CN106177927A - 使用突触前神经毒素治疗偏头痛 - Google Patents

Abstract

本申请涉及使用突触前神经毒素治疗偏头痛。本发明提供了一种用于治疗患者偏头痛的方法，包括与偏头痛相关的病症，例如：偏头痛性眩晕，其包含给予所述患者治疗有效量的无脊椎动物突触前神经毒素，例如：药用安全形式的肉毒毒素。

Description

使用突触前神经毒素治疗偏头痛

本申请是申请日为2013年5月10日、申请号为201380014030.1(PCT/US2013/000131)的发明专利申请“使用突触前神经毒素治疗偏头痛”的分案申请。

技术领域

本发明提供了一种用于治疗偏头痛及与其相关的病症的方法。

背景技术

肉毒毒素已经用于治疗偏头痛。这在本领域是公知的。仅作为示例，参见美国专利号为5714468、5721215、6458365、7655244、7704511和7981433的专利。所有这些参考文件都整体地结合于本文中。这些专利包括：用于偏头痛的肉毒毒素头部注射剂(宾德尔)；蝶腭神经结的肉毒毒素注射剂、肉毒毒素的鼻腔入路及血管入路、肉毒毒素的缝线技术(这些都非小孔或出口点位)(布鲁门费德)；使用肉毒毒素治疗紧张性头痛(青木)；以及31处FDA批准的用于慢性头痛的方案。

肉毒杆菌素A曾被FDA批准用于慢性偏头痛的治疗，并且使用剂量为155-195单位，每100单位的肉毒杆菌素A稀释为2cc。25单位-260单位范围内的剂量曾用于治疗多种头痛疾病。这些是曾涉及固定部位和疼痛部位的肌内注射。

肉毒毒素的副作用通常由于局部扩散至周围肌肉而产生不必要的虚弱。

发明内容

本发明提供了一种用于治疗偏头痛及与其相关的病症的方法，例如，偏头痛性眩晕(MAV)。特别地，本发明包含用于治疗偏头痛患者的方法，该方法包含以药用安全形式给予患者治疗有效量的无脊椎动物突触前神经毒素。(应注意的是，正如此处所使用的“无脊椎动物突触前神经毒素”既指无脊椎动物毒素又指蛋白质性无脊椎动物毒素的生物活性肽片段。)

本发明的第一方面中，提供了用于由外因所致的偏头痛的选定和治疗的方法，该方法包含：

识别患有偏头痛的患者群；

在已识别的患者群中，确定患有创伤后偏头痛的特定患者；以及

以药用安全形式给予选定的患者治疗有效量的无脊椎动物突触前神经毒素，用于选定的患者头部。

本发明的第二方面中，提供了用于治疗患有偏头痛的人类患者的方法，该方法包含：

以药用安全形式给予患者治疗有效量的无脊椎动物突触前神经毒素；

三叉神经颈系统的给药方式，用于使神经毒素能够从末梢部位传输至中枢部位，该给药方式包含：对头皮的深筋膜上的神经毒素外肌注射，使神经毒素能够扩散至末梢感觉神经，并聚集于枕骨-顶骨-额骨的头部区域。

本发明的第三方面中，提供了用于治疗患有偏头痛的人类患者的方法，该方法包含：

以药用安全形式给予患者治疗有效量的无脊椎动物突触前神经毒素；

该给药方式包含：蝶腭神经结的小孔中的神经毒素的口腔内外肌注射，用于将神经毒素扩散至神经节；以及

该三叉神经颈系统的给药方式，使神经毒素从末梢部位轴突传输至中枢部位。

本发明的第四方面中，提供了用于治疗患有偏头痛的人类患者的方法，该方法包含：

以药用安全形式给予患者治疗有效量的无脊椎动物突触前神经毒素；

该给药方式包含：外肌注射神经毒素至面部和颈部中新的神经位点，包括小孔部位用于使神经毒素能够进入小孔出口位点处的聚集神经束。

最后，本发明的第五方面中，提供了用于缓解偏头痛性眩晕或眩晕性偏头痛症状的方法，包含以药用安全形式给予患有眩晕的人类患者治疗有效量的突触前神经毒素。

本发明的上述各方面中，本发明的方法较好地针对慢性偏头痛的治疗。

下列限定是本发明的方法的优选：

在本发明的方法中，其中突触前神经毒素为肉毒毒素。更具体地，在本发明的方法中，肉毒毒素可以是肉毒毒素A、B、C、D、E、F或G。

在本发明的方法中，其中肉毒毒素为肉毒毒素A。

在本发明的方法中，其中神经毒素包含内毒素。

在本发明的方法中，其中内毒素为来源于肉毒毒素的肽链内切酶。

优选地，肉毒毒素用盐水稀释，例如，生理盐水。更优选地，肉毒毒素稀释到至少每100单位的肉毒毒素约1cc盐水，例如，每100单位的肉毒毒素约1cc到10cc的盐水。

