可用现有技术水准中已习知的方法，利用已知的赋形剂，如黏合剂、崩散剂、分散剂、充填剂、安定剂、稀释剂及染剂加以制造。较佳的，所述的「医药学上可接受的赋形剂」包括生理上兼容人体的任意及所有溶剂、分散介质、抗菌剂及抗真菌剂、等张剂及吸收延缓剂及其类似物。药学上可接受的载剂的实例包括水、盐水、磷酸盐缓冲生理食盐水、右旋糖、甘油、乙醇及其类似物的一或多种及其组合。在许多情况中，较佳的组合物包括等张剂，例如糖、诸如甘露醇、山梨糖醇的多元醇或氯化钠。药学上可接受的载剂可进一步包含微量辅助物质，诸如湿润剂或乳化剂、防腐剂或缓冲剂。

本发明所述的医药品可以多种形式存在，该等形式包括，但不限于液体、半固体及固体药剂形式，其中液体溶液(例如可注射及可输注溶液)包括分散液或悬浮液；固体药剂包括，但不限于锭剂、丸剂、粉剂、脂质体及栓剂。较佳的形式取决于预期的投药模式及治疗应用；较佳的，本发明所述的医药品的剂型是口服、输注溶液或局部外用制剂形式。更佳的，本发明的医药品系被制造成适合于皮下注射剂或输注溶液，且系以皮下注射或静脉注射方式予以施用。更佳的，本发明的医药品被制造成适合于局部地施用于皮肤上的外用制剂(external preparation)，其剂型包括，但不限于：乳剂(emulsion)、凝胶(gel)、软膏(ointment)、乳霜(cream)、贴片(patch)、擦剂(liniment)、粉末(powder)、气溶胶(aerosol)、喷雾(spray)、乳液(lotion)、乳浆(serum)、糊剂(paste)、泡沫(foam)、滴剂(drop)、悬浮液(suspension)以及油膏(salve)。

更佳的，本发明所述的医药品作为外部制剂时，可使用添加剂，其添加剂包括，但不限于水、醇(alcohols)、甘醇(glycol)、碳氢化合物(hydrocarbons)[诸如石油胶(petroleum jelly)以及白凡士林(white petrolatum)]、蜡(wax)[诸如石蜡(paraffin)以及黄蜡(yellow wax)]、保存剂(preserving agents)、抗氧化剂(antioxidants)、界面活性剂(surfactants)、吸收增强剂(absorption enhancers)、安定剂(stabilizing agents)、胶凝剂(gelling agents)[诸如微结晶纤维素(microcrystalline cellulose)以及羧基甲基纤维素(carboxymethylcellulose)]、活性剂(active agents)、保湿剂(humectants)、气味吸收剂(odor absorbers)、香料(fragrances)、pH调整剂(pH adjusting agents)、螯合剂(chelating agents)、乳化剂(emulsifiers)、闭塞剂(occlusive agents)、软化剂(emollients)、增稠剂(thickeners)、助溶剂(solubilizing agents)、渗透增强剂(penetration enhancers)、抗刺激剂(anti-irritants)、着色剂(colorants)以及推进剂(propellants)；添加剂的种类选用及用量是本领域熟悉技术人士的例行技术范畴内。

