CN106172448A

CN106172448A - 莨菪烷碱微胶囊制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN106172448A
Application number: CN201610607089.7A
Authority: CN
Inventors: 庄占兴; 郭雯婷; 崔蕊蕊; 范金勇; 刘钰; 庄治国; 徐娜娜; 徐英; 王龙龙
Original assignee: SHANDONG ACADEMY OF PESTICIDE SCIENCES
Current assignee: SHANDONG ACADEMY OF PESTICIDE SCIENCES
Priority date: 2016-07-28
Filing date: 2016-07-28
Publication date: 2016-12-07

Abstract

本发明提供一种莨菪烷碱微胶囊制剂及其制备方法。采用现有的原位聚合法或界面聚合法，制备莨菪烷碱微胶囊，按照一定比例混配，进而配置成含有的微胶囊悬浮剂，通过混配比例的不同，控制微胶囊的释放速率，该制剂初始释放速率较高，持效期长；同时具有农药有效利用率高、对环境友好、药害轻、减少淋溶、对环境的污染小等优点。

Description

莨菪烷碱微胶囊制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于农药剂型加工和应用领域，是关于莨菪烷碱微胶囊改进技术。

背景技术

随着蔬菜保护地栽培面积的不断扩大，以根结线虫为主的土传线虫病害迅速扩展蔓延，发病日趋严重，已成为我国蔬菜生产的一大障碍。而目前推广的杀线剂大都为化学农药，毒性高，既污染蔬菜，影响人们身体健康，又对环境造成潜在威胁。莨菪烷碱是从曼佗罗中提取的一种生物碱杀线剂，不仅杀线虫效果好，而且毒性低，对蔬菜安全，因而得到广泛的应用。

目前国内莨菪烷碱主要加工成乳油使用，由于有机溶剂用量较大，对环境的危害严重；且由于初始用药浓度高，容易对作物产生药害，随着淋溶、分解和光解，持效期变短。

农药微胶囊悬浮剂由于囊壁的保护作用减少了囊芯农药受外界环境的影响，具有利用率高、毒性小、药害轻等特点，有机溶剂用量少，减少了农药制剂对环境的污染，同时可以透过囊壁向外缓慢释放，延长农药持效期，因而逐渐成为农药绿色剂型发展的新方向之一。目前，用原位聚合法或界面聚合法制备制备微胶囊虽有报道，但普遍存在释放速率难以控制、田间药效不尽如意等问题，如包裹太厚，初效很差，包裹太薄，持效期太短等问题，本发明的目的就是为了协调二者间的关系。

发明内容：

本发明的目的之一在于提供一种释放速率可控、释药时间更长的莨菪烷碱微胶囊制剂，尤其是微胶囊悬浮剂。

本发明的目的之二在于提供一种有机溶剂含量低，释放速率可控，且对作物无药害，使用安全的微胶囊悬浮剂。

本发明还提供了它们的制备方法。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种莨菪烷碱微胶囊制剂，该制剂包括至少两种不同囊壁厚度范围的微胶囊，且该制剂中的微胶囊囊壁的壁厚分布不存在单一峰值。

以往的微胶囊制剂以于制备一定囊壁厚度的微胶囊，药物透过囊壁向外缓慢释放，实现缓释效果。但现有的微胶囊制剂由于制备工艺的原因，制备的微胶囊囊壁厚度是均匀的、并且微胶囊的粒径大小基本一致，存在单一峰值。本发明的微胶囊制剂改变以往微胶囊制剂单一峰值的特点，即存在2个或者2个以上的多个峰值，即不同囊壁厚度的微胶囊、粒径大小不同的微胶囊混合，从而使低囊壁厚度的微胶囊优先破囊释放有效成分，表现出优良的初效，高囊壁厚度的微胶囊延后破囊释放有效成分，延长制剂持效期。不同囊壁、粒径峰值的微胶囊混合，可以表现出多个释放峰时间，可以减少用药次数、减少施药对植物根系造成的伤害、减少劳动强度，降低防治成本。

优选的，该制剂由不同批次制备的微胶囊混合而成，且不同批次之间的微胶囊的壁厚分布均不同。

本发明还提供了上述莨菪烷碱微胶囊制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)制备至少两批次的微胶囊，不同批次之间的微胶囊的壁厚分布均不同；