总而言之，本发明目的在于将采用现有注射技术时出现的肉毒毒素的副作用减至最小，并且通过使用新型注射方法实现这一目标。此外，这一发明目的在于提高贯穿多种头痛类型的治疗功效，包括：慢性和发作性偏头痛、创伤后头痛、开颅术后头痛、紧张性头痛以及药物使用过度所致头痛。这一发明将药物集中于可发挥最大效力的部位；即，三叉神经颈系统。

因此，本发明通过调整毒素浓度和容量以确立毒素在头部和颈部或其中神经的出口点位的非肌肉相关部位的最优扩散，较好地针对通过肉毒毒素(和/或肽链内切酶)治疗偏头痛。这一方法避免副作用，如：肌肉麻痹，以及由于当注射的时候，组织扩张没那么快速，因此将高浓度/小容量的注射用于神经出口位点可降低总剂量，同样也降低了注射的疼痛。

附图说明

当结合附图考虑时，本发明的优点和特征将更好地通过下述说明得以解释，其中：

图1是依照本发明的注射部位的图表，示出大脑14中的额骨(10)、顶骨(20)，以及枕骨(30)深筋膜；

图2是依照本发明的注射部位的图表；并特指较大的和较小的腭孔(20)，它们是关于腭神经的神经出口位点，以及门齿孔(30)，它是关于鼻腭神经的神经出口位点；以及

图3显示了头部和颈部合适的神经出口位点。

具体实施方式

关于前面提到的本发明的第一方面，创伤曾被证明可提高偏头痛发作频率并且是发作性偏头痛转变为慢性偏头痛的风险因素。

相比发作性偏头痛，焦虑和沮丧常与慢性偏头痛更相关，而创伤可能与偏头痛的引发和恶化有关，存在一些可能在该过程中涉及的不同的创伤形式，例如：

1.闭合性颅脑损伤，包括爆发性损伤

2.开放性颅脑损伤，伴有内部薄壁组织损伤，例如，血肿和挫伤

3.后颅骨切开术伴有对手术效果的继发性创伤以及潜在的病症

4.心理创伤，例如，沮丧、焦虑、创伤后综合症以及创伤后精神紧张性精神障碍(PTSD)

5.颈椎过度屈伸损伤以及头部和颈部周围的软组织损伤

国际头痛协会将创伤后头痛以及偏头痛单独分类。创伤后头痛需要符合创伤后的一周内开始头痛的条件。如果头痛在此之后持续少于三个月，则其被称为急性创伤后头痛。如果头痛在此之后持续多于三个月，则其被称为慢性创伤后头痛。这些头痛根据导致头痛的创伤程度进一步细分为轻度、中度和重度。此外，还存在对颈椎过度屈伸损伤导致的头痛的分类。创伤后偏头痛的实际特征并不在分类中描述，但是可与偏头痛的特征类似。另外，发作性偏头痛可作为头部创伤的结果转变成慢性偏头痛。在先前具有偏头痛病史的案例中，创伤后发病率提高。

据报道，将近百分之四十(40％)的士兵在其执勤的旅途中患有偏头痛或可能患有偏头痛，但是在该患者们被调遣前很少有偏头痛的病史。依照本发明，患者群可通过调查识别。例如，2687个执勤归来被调查的士兵中的百分之十九(19％)符合明确的偏头痛标准，百分之十八(18％)可能患有偏头痛，以及百分之十一(11％)患有非偏头痛性头痛。那些患有明确的偏头痛的士兵平均每月有3.5日患有偏头痛。

士兵中仅仅百分之五(5％)在其被调遣至伊拉克之前具有偏头痛病史。

作为一个示例，士兵们从伊拉克回国之后被送往医疗处理场所。一支部队的成员完成了具有17个问题调查，该调查关于头痛且有效。根据该患者们的调查反馈，将士兵们分为三组：明确患有偏头痛、可能患有偏头痛或未患有偏头痛，此分类机制类似于美国偏头痛研究中所使用的分类机制。

调查对象的平均年龄为27岁。该组有百分之九十五(95％)的男性和百分之五(5％)的女性。

在十分制严重程度度量表中，士兵们的偏头痛程度评分平均得分为6.5分，偏头痛平均持续5.2小时。然而仅2％的士兵使用曲普坦类药物，其为急性偏头痛治疗的标准治疗方法。

三个月的跟踪调查结果表明士兵们在其回到美国本土后偏头痛的程度持续加剧。

依照本发明的方法用于选定和治疗外因所致的偏头痛通常包括：识别患有偏头痛的患者群，并在已识别的患者群中，确定患有创伤后偏头痛的特定患者。此后，以药用安全形式对选定的患者给予治疗有效量的无脊椎动物突触前神经毒素，用于选定的患者头部。

本发明同样通过调整毒素浓度和容量，以确立毒素在头部和颈部的非肌肉相关部位的最优扩散，同样针对通过肉毒毒素(和/或肽链内切酶)治疗创伤后偏头痛，例如：对头皮或口和颈部内的神经出口位点的筋膜注射。这一提高，例如：将高浓度/小容量的注射用于神经出口位点以及降低浓度/大容量的注射用于头皮上的筋膜中，可避免了副作用，如：肌肉麻痹，并降低总剂量。