本发明更提供一种前述植物萃取组合物在制备淡化皮肤颜色及预防和治疗黑色素沉淀的医药品中的应用。

并且，本发明更提供一种用于淡化皮肤颜色以及预防及治疗黑色素沉淀的医药品在淡化皮肤颜色以及减少及治疗黑色素沉淀中的应用。

较佳的，其是将包含有植物萃取组合物的医药品以有效剂量施予受体局部部位，以使受体局部部位达到皮肤颜色淡化及减少黑色素沉淀的效果，所述的受体包括但不限于动物或人类。

较佳的，所述的施予方式包括，但不限于口服施予、局部注射施予或外用涂抹。

较佳的，所述的将医药品以口服方式施予受体的有效剂量系介于受体每公斤1毫克(mg/KG)至50mg/KG。

较佳的，所述的将医药品以局部注射或静脉注射给药施予受体的有效剂量系介于0.01mg/KG至2mg/KG。

较佳的，所述的将医药品以外用涂抹方式施予受体的有效剂量的浓度系介于0.01％至10％。

本发明所述的植物萃取组合物经媒剂调配后更可制成皮肤护理品或化妆品以供外用涂抹；较佳的，媒剂包括，但不限于乳液(例如水包油及油包水乳液)、乳霜(cream)、化妆水(lotion)、溶液(例如水性溶液或水－酒精溶液)、无水基剂(例如唇膏或粉剂)、泡沫体、凝胶、水凝霜、面膜片体、喷雾剂及膏剂。

本发明所述的植物萃取组合物及包含其植物萃取组合物的医药品可用于皮肤颜色淡化及黑色素沉淀的预防和治疗，且包含，但不限于不期望的色素沉淀和异常的色素沉淀，例如老人斑、肝斑、雀斑、发炎或创伤所造成的过度色素沉淀、日晒后的色素沉淀等。且本发明所使用的植物萃取组合物成分安全性高，经由实施例证明不会对细胞存活率产生影响，而本发明所述的植物萃取组合物即使在先使用α-MSH刺激黑色素生成后再给药的状况下，仍然能有效的降低黑色素的含量，在此模式下更可反映出皮肤已受到刺激而产生黑色素沉淀的皮肤状况。本发明的植物萃取组合物包含有特定重量比例的姜黄萃取物与白藜芦醇，即使在已诱导黑色素生成的情况下，仍可显著抑制酪胺酸酶的酵素活性，以达成减少或预防黑色素生成的效果，因此，在使用本发明的植物萃取组合物后可以有效减少黑色素达到淡化肤色或去斑的效果。

以下结合附图和具体实施例对本发明进行详细描述，但不作为对本发明的限定。

附图说明

图1是以熊果素(arbutin)、白藜芦醇(resveratrol)、姜黄素(curcumin)以及本发明所述的组合物AW-001-C2、AW-001-C3、AW-001-C5及AW-001-C7相较于控制组(DMEM)对于小鼠黑色素瘤细胞B16-F10的细胞存活率分析柱状图。

图2A是以熊果素、白藜芦醇、姜黄素以及本发明所述的组合物AW-001-C2、AW-001-C3、AW-001-C5及AW-001-C7相较于控制组(α-MSH)对于小鼠黑色素瘤细胞B16-F10的黑色素生成量比较的柱状图；

图2B是以熊果素、白藜芦醇、姜黄素以及本发明所述的组合物AW-001-C2、AW-001-C3、AW-001-C5及AW-001-C7对于小鼠黑色素瘤细胞B16-F10的黑色素生成抑制率的柱状图。

图3A是以熊果素、白藜芦醇、姜黄素以及本发明所述的组合物AW-001-C2、AW-001-C3、AW-001-C5及AW-001-C7相较于控制组(α-MSH)对于小鼠黑色素瘤细胞B16-F10的酪胺酸酶活性比较的柱状图；

图3B是以熊果素、白藜芦醇、姜黄素以及本发明所述的组合物AW-001-C2、AW-001-C3、AW-001-C5及AW-001-C7对于小鼠黑色素瘤细胞B16-F10的酪胺酸酶活性抑制率的柱状图。

具体实施方式

本发明将由下列的实施例做为进一步说明，这些实施例并不限制本发明前面所揭示的内容。本领域技术人员，可以做些许的改良与修饰，但不脱离本发明的范畴。

本发明所述的组合物的各成分的重量比例：

组合物AW-001-C2姜黄萃取物:白藜芦醇＝4:1

组合物AW-001-C3姜黄萃取物:白藜芦醇＝1:4

组合物AW-001-C5姜黄萃取物:白藜芦醇:槲黄素＝2:0:3

组合物AW-001-C7姜黄萃取物:白藜芦醇＝3:2

实施例1.细胞存活率测试

本实施例的目的为确认植物萃取物及发明组合物添加后对细胞存活的影响。本实施例使用小鼠黑色素瘤细胞B16-F10，试验组别共8组，分别为控制组(DMEM)、熊果素(arbutin)、白藜芦醇(resveratrol)、姜黄素(curcumin)以及本发明所述的组合物AW-001-C2、AW-001-C3、AW-001-C5及AW-001-C7，每组实验进行3重复，并以流式细胞仪进行存活率分析。