(2)将至少两批次的微胶囊按比例进行混配，制备成微胶囊制剂。

优选的，所述微胶囊的制备方法为原位聚合法和/或界面聚合法。

本发明另外提供一种莨菪烷碱微胶囊悬浮剂，由上述的微胶囊制剂加入润湿剂、分散剂或结构调节剂制成的。

另外，本发明还包括上述莨菪烷碱微胶囊悬浮剂与乳油、水乳剂或微乳剂的混合制剂。

以杀线微胶囊悬浮胶囊的制备为例，其分为两个阶段：

第一阶段是莨菪烷碱微胶囊的制备。其配方组成及重量百分含量如下所示：

莨菪烷碱0.1～20％，有机溶剂0.1～5％，乳化剂0.1～7％，囊壁材料1～6％。

莨菪烷碱微胶囊可以用原位法制备。

配方中囊芯有机溶剂为生物柴油或油酸甲酯，其含量随莨菪烷碱含量的变化而变化。

配方中乳化剂为OP-10、十二烷基苯磺酸钠、PVA、吐温60、吐温80、苯乙烯-马来酸酐、阿拉伯胶等。

配方中的囊壁材料是有尿素与甲醛以摩尔比1:1.5～1:2.5制备的。

杀线微胶囊也可以用界面法制备。

配方中的生成囊壁的原材料中油溶性单体是多异氰酸酯或酰氯，水溶性单体是多元胺或多元醇，反应生成聚酰胺或聚脲囊膜。具体的囊壁原材料根据原药性质而定，将在下面实例中予以体现。

配方中其他各原材料含量如原位法中所示。

第二个阶段是将分批次制备的莨菪烷碱微胶囊按比例进行混配，加入一定量的润湿剂与分散剂及结构调节剂，最终制备成稳定的微胶囊悬浮剂。

具体的，所述微胶囊的制备方法为原位聚合法，包括以下步骤：

将5-50份莨菪烷碱溶于3-10份有机溶剂得到囊芯油相，加入到60份囊壁材料中，加入2-10份乳化剂和1.5-5份分散剂，800-1500r/min搅拌分散成O/W乳液；用酸缓慢调节pH至2.5，随后逐步升温到60℃，升温时间为90min，经成囊、固化反应后用碱调节pH＝7，制得莨菪烷碱微胶囊。

其中，有机溶剂为油酸甲酯或生物柴油；乳化剂为OP-10、十二烷基苯磺酸钠、PVA、吐温60、吐温80、苯乙烯-马来酸酐或阿拉伯胶；囊壁材料为脲醛树脂预聚体水溶液，是有尿素与甲醛以摩尔比1:1.5～1:2.5制备的，脲醛树脂预聚体的质量分数为3-8％；分散剂为NNO或质素磺酸。

具体的，所述微胶囊的制备方法为界面聚合法，包括以下步骤：

将5-50份莨菪烷碱溶于3-15份油酸甲酯，并与5-20份油溶性囊壁材料混合，加入到120-250份0.5％OP-10水溶液或0.5％苯乙烯马来酸酐水溶液中，1000-1500r/min快速搅拌均匀后，取丙三醇5-20份，缓慢滴加入反应容器中。降低转速至300r/min，35℃下保温30min，即得到莨菪烷碱微胶囊。

所述油溶性囊壁材料为二异氰酸酯(TDI)。

生测实验结果表明，莨菪烷碱微胶囊悬浮剂初始除线活性与乳油产品相差无几，但持效期明显增长，并能有效地降低对作物的药害。

本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。

具体实施方式

本发明通过以下具体实施例进行说明，但本发明不限于以下具体实施例。除无特殊说明，以下“份”均指重量份，以下百分比均指重量百分比。

莨菪烷碱微胶囊制备实例：

实施例1、原位聚合法1.0％莨菪烷碱微囊悬浮剂

(1)脲醛树脂预聚体水溶液制备：将10份尿素和24份甲醛混合、溶解，加入42份去离子水后，调节pH至8.0，70℃保温1h，得得质量分数为25％脲醛树脂预聚体(UF)溶液。

(2)将10份莨菪烷碱原油溶于5份油酸甲酯得到囊芯油相，加入到60份UF水溶液中(7％)，加入乳化剂PVA 4份和分散剂NNO 3份；1000r/min搅拌分散成O/W乳液；用1moL/LHCl缓慢调节pH至2.5，随后逐步升温到60℃，升温时间为90min，固化成囊。达到反应终点后，用氢氧化钠调节pH≈7。