因此，在本发明的第一方面，如上所述，本发明包括但不限于闭合性颅脑损伤，包括爆发性损伤；开放性颅脑损伤，伴有内部薄壁组织损伤，例如，血肿和挫伤，后颅骨切开术伴有对手术效果的继发性创伤；心理创伤，例如，沮丧、焦虑以及创伤后紧张障碍；以及颈椎过度屈伸损伤以及头部和颈部周围的软组织损伤。

有利地，给药方式包括但不限于，对深筋膜的合理稀释的神经毒素的外肌注射(a)，使神经毒素能够扩散至末梢感觉神经，并聚集于枕骨-顶骨-额骨的头部区域，或(b)口腔内注射，在蝶腭神经结的小孔中注射，用于将神经毒素扩散至神经节，或(c)新的神经出口位点，包括小孔部位用于使更浓的稀释液的神经毒素能够进入小孔出口位点处的聚集神经束。

关于前面提到的本发明的第二方面，本发明同样通过调整毒素浓度和容量，以确立毒素在头部和颈部的非肌肉相关部位的最优扩散，针对通过肉毒毒素(和/或肽链内切酶)治疗偏头痛，其可以或不可以由创伤后紧张造成，例如：对头皮的筋膜注射。这一治疗方法通过减低浓度/大容量的注射在用于头皮上的筋膜中以避免副作用，如：肌肉麻痹，并降低总剂量。

总之，稀释肉毒毒素：每100单位的肉毒毒素约4-10cc盐水注入深筋膜而非肌肉，使得毒素扩散至末梢感觉神经的末端，并聚集于枕骨-顶骨-额骨的头部区域(此处无肌肉)，由于所有注射均在无肌肉区域，因此不会产生肌无力。由于稀释，毒素可在广泛的区域内扩散；使得注射部位的数量减少。肉毒毒素释放至头皮14中的末梢感觉神经的末端10。参见图1，这些包括无髓鞘的C纤维。

重要的是，本发明利用近端轴突传输将肉毒毒素从末梢传输至中枢部位。

关于前面提到的本发明的第三方面，稀释肉毒毒素：每100单位的肉毒毒素约1cc盐水注射到蝶腭神经结中，使得毒素扩散至末梢神经末端。这一治疗方法可同样用来治疗由创伤后紧张或其方面导致的偏头痛。(此处无肌肉)。可选择地，毒素注射到蝶腭神经结的小孔中。由于所有注射均在无肌肉区域，因此不会产生肌无力。

在蝶腭神经结的小孔的区域内实施口腔内注射。这使得对神经节的毒素扩散无需通过肌肉深度注射。因此，可使用更低的剂量。肌肉创伤不存在风险，包括：与针迹有关的肌内出血，该针迹穿过肌肉到达蝶腭神经结。这些注射剂的稀释优选每100单位肉毒毒素约1cc的盐水，以防止扩散至其它口腔内结构。参见图2。

存在两种可能的针对蝶腭神经结的口腔内方法。同样，参见图2。第一种口腔内方法包含：在上颌第二磨牙处的颊粘膜皱襞(未显示)的区域内插针以及在后侧、上侧和内侧方向推进针头至翼腭窝的区域。第二种口腔内方法，蝶腭神经结20穿过腭大管。其入口位于第二磨牙的中部和第三磨牙中部之间。这一部位距离硬腭的末端大约7mm。

关于前面提到的本发明的第四方面，这一发明使用同上述过程相同的给药方法，释放内毒素至相同的部位以治疗由创伤后紧张或其方面导致的偏头痛。由于内毒素针对的是感觉神经，因此不会导致肌无力，但是肌内注射的现有技术仍可导致副作用，该副作用与肌肉的针刺创伤以及需要多重注射相关。

总而言之，依照本发明的第四方面，用于治疗患有偏头痛的患者的方法包括以药用安全形式给予患者治疗有效量的无脊椎动物突触前神经毒素。该给药方式包括外肌注射神经毒素至面部和颈部中新的神经位点，用于使神经毒素能够进入小孔出口位点处的聚集神经束。

最后，关于前面提到的与偏头痛性眩晕的治疗相关的本发明的第五方面。偏头痛性眩晕或眩晕性偏头痛为公认的疾病，其病症由头晕和/或眩晕组成。其它用于描述这一病症的术语包括：前庭性偏头痛、偏头痛眩晕或偏头痛相关的前庭病。虽然认为和偏头痛相关，但是诊断为偏头痛性眩晕以及类似病症的患者未患有典型偏头痛或患有慢性非特异头痛不纳入国际头痛学会开发的偏头痛的分类。

患有MAV的人通常以“摇摆”感来描述慢性眩晕以及失调。有时眩晕效果被描述为旋转性眩晕、视觉变化、眼冒金星、恶心和严重运动不耐受的发作。神经系统检查(包括神经影像)通常完全正常。患有慢性眩晕的患者通常不经受急性旋转性眩晕或者甚至偏头痛的疼痛。用于眩晕的常用药物包括盐酸敏克静(氯苯甲嗪)、苯海拉明(苯那君)、莨菪碱皮肤药贴(东莨菪碱)以及盐酸异丙嗪(非那根)。