将1x105颗细胞接种于6孔细胞盘(6well plate)，培养24小时后分别添加浓度为250ppm熊果素、浓度为6ppm白藜芦醇、浓度为8ppm姜黄素以及浓度分别为8ppm的组合物AW-001-C2、AW-001-C3、AW-001-C5及AW-001-C7处理细胞48小时，再以Trypsin-EDTA将细胞收集下来并计数5x105颗细胞放入流式管(flow tube)中。离心去除上清液，并以PBS重复清洗两次后藉由碘化丙啶(propidium iodide,PI)染色，并以流式细胞仪收集10000颗细胞分析PI表现量。

图1结果显示经上述各组处理小鼠黑色素瘤细胞B16-F10后并不会影响B16-F10细胞的存活率，单一植物萃取物或本发明组合物AW-001-C2、AW-001-C3、AW-001-C5及AW-001-C7的细胞存活率与控制组相比，在统计上皆无显著差异。表示本发明组合物或单一植物萃取物皆不会造成黑色素细胞死亡。

实施例2.抑制黑色素生成实验(先诱导黑色素生成再给药)

本实施例比较单一植物萃取物及本发明所述的植物萃取组合物对于抑制黑色素生成的能力，本实施例使用小鼠黑色素瘤细胞B16-F10，试验组别共8组，分别为控制组(α-MSH)、熊果素、白藜芦醇、姜黄素以及本发明组合物AW-001-C2、AW-001-C3、AW-001-C5及AW-001-C7，每组实验进行3重复，量测各组的黑色素含量。

将2x105颗细胞接种于6well plate，培养24小时后加入每毫升10奈克(ng/ml)α-MSH作用30分钟后，除控制组外，各组再分别添加浓度为250ppm熊果素、浓度为6ppm白藜芦醇、浓度为8ppm姜黄素以及浓度分别为8ppm的AW-001-C2、AW-001-C3、AW-001-C5及AW-001-C7培养48小时，之后于20℃以120g离心5分钟收取细胞，并将细胞回溶于浓度为1N氢氧化钠(NaOH)(含10％DMSO)，均匀充分混合后将样品至于加热盘以80℃加热1.5小时，待样品冷却后以多功能微孔盘分析仪(M2e MultimodeMicroplate Reader)于波长475纳米(nm)量测吸光值并计算黑色素的生成抑制率。

由图2结果可观察到黑色素含量在各试验组别中都受到抑制，单一植物萃取物对抑制黑色素虽有影响，但本发明组合物AW-001-C2或AW-001-C7对于黑色素生成的抑制效果可达到显著优于单一植物萃取物白藜芦醇或姜黄素的抑制效果，且其抑制效果亦显著优于熊果素。在本发明组合物中，组合物AW-001-C2、AW-001-C3与AW-001-C7皆能有效的减少黑色素生成；相较于控制组，组合物AW-001-C2、AW-001-C3与AW-001-C7减少黑色素生成的比率分别为63.5％、24.2％及56.1％，其中组合物AW-001-C5对黑色素抑制并没有影响，与控制组相比没有差异，而控制组AW-001-C2及AW-001-C7对黑色素抑制的效果最佳，且其抑制效果优于浓度为250ppm的熊果素。换算各组别对黑色素的抑制率后，可推算组合物AW-001-C2及AW-001-C7与常见的美白成分熊果素相比，在相同浓度时组合物AW-001-C2及AW-001-C7对黑色素的抑制率优于熊果素76.2倍及68.7倍。

实施例3.抑制酪胺酸酶活性实验(先诱导黑色素生成再给药)