然后加入润湿剂NP-10 5份、分散剂NNO 5份及结构调节剂羟甲基纤维素钠4份，用去离子水补足至总量为1000份，搅拌均匀，即为1.0％莨菪烷碱微囊悬浮剂。

平均粒径及囊壁厚度测定结果如下：

微胶囊平均粒径d(μm)	微胶囊囊壁厚度(μm)
		7.45	0.57

实施例2、原位聚合法0.5％莨菪烷碱多囊壁厚度微囊悬浮剂。

(2)莨菪烷碱微胶囊的制备：

a：将5份莨菪烷碱原油溶于3份油酸甲酯得到囊芯油相，加入到60份3％UF水溶液中(3％指脲醛树脂预聚体UF的质量分数，由步骤(1)中制得的25％脲醛树脂预聚体溶液稀释得到，下同)，加入乳化剂苯乙烯-马来酸酐2份和分散剂NNO 1.5份；800r/min搅拌分散成O/W乳液；用1moL/LHCl缓慢调节pH至2.5，随后逐步升温到60℃，升温时间为90min，固化成囊。达到反应终点后，用氢氧化钠调节pH≈7。所制备微胶囊囊壁0.2～0.5μm。

b：将5份莨菪烷碱原油溶于3份油酸甲酯，加入到60份UF水溶液中(4％)，加入乳化剂苯乙烯-马来酸酐2.5份和分散剂NNO 2份，1000r/min搅拌分散成O/W乳液；用1moL/LHCl缓慢调节pH至2.5，随后逐步升温到60℃，升温时间为90min，经成囊、固化反应后，用氢氧化钠调节pH≈7。所制得囊壁厚度约为0.4～0.8μm的微胶囊。

c：将5份莨菪烷碱原油溶于3份油酸甲酯，加入到60份UF水溶液中(5％)，加入乳化剂苯乙烯-马来酸酐3份和分散剂NNO 2份，1200r/min搅拌分散成O/W乳液；用1moL/LHCl缓慢调节pH至2.5，随后逐步升温到60℃，升温时间为90min，经成囊、固化反应后用氢氧化钠调节pH≈7。所制得囊壁厚度约为0.5～1.1μm的微胶囊。

(3)将剂a：剂b：剂c按30:40:30或其他需要比例混合，加入润湿剂NP-10 4份、分散剂NNO 5份及结构调节剂羟甲基纤维素钠4份，用去离子水补足至总量为1000份，搅拌均匀，即为0.5％多囊壁厚度莨菪烷碱微囊悬浮剂。

微胶囊囊壁厚度测定方法：

假设微胶囊均为球形，而且微胶囊的粒径大小和囊壁均匀一致，这样就可以定量的分析参数之间的关系。由球体体积公式和密度公式：

W＝ρV

\frac{W_{w}}{W_{n}} = \frac{({r_{2}}^{3} - {r_{1}}^{3}) ρ_{w}}{{r_{1}}^{3} ρ_{n}}

式中W为质量，ρ为密度，下标w和n分别代表壁材和芯材，r为囊芯半径，r为微胶囊(囊芯加囊壁厚度)的半径。如果已知囊芯、壁材的密度和微胶囊粒径r，可以计算出r的值，进而推导出微胶囊的囊壁厚度：

r_{1} = {(\frac{W_{n} ρ_{w} {r_{2}}^{3}}{W_{w} ρ_{n} + W_{n} ρ_{w}})}^{1 / 3}

粒径及囊壁厚度测定结果如下：

实施例3、原位聚合法1.0％莨菪烷碱多囊壁厚度微囊悬浮剂。

方法同实例2，制备过程中取莨菪烷碱原油10份溶于5份油酸甲酯，剂a：UF预聚体(3％)60份，乳化剂OP-10 2.5份，分散剂木质素磺酸钠1.5份，1000r/min搅拌分散成O/W乳液。剂b：UF预聚体(4％)60份，乳化剂OP-10 3份，分散剂木质素磺酸钠2份，1200r/min搅拌分散成O/W乳液剂c：UF预聚体(6％)60份，乳化剂OP-10 3.5份，分散剂木质素磺酸钠2份，1500r/min搅拌分散成O/W乳液其它工艺同实施例2，加工成1.0％莨菪烷碱多囊壁厚度微囊悬浮剂。