因此，提供用于缓解偏头痛性眩晕或眩晕性偏头痛的症状的方法，包含以药用安全形式给予患有眩晕的人治疗有效量的无脊椎动物突触前神经毒素，其中，该方法包含使用第2-4方面中的任意注射技术以给予突触前无脊椎动物神经毒素，例如，肉毒毒素，以缓解偏头痛性眩晕或眩晕性偏头痛的症状。

本发明进一步包括偏头痛治疗的以下方法：

本发明的方法，其中释放神经毒素到面部、头盖和颈部。

本发明的方法，其中外因所致的偏头痛为创伤后精神紧张性精神障碍(PTSD)。

本发明的方法，其中外因所致的偏头痛为外伤性脑损伤(TBI)。

当前在本领域已知的注射技术使用系统，其通过药物充入涉及偏头痛发病机制的潜在结构，但可能导致有害的副作用。这一发明通过定位具有可发挥最大效力的部位避免此问题，即，参见图1-3，具有最大功效。该技术同样利用浓度的调整确立在非肌肉相关区域的药物扩散。

重要的是，本发明利用近端轴突将肉毒毒素从末梢传输至中枢部位。

依照本发明的技术，涉及3个不同的给药形式以使剂量以及因此对三叉神经颈系统和蝶腭骨神经系统的影响最大化；而使副作用最小化。

注射形式：

1.稀释肉毒毒素：每100单位的肉毒毒素约4-10cc盐水注射到深筋膜而不是肌肉，使得毒素扩散至末梢感觉神经的末端，并聚集于枕骨-顶骨-额骨的头部区域(此处无肌肉)，由于所有注射均在无肌肉部位，因此不会产生肌无力。由于稀释，毒素可在广泛的区域内扩散；使得注射部位的数量减少。肉毒毒素释放至头皮中的末梢感觉神经的末端。参见图1。

2.在蝶腭神经结的小孔的区域内实施口腔内注射。这使得对神经节的毒素扩散无需通过肌肉深度注射。因此，可使用更低的剂量。肌肉创伤不存在风险，包括：与针迹有关的肌内出血，该针迹穿过肌肉到达蝶腭神经结。这些注射剂的稀释优选每100单位肉毒毒素约1cc的盐水，以防止扩散至其它口腔内结构。参见图2。

3.新的神经位点包括孔的注射部位并且孔的注射部位深入到肌肉层，使得肉毒毒素进入到出口位点处的集中神经束，并因此可达到更低的具有提高效力的剂量以及更少的副作用和不良反应。颈丛(颈神经丛)出现于胸骨乳突肌的后部并且此部位的注射可围绕颈丛的整体分布展开。这些注射剂的稀释为每100单位的肉毒毒素约1cc。浓缩溶液防止向局部肌肉的扩散并且准确的进针位置使药物能够传输至将发挥最大效力的部位。参见图3。

关于图3，三叉神经的感觉分支(眼感觉分支V1、上颌感觉分支V2和下颌感觉分支V3)穿过三个分开的小孔而离开头盖骨；以如下的顺序：眶上裂、圆孔和卵圆孔。

V1从头皮(前额到头顶)、上眼睑和眼部、鼻部和鼻粘膜、脑膜和额窦中携带信息。

V2从下眼睑、面颊、上唇、齿系、口、脑膜和鼻窦(筛骨和蝶骨)中携带信息。

V3从下唇、齿系、颌、外耳、脑膜中携带信息。

注意所有三个组都供给脑膜。

如图所示，对深筋膜18的每侧上的头皮14上的部位10进行注射，用4-10cc稀释液使得肉毒毒素广阔的扩散，参见图1。但是，对于小孔和新的神经束的注射，使用1cc稀释液以防止对周围肌肉的扩散，参见图2和3。

小孔的解剖如下：

额部区域-眶上孔-眶上骨神经

滑车上孔-滑车上神经

上颌骨-门齿孔-鼻腭神经(隔膜)

腭-较大的和较小的腭孔-较大的和较小的腭神经

上颌骨-眶下裂/孔-颧骨和眶下神经以及翼腭神经节的眶支(SPG)

存在两种可能的针对蝶腭神经结的口腔内方法。同样，参见图2。第一种口腔内方法包含：在上颌第二磨牙处的颊粘膜皱襞(未显示)的区域内插针以及在后侧、上侧和内侧方向推进针头至翼腭窝的区域。第二种口腔内方法，蝶腭神经结20穿过腭大管。其入口位于第二磨牙的中部和第三磨牙中部之间。这一部位距离硬腭的末端大约7mm。

以下实施例旨在阐明但不限于本发明。

临床实施例：

第一方面

案例1

18岁男性，该患者从伊拉克返回时遭受爆发性闭合颅脑损伤，且从那个时候开始，每日伴有头痛，该头痛具有偏头痛的提示特征。该患者对三环抗忧郁药和生物反馈过程均无反应。通过使用FDA批准的肉毒杆菌素A的方案注射肉毒杆菌毒素。该患者很好地耐受该过程并没有产生副作用。10周后，该患者报导不再头痛。