本实施例藉由量测L-DOPA转变成dopaquinone的量，加以评估并比较单一植物萃取物及不同的发明组合物抑制酪胺酸酶活性的能力。本实施例使用小鼠黑色素瘤细胞B16-F10并分为8组，分别为控制组(α-MSH)、熊果素、白藜芦醇、姜黄素以及本发明组合物AW-001-C2、AW-001-C3、AW-001-C5及AW-001-C7，量测各组的酪胺酸梅的酵素活性。

将2x105颗细胞接种于6well plate，培养24小时后加入10ng/mlα-MSH作用30分钟后，除控制组外，各组再分别添加浓度为250ppm熊果素、浓度为6ppm白藜芦醇、浓度为8ppm姜黄素以及浓度分别为8ppm AW-001-C2、AW-001-C3、AW-001-C5、AW-001-C7培养48小时，之后以Trypsin-EDTA将细胞收集下并以PBS清洗，并以含有1％Triton X-100和0.1毫莫耳浓度(mM)苯甲基磺酰氟(phenylmethanesulfonylfluoride,PMSF)的0.1莫耳浓度(M)PBS(pH 7.0)萃取细胞中的酪胺酸酶蛋白，并加以定量，定量后取30微克(μg)与每毫升0.4毫克(mg/ml)的L-DOPA混合，以微孔盘分析仪于波长405nm量测吸光值的变化，测定1小时每10分钟记录1次吸光值。

图3结果显示，于第60分钟时的酪胺酸酶活性，与控制组相比，熊果素、白藜芦醇或姜黄素及本发明组合物AW-001-C2、AW-001-C3与AW-001-C7皆有减少酪胺酸酶活性的效果；而相较之下本发明组合物抑制酪胺酸酶活性的能力更显著优于单一植物萃取物白藜芦醇或姜黄素，亦显著优于熊果素；本发明组合物AW-001-C2、AW-001-C3与AW-001-C7相较于控制组，其抑制酵素活性的比率分别为42.2％、24.7％及39.1％，而其中组合物AW-001-C5对酪胺酸酶活性并没有影响，与控制组相比没有差异，而组合物AW-001-C2及AW-001-C7对酵素活性的抑制效果最佳。换算各组在相同浓度对于酪胺酸酶活性的抑制率后，可发现组合物AW-001-C2及AW-001-C7与常见的美白成分熊果素同剂量相比，AW-001-C2及AW-001-C7对于酪胺酸酶活性的抑制率优于熊果素45.6倍及37.4倍，本结果也与实施例2所述的黑色素生成抑制试验中所观察到的趋势具一致性。

当然，本发明还可有其它多种实施例，在不背离本发明精神及其实质的情况下，熟悉本领域的技术人员可根据本发明作出各种相应的改变和变形，但这些相应的改变和变形都应属于本发明权利要求的保护范围。

Claims (10)

1.一种可用于抑制酪胺酸酶并减少或预防黑色素生成的植物萃取组合物，其特征在于，该植物萃取组合物含有重量比例为4:1至1:4的姜黄萃取物与白藜芦醇。

2.根据权利要求1所述的植物萃取组合物，其特征在于，该姜黄萃取物与该白藜芦醇的重量比例为3:2。

3.一种用于淡化皮肤颜色以及预防及减少黑色素沉淀的医药品，其特征在于，包含有效剂量的权利要求1或2所述的植物萃取组合物以及医药学上能够接受的载剂。

4.一种权利要求1或2所述的植物萃取组合物在制备淡化皮肤颜色以及预防及减少黑色素沉淀的医药品中的应用。

5.一种权利要求3的用于淡化皮肤颜色以及预防及治疗黑色素沉淀的医药品在淡化皮肤颜色以及减少及治疗黑色素沉淀中的应用。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，将医药品以有效剂量施予受体局部部位，受体为动物或人类。

7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，施予方式口服施予、局部注射施予、静脉注射施予或外用涂抹。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，将医药品以口服方式施予受体的有效剂量介于受体每公斤1mg/KG至50mg/KG。

9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，将医药品以局部注射或静脉注射施予受体的有效剂量介于0.01mg/KG至2mg/KG。

10.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，将医药品以外用涂抹方式施予受体的有效剂量的浓度介于0.01％至10％。