其粒径及囊壁厚度如下表所示：

实施例4、原位聚合法1.5％莨菪烷碱多囊壁厚度微囊悬浮剂。

方法同实例2，制备过程中取莨菪烷碱原油15份溶于8份油酸甲酯，剂a：UF预聚体(3.5％)60份，乳化剂吐温80 2.5份，分散剂NNO 2份，1000r/min搅拌分散成O/W乳液；剂b：UF预聚体(5％)60份，乳化剂吐温80 3份，分散剂NNO 2.5份，1200r/min搅拌分散成O/W乳液；剂c：UF预聚体(6％)60份，乳化剂吐温80 3.5份，分散剂NNO 3份，1500r/min搅拌分散成O/W乳液；其它工艺同实施例2，加工成1.5％莨菪烷碱多囊壁厚度微囊悬浮剂。

其粒径及囊壁厚度如下表所示：

实施例5、原位聚合法3.0％莨菪烷碱多囊壁厚度微囊悬浮剂。

方法同实例2，制备过程中取莨菪烷碱原油30份溶于10份油酸甲酯，剂a：UF预聚体(4％)60份，乳化剂吐温80 3份，分散剂NNO 2.5份，1000r/min搅拌分散成O/W乳液；剂b：UF预聚体(5％)60份，乳化剂吐温80 4份，分散剂NNO 3份，1200r/min搅拌分散成O/W乳液；剂c：UF预聚体(7％)60份，乳化剂吐温80 5份，分散剂NNO 3.5份，1500r/min搅拌分散成O/W乳液；其它工艺同实施例2，加工成3.0％莨菪烷碱多囊壁厚度微囊悬浮剂。

其粒径及囊壁厚度如下表所示：

实施例6、原位聚合法5.0％莨菪烷碱多囊壁厚度微囊悬浮剂。

(1)方法同实例2，制备过程中取莨菪烷碱原油50份溶于10份油酸甲酯，剂a：UF预聚体(5％)60份，乳化剂苯乙烯-马来酸酐5份和分散剂NNO 4份，1000r/min搅拌分散成O/W乳液；剂b：UF预聚体(8％)60份，乳化剂苯乙烯-马来酸酐10份和分散剂NNO 5份，1200r/min搅拌分散成O/W乳液；其它工艺同实施例2。

(2)将剂a：剂b以50:50或者其他需要比例混合，加入润湿剂NP-10 8份、分散剂NNO10份及结构调节剂羟甲基纤维素钠10份，用去离子水补足至总量为1000份，搅拌均匀，即为5.0％多囊壁厚度莨菪烷碱微囊悬浮剂。

其粒径及囊壁厚度如下表所示：

实施例7、界面聚合法1.0％莨菪烷碱多囊壁厚度微囊悬浮剂。

(1)a、将10份莨菪烷碱原油溶于10份油酸甲酯，并与5份油溶性囊壁材料二异氰酸酯(TDI)混合，加入到120份0.5％OP-10水溶液(OP-10即辛烷基苯酚聚氧乙烯醚-10)中，1000r/min快速搅拌均匀后，取丙三醇5份，缓慢滴加入反应容器中。降低转速至300r/min，35℃下保温30min，即得到囊壁厚度为0.2～0.4μm的莨菪烷碱微胶囊。

b、将10份莨菪烷碱原油溶于10份油酸甲酯，并与8份油溶性囊壁材料二异氰酸酯(TDI)混合，加入到150份0.5％OP-10水溶液中，1200r/min快速搅拌均匀后，取丙三醇8份，缓慢滴加入反应容器中。降低转速至300r/min，35℃下保温30min，即得到囊壁厚度为0.3～0.6μm的莨菪烷碱微胶囊。

c：将10份莨菪烷碱原油溶于10份油酸甲酯，并与12份油溶性囊壁材料二异氰酸酯(TDI)混合，加入到180份0.5％OP-10水溶液中，1500r/min快速搅拌均匀后，取丙三醇12份，缓慢滴加入反应容器中。降低转速至300r/min，35℃下保温30min，即得到囊壁厚度为0.5～0.9μm的莨菪烷碱微胶囊。

(2)将剂a：剂b：剂c以30:40:30或者其他需要比例混合，加入润湿剂农乳601#5份、分散剂木质素磺酸钠5份及结构调节剂羟甲基纤维素钠6份，用去离子水补足至总量为1000份，搅拌均匀，即为1.0％多囊壁厚度莨菪烷碱微囊悬浮剂。