案例2

22岁男性，该患者从伊拉克返回时遭受爆发性闭合颅脑损伤，且从那个时候开始，每日伴有头痛，该头痛具有偏头痛的提示特征。该患者对三环抗忧郁药和生物反馈过程无反应。其符合慢性偏头痛并发药物使用过度所致头痛的标准，同样，该患者对许多预防性药物没有反应，如：托吡酯和心得安。该患者通过使用肉毒杆菌素A对固定部位和疼痛部位的PREEMPT注射方案进行治疗。所给定的总剂量195单位。该患者显示出颈部疼痛、眉毛下垂并在三个治疗周期后对其头痛发作频率无改善。

此后，该患者通过使用本发明中列出的可变浓度的集中注射方案治疗。

肉毒杆菌素A稀释如下：每100单位肉毒杆菌素A8cc的生理盐水(每0.1ml包含1.25单位)以及每100单位肉毒杆菌素A1cc的生理盐水(每0.1ml包含10单位)。

注射部位和用量如下：

8cc稀释

额骨深筋膜，每侧5单位

顶骨深筋膜，每侧5单位

枕骨腱膜，每侧5单位

小计：30单位

1cc稀释

眶脊上内侧角之上的滑车上和上眼眶神经，每侧5单位

眶下孔，每侧5单位

颏孔，每侧5单位

后侧部分，胸锁乳突肌的中段，每侧5单位

枕骨孔，每侧5单位

仅在耳珠的前方和下方的耳颞神经，每侧5单位

优于第二磨牙口腔内注射的口腔内粘膜注射，每侧5单位

小计：60单位

总剂量：100单位。

较低剂量的肉毒杆菌素A用作药物，该药物释放到可发挥最大效力的的聚焦点；即：无需将药物充入不需要的部位。20针即可完成而非常规方法所需的39针。这些部位没有与用于治疗偏头痛的批准的PREEMPT注射方案相匹配。该患者很好地耐受该过程并没有产生副作用。由于没有注射颈部肌肉，该患者没有出现颈部无力或疼痛的症状，由于额肌没有注射，该患者没有出现眉毛下垂的症状。10周后，该患者报导不再头痛。

案例3

19岁男性，该患者从伊拉克返回时，具有每周发作4次偏头痛的病史。该患者在伊拉克一年多，但是在此期间他没有受到任何伤害，特别是头部伤害。被调遣之前，该患者并没患头痛。其现如今产生的，本质上讲是悸动性头痛，伴有恶心和畏光症。这些症状干扰其工作能力。该患者被评估为患有由与其调遣有关的紧张引起的慢性偏头痛。该患者依照前述的案例1提出的注射方法，成功地使用肉毒杆菌素A治疗。

案例4

28岁女性，遭遇车祸事故而患有钝器颅脑损伤，导致急性左硬脑膜外血肿。该患者接受紧急颅骨切开术，经过顶颞叶颅骨切开术使其血肿消退。该患者逐渐康复但是该过程由于其持续的左侧偏头痛而变得复杂。这些从本质上讲是悸动性头痛，并干扰该患者的活动且伴有恶心和呕吐。这些头痛几乎每天都会出现。该患者依照前述的案例1提出的注射方法，成功地使用肉毒杆菌素A治疗。

第二方面。

案例1

43岁女性，具有悠久的偏头痛病史，每月20天受到头痛的困扰并且每月12天需要用曲普坦来试图并控制其具致残性的头痛。该患者符合慢性偏头痛并发药物使用过度所致头痛的标准。同样，该患者对许多预防性药物无反应，如：托吡酯和心得安。该患者通过使用肉毒杆菌素A对固定部位和疼痛部位的PREEMPT注射方案进行治疗。所给定的总剂量为195单位。该患者显示出颈部疼痛、眉毛下垂并在三个治疗周期后对头痛发作频率无改善。

此后，该患者通过使用本发明中列出的可变浓度的集中注射方案治疗。

肉毒杆菌素A稀释如下：每100单位肉毒杆菌素A8cc的生理盐水(每0.1ml包含1.25单位)

注射部位和用量如下：

8cc稀释

额骨深筋膜，每侧5单位(每侧0.4cc)

顶骨深筋膜，每侧5单位(每侧0.4cc)

枕骨腱膜，每侧5单位(每侧0.4cc)

小计：30单位

经报道，很少的患者患有偏头痛，偏头痛的持续时间和强度更小。由于没有注射颈部肌肉，该患者没有出现颈部无力或疼痛的症状，由于额肌没有注射，该患者没有出现眉毛下垂的症状。

较低剂量的肉毒杆菌素A用作药物，其释放到可发挥最大效力的聚焦点；即：无需将药物充入不需要的部位。

案例2

38岁男性，具有慢性偏头痛病史，通过将肉毒杆菌素A用于PREEMPT注射部位成功地进行治疗。不幸的是，该患者出现了颞肌消瘦的症状，由于毒素对颞肌区域的不利影响，使其出现沙漏状的外观。该患者被认为应咨询并以其它的治疗方法进行评估。因为他曾成功通过使用肉毒杆菌素A治疗，因此该患者希望继续使用该方法，但想避免其经受的副作用。最终通过上述发明中列出的肉毒杆菌素A的方法，该患者成功地获得治疗。

100单位的肉毒杆菌素A稀释于4cc的生理盐水中。在本例中选择更多浓缩液以抑制向颞肌区域的任何可能的扩散。每0.1ml包括2.5单位的肉毒杆菌素A。

额骨深筋膜，每侧(0.2cc)5单位(两处，每处约1英寸，每处2.5单位)

顶骨深筋膜，每侧(0.2cc)5单位(两处，每处约1英寸，每处2.5单位)

枕骨腱膜，每侧(0.2cc)5单位(两处，每处约1英寸，每处2.5单位)

总计：30单位

该治疗方法耐受性良好并且患者不会出现任何颞肌消瘦。

案例3：

64岁男性，秃顶，具有可追溯至其青少年时代的长期偏头痛病史。该患者现如今所患头痛主要涉及头顶部。这些症状每月出现约8天。它们是致残性的，并且头部移动会使其恶化且伴有对光和噪音的敏感。这些头痛症状被诊断为发作性偏头痛。该患者的神经学检查和脑部成像研究均符合其年龄。仅有的例外是其患有老年性上睑下垂。

该患者对治疗方法进行评估。他想尝试用预防性方法避免致残性的头痛。该患者想尝试使用肉毒杆菌素A。但是由于会使老年性上睑下垂以及头顶部的头痛恶化，因此，额肌的注射不适合。

通过使用本发明描述的方法，肉毒杆菌素A成功地用于治疗该患者的头痛。

将100单位的肉毒杆菌素A用10cc生理盐水稀释。毒素被吸入具有30号半英寸的1cc注射器中用于头顶部的给药。顶部被划分成网格状区域，注射区域位于每个方格的中心。

每次注射量为0.2cc，其包含2单位的肉毒杆菌素A：每100单位10cc稀释液(0.1单位每1cc)。当其包围此稀释的毒素的扩散区域的时候，方格的宽度为一英寸。网格由9个类似井字图表的方格组成，每个方格测量范围是一英寸，所以总治疗区域为3英寸×3英寸。每个方格的中心以及4处角落共13处用于注射。将针头深深插入深筋膜。总给药剂量为26单位。患者的头痛发作频率和强度得以改善并且不存在其老年性上睑下垂的恶化。

第三方面

案例1

43岁女性，具有长期持续偏头痛病史，每月有20天头痛发作并且每月有12天需要通过曲普坦药物以控制其更具致残性的头痛。该患者符合慢性偏头痛并发药物使用过度所致头痛的标准。同样，该患者对许多预防性药物无反应，如：托吡酯和心得安。该患者通过使用肉毒杆菌素A对固定部位和疼痛部位的PREEMPT注射方案进行治疗。所给定的总剂量为195单位。该患者显示出颈部疼痛、眉毛下垂并在三个治疗周期后对头痛发作频率无改善。

此后，该患者成功地通过本发明所列出的使用肉毒杆菌素A的注射方案治疗，肉毒杆菌素A被稀释如下：每100单位稀释于1cc生理盐水。所属注射剂通过1英寸30号针头附于1cc的注射器而完成。以左上颌骨第二磨牙邻近的颊粘膜皱襞处为进针点，以45度角向后、居中和向前调整针头，并将针头插入，将45单位的注射剂注入左蝶腭神经结的区域，并以此类推，将45单位的注射剂注入右蝶腭神经结；总剂量为90单位。由于没有注射颈部肌肉，该患者没有出现颈部无力或疼痛的症状，由于额肌没有注射，该患者没有出现眉毛下垂的症状。

案例2

38岁男性，具有高频发作性偏头痛长期病史。该患者平均每月头痛发作10-14天。该患者的头痛为固定一侧且只包含右眶周区域。该患者的工作是魔术师，因而他不愿使用任何会干扰其注意力、敏捷度和面部表情的药物。因此对于该患者而言，口服预防性药物并非一个好的选择，预防性药物，如：可导致认知缓慢的托吡酯，可导致睡意的阿米替林以及使用PREEMPT方案的肉毒杆菌毒素对额肌、皱眉肌和降眉间肌的注射，可导致面部表情的一些损失。该患者成功地通过本发明所列出的使用肉毒杆菌素A的注射方案治疗，如下：

将100单位的肉毒杆菌素A用1cc生理盐水稀释。该患者躺下，其头部远远向后倾侧并且口部大张，以便口部的上颚完全可见。1.5英寸长的27号针头，在硬腭的边缘后部，第二和第三磨牙之间的斜上方将其插入7mm。将25单位释放于蝶腭神经结的区域，双侧共50单位。将针头深深插入硬腭以使所有腭的缺点受到抑制。患者使用本方法释放肉毒杆菌素A时不再有面部表情的损失。