其粒径及囊壁厚度如下表所示：

实施例8、界面聚合法1.5％莨菪烷碱多囊壁厚度微囊悬浮剂。

(1)a、将15份莨菪烷碱原油溶于10份油酸甲酯，并与8份油溶性囊壁材料二异氰酸酯(TDI)混合，加入到120份0.5％苯乙烯马来酸酐水溶液中，1000r/min快速搅拌均匀后，取丙三醇8份，缓慢滴加入反应容器中。降低转速至300r/min，35℃下保温30min，即得到囊壁厚度为0.2～0.4μm的莨菪烷碱微胶囊。

b、将15份莨菪烷碱原油溶于10份油酸甲酯，并与12份油溶性囊壁材料二异氰酸酯(TDI)混合，加入到150份0.5％苯乙烯马来酸酐水溶液中，1200r/min快速搅拌均匀后，取丙三醇12份，缓慢滴加入反应容器中。降低转速至300r/min，35℃下保温30min，即(新添加的)得到囊壁厚度为0.3～0.6μm的莨菪烷碱微胶囊。

c：将15份莨菪烷碱原油溶于10份油酸甲酯，并与15份油溶性囊壁材料二异氰酸酯(TDI)混合，加入到180份0.5％苯乙烯马来酸酐水溶液中，1500r/min快速搅拌均匀后，取丙三醇15份，缓慢滴加入反应容器中。降低转速至300r/min，35℃下保温30min，即(新添加的)得到囊壁厚度为0.5～0.9μm的莨菪烷碱微胶囊。

(2)将剂a：剂b：剂c以30:40:30或者其他需要比例混合，加入润湿剂农乳601#8份、分散剂木质素磺酸钠8份及结构调节剂羟甲基纤维素钠9份，用去离子水补足至总量为1000份，搅拌均匀，即为1.5％多囊壁厚度莨菪烷碱微囊悬浮剂。

其粒径及囊壁厚度如下表所示：

实施例9、界面聚合法2.5％莨菪烷碱多囊壁厚度微囊悬浮剂。

(1)a、将25份莨菪烷碱原油溶于15份油酸甲酯，并与10份油溶性囊壁材料二异氰酸酯(TDI)混合，加入到150份0.5％苯乙烯马来酸酐水溶液中，1000r/min快速搅拌均匀后，取丙三醇10份，缓慢滴加入反应容器中。降低转速至300r/min，35℃下保温30min，即得到囊壁厚度为0.2～0.5μm的莨菪烷碱微胶囊。

b、将25份莨菪烷碱原油溶于15份油酸甲酯，并与20份油溶性囊壁材料二异氰酸酯(TDI)混合，加入到250份0.5％苯乙烯马来酸酐水溶液中，1200r/min快速搅拌均匀后，取丙三醇20份，缓慢滴加入反应容器中。降低转速至300r/min，35℃下保温30min，即(新添加的)得到囊壁厚度为0.4～0.8μm的莨菪烷碱微胶囊。

(2)将剂a：剂b以50:50或者其他需要比例混合，加入润湿剂农乳601#10份、分散剂木质素磺酸钠12份及结构调节剂羟甲基纤维素钠10份，用去离子水补足至总量为1000份，搅拌均匀，即为2.5％多囊壁厚度莨菪烷碱微囊悬浮剂。

其粒径及囊壁厚度如下表所示：

将上述实施例制备的莨菪烷碱微胶囊悬浮剂进行实施对比，见下表。

表中：“-”表示防效太低，不再检查。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例和比较例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱

离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发

明的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims

1.一种莨菪烷碱微胶囊制剂，其特征在于，该制剂包括至少两种不同囊壁厚度范围的微胶囊，且该制剂中的微胶囊囊壁的壁厚分布不存在单一峰值。

2.根据权利要求1所述的莨菪烷碱微胶囊制剂，其特征在于，该制剂由不同批次制备的微胶囊混合而成，且不同批次之间的微胶囊的壁厚分布均不同。

3.权利要求1所述的莨菪烷碱微胶囊制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）制备至少两批次的微胶囊，不同批次之间的微胶囊的壁厚分布均不同；

（2）将至少两批次的微胶囊按比例进行混配，制备成微胶囊制剂。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述微胶囊的制备方法为原位聚合法和/或界面聚合法。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述原位聚合法配方中囊壁材料是有尿素与甲醛以摩尔比1:1.5~1:2.5制备的。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，界面聚合法配方中的生成囊壁的原材料中油溶性单体是多异氰酸酯或酰氯，水溶性单体是多元胺或多元醇，反应生成聚酰胺或聚脲囊膜。