较低剂量的肉毒杆菌素A用作药物，其释放到可发挥最大效力的的聚焦点；即：无需将药物充入不需要的部位。

第四方面

案例1

43岁女性，具有悠久的偏头痛病史，每月20天受到头痛的困扰并且每月12天需要用曲普坦来试图并控制其具致残性的头痛。该患者符合慢性偏头痛并发药物使用过度所致头痛的标准。同样，该患者对许多预防性药物无反应，如：托吡酯和心得安。该患者通过使用肉毒杆菌素A对固定部位和疼痛部位的PREEMPT注射方案进行治疗。所给定的总剂量为195单位。该患者显示出颈部疼痛、眉毛下垂并在三个治疗周期后对头痛发作频率无改善。

此后，该患者通过使用本发明中列出的可变浓度的集中注射方案治疗。

1cc稀释：100单位肉毒杆菌毒素A稀释于1cc盐水

眶脊上内侧角之上的上滑车和上眼眶神经，每侧5单位

眶下孔，每侧5单位

颏孔，每侧5单位

后侧部分，胸锁乳突肌的中段，每侧5单位

枕骨孔，每侧5单位

仅在耳珠的前方和下方的耳颞神经，每侧5单位

优于第二磨牙口腔内注射的口腔内粘膜注射，每侧5单位

总剂量：60单位。

由于没有注射颈部肌肉，该患者没有出现颈部无力或疼痛的症状，由于额肌没有注射，该患者没有出现眉毛下垂的症状。相比传统的治疗，此注射使患者经受较少的疼痛。患者的偏头痛症状由于其频率和强度降得更低而得以改善。

较低剂量的肉毒杆菌素A用作药物，其释放到可发挥最大效力的的聚焦点；即：无需将药物充入不需要的部位。

案例2

60岁女性，患有高频发作性偏头痛以及严重的注射恐惧症，该患者过去曾经使用PREEMPT方案通过肉毒杆菌素A治疗。由于该患者的注射恐惧症，她的治疗方式有所变化，该变化通过在新的神经位点上集中释放肉毒杆菌素A。选择这一方法以抑制肌内注射副作用并且以最少的针头刺入达到高效力。患者需伏卧治疗。肉毒杆菌素A以每100单位1cc生理盐水稀释；即：每0.1cc包含10单位。每个注射部位仅释放0.05cc。由于组织扩散减慢，肉毒杆菌素A的较低剂量注射可减少不适。31号半英寸的针头用于给药。但是30号或32号针头也可使用。可用于注射下述部位：

触摸眶骨脊。可在脊的触摸过程之中，触及眶上切迹。存在压痛点并与新的眶上骨神经有关。在此部位注射后，可在正好紧邻鼻子的内侧表面上触到该脊，压痛点位于与滑车上神经有关的部位。注射此部位。这两个部位的剂量是：眶骨脊眶上神经多于滑车上和眶上神经，每处5单位(0.05cc)并且在对侧重复操作。此处给定的总剂量为20单位。

触摸眶下骨脊。与虹膜中间点一致，随着垂直的线向下到仅低于眶缘的压痛区域。这与新的眶下神经相关。此部位的注射剂量为5单位(0.05cc)并且在对侧重复操作，此处给定的总剂量为10单位。

要求该患者向她的肩部旋转她的头以及向下并朝其胸部倾斜她的头部。这使得胸锁乳突肌得以激活。肌肉可触于检查者的拇指和食指之间。

当患者旋转头部回到中线位置时，检查者掐住其肌肉。触摸肌肉的后缘,并且在胸锁乳突肌的中间部分有一压痛点。这与新的颈支相关，在此部位注入10单位(0.1)并且在对侧重复操作。此处给定的总剂量为20单位。

沿着枕骨隆突和乳突的背脊中路，触摸枕骨孔。同样存在压痛点并与枕大神经的出现相关，5单位的肉毒杆菌素A，以相同的方式注射0.05cc到每侧。此处给定的总剂量为10单位。

注射新的耳颞神经，该耳颞神经仅位于耳珠的前方和下方(一指尖的距离)，且给予每侧5单位(0.05cc)的肉毒杆菌素A。此处给定的总剂量为10单位。

给定患者用于治疗的总剂量为70单位。

针头越小，肉毒杆菌素A溶液的浓度越高并且集中的注射部位使与给药相关的疼痛受到抑制。该注射过程耐受性良好并且成功地治疗偏头痛症状。

第五方面

案例1：偏头痛性眩晕

54岁男性，具有长期眩晕病史。该患者在大学期间，眩晕开始较少地发作。此后，显现出难以忍受的急剧性发作。第二年，眩晕则呈阶段性复发。此后，该患者的偏头痛发作持续1个月并伴有旋转和不安定的症状。该患者经由耳科专家、儿科医生和神经病学家诊断。其过敏测试结果呈阴性。许多电子计算机X射线断层成像(CT)和核磁共振成像(MRI)扫描以及内耳测试结果经证明均为正常，且无肿瘤和血管损伤的证据。经许多专家的诊断，确定为偏头痛性眩晕或可能由血管引起的偏头痛性眩晕。治疗方法包括各种各样的抗组胺药，例如：苯海拉明、盐酸敏克静和莨菪碱，但其不能控制眩晕的症状。

过去的12个月间，在最初的咨询前，眩晕有时偶尔变得难以忍受，据此，该患者被限制卧床24-48小时。在过去的6个月中，该患者经历了每个月两次的发作频率，每次持续2-3天，此后，该患者历经了长时间残余失衡。该患者近期尝试用高剂量的强的松治疗，但以失败告终。

起初的治疗包括使用经每100单位4cc的稀释的肉毒杆菌素A。每次注射包含0.1cc(2.5单位)-0.2cc(5单位)的剂量，其应用于多部位上，如：头和颈部的眉间、前额、颞骨、枕骨和枕骨下区域。此外，注射应用于颈部区域，包括斜方肌。用于起初治疗的总量约为150单位的肉毒杆菌素A。3个月后看望该患者，并且被报导眩晕症状完全消除。此后，该患者以不同的肉毒杆菌素A剂量进行3个月时间的连续治疗，该剂量在150-175单位之间。通过每次治疗，眩晕不断消除。当治疗延长超过4个月时，报导该患者仅发作一次。该患者继续使用肉毒杆菌素A注射作为眩晕的预防性治疗。

案例2

58岁女性，患有慢性致残性眩晕并正在进行评估和治疗。该患者曾被诊断在其半规管患有耳石，且任何头部位置的改变都可引起眩晕。如果该患者在床上翻滚，该患者会被严重的眩晕唤起。该患者曾尝试口服药物，例如：氯苯甲嗪，但都无效。该患者通过耳鼻喉科专家的离心力治疗，但无变化。该患者的大脑核磁共振影像均为正常。

该患者通过肉毒杆菌素A的治疗：每100单位2cc的稀释。给予的注射如下：每块颞肌及其区域中5个部位注射0.1cc(5单位)以及每块枕肌及其区域中5个部位注射0.1cc(5单位)。该过程耐受良好，无副作用。六周后，该患者指出她的眩晕有持续性改善。起初，需要更大的刺激源以缓解症状。在第12周时，该患者以相同的部位和剂量进行了该患者的第二次肉毒杆菌素A治疗。此后，该患者有逐渐增多地不受眩晕困扰的日子。因此，该患者能够重返收银员的工作岗位。

本发明可以适当地包括要素(由要素组成、或基本上由要素组成)。另外，在没有本文中未明确所公开的任何要素的情况下，本文示例性公开的发明也可实施。因此，任何及所有本领域技术人员可能想到的修改，变化或等同形式应当被认为包括在如所附的权利要求书中定义的本发明的范围之内。

Claims (14)

1.治疗有效量的肉毒毒素在制备治疗由外因所致的偏头痛的药物中的用途，

其中低浓度/大容量的肉毒毒素外肌注射于头皮的深筋膜，和/或高浓度/小容量的肉毒毒素外肌注射于面部和/或颈部的新的神经出口位点。

2.根据权利要求1所述的用途，其中所述由外因所致的头痛是外伤性脑损伤(TBI)。

3.根据权利要求1所述的用途，其中所述由外因所致的头痛是创伤后精神紧张性精神障碍(PTSD)。

4.根据权利要求1-3任意一项所述的用途，其中低浓度/大容量的肉毒毒素外肌注射于头皮的深筋膜以使所述肉毒毒素能够向枕骨-顶骨-额骨的头部区域上的末梢感觉神经的末端聚集。

5.根据权利要求4所述的用途，其中外肌注射每100单位的所述肉毒毒素约4-10cc生理盐水到所述头皮的所述深筋膜。

6.根据权利要求1-5任意一项所述的用途，其中高浓度/小容量的所述肉毒毒素外肌注射于所述面部和/或颈部以使所述肉毒毒素在颈丛的末梢感觉神经的末端聚集。

7.根据权利要求6所述的用途，其中所述肉毒毒素的浓度是每100单位1cc生理盐水。

8.治疗有效量的、药用安全形式的肉毒毒素在制备治疗偏头痛性眩晕的药物中的用途。

9.根据权利要求8所述的用途，其中低浓度/大容量的肉毒毒素外肌注射于头皮的深筋膜，使所述肉毒毒素聚集于枕骨-顶骨-额骨的头部区域上的末梢感觉神经的末端。

10.根据权利要求8或9所述的用途，其中每100单位的肉毒毒素约4-10cc生理盐水注射于头皮的深筋膜。

11.根据权利要求8-10中任意一项所述的用途，其中高浓度/小容量的肉毒毒素外肌注射于面部和/或颈部，以使所述肉毒毒素聚集于颈丛的末梢感觉神经的末端。

12.根据权利要求8或11所述的用途，其中所述肉毒毒素的浓度为每100单位的肉毒毒素1cc生理盐水。

13.根据权利要求1-12中任意一项所述的用途，其中所述肉毒毒素为肉毒毒素A或肉毒毒素B。

14.根据权利要求13所述的用途，其中所述肉毒毒素A为肉毒杆菌素A。