CN106170688B - 分析装置 - Google Patents
分析装置 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106170688B CN106170688B CN201580011218.XA CN201580011218A CN106170688B CN 106170688 B CN106170688 B CN 106170688B CN 201580011218 A CN201580011218 A CN 201580011218A CN 106170688 B CN106170688 B CN 106170688B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- mentioned
- chip
- stream
- analytical equipment
- stream chip
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims abstract description 65
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 27
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 14
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 13
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims description 6
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 claims description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 claims description 4
- 239000006059 cover glass Substances 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 10
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 10
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 4
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 4
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 4
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000001459 lithography Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 239000004696 Poly ether ether ketone Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- JUPQTSLXMOCDHR-UHFFFAOYSA-N benzene-1,4-diol;bis(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1.C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 JUPQTSLXMOCDHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000078 claw Anatomy 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 230000017525 heat dissipation Effects 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229920002530 polyetherether ketone Polymers 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006087 Silane Coupling Agent Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229920002892 amber Polymers 0.000 description 1
- 229920013822 aminosilicone Polymers 0.000 description 1
- 210000000080 chela (arthropods) Anatomy 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000007373 indentation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N octamethyltrisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004987 plasma desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N silanamine Chemical compound [SiH3]N FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 238000004381 surface treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/01—Arrangements or apparatus for facilitating the optical investigation
- G01N21/03—Cuvette constructions
- G01N21/0332—Cuvette constructions with temperature control
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/01—Arrangements or apparatus for facilitating the optical investigation
- G01N21/03—Cuvette constructions
- G01N21/05—Flow-through cuvettes
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
- G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
- G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
- G01N21/645—Specially adapted constructive features of fluorimeters
- G01N21/6456—Spatial resolved fluorescence measurements; Imaging
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
- G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
- G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
- G01N21/645—Specially adapted constructive features of fluorimeters
- G01N21/6456—Spatial resolved fluorescence measurements; Imaging
- G01N21/6458—Fluorescence microscopy
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/01—Arrangements or apparatus for facilitating the optical investigation
- G01N21/03—Cuvette constructions
- G01N21/05—Flow-through cuvettes
- G01N2021/058—Flat flow cell
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
- G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
- G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
- G01N21/645—Specially adapted constructive features of fluorimeters
- G01N2021/6482—Sample cells, cuvettes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
- Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
- Optical Measuring Cells (AREA)
Abstract
分析装置具备：流芯片，其至少具备具有光透过性的第一基板、具有流体的注入口和排出口的第二基板；保持上述流芯片的保持部件；固定部件，其设置上述保持部件，并与上述流芯片的上述第二基板接触；将上述流体向上述注入口输送，并从上述排出口排出的流体送液部；配置于上述流芯片的上述第一基板侧的光学检测部；以及在XY方向驱动上述保持部件的驱动部。
Description
技术领域
本发明涉及分析装置。
背景技术
在从1990年至2005年期间投入了30亿美元的预算的人体基因组计划中，作为遗产残留了对解读必要的技术、方法。这种技术之后进一步进行改进，在今天，实质上能以1000美元进行经得住实用的精度的基因组解读。
作为下一代序列的计测的中心的部件是固定了多个微小反应场的流芯片。在固定在流芯片上的微小反应场上进行化学反应，通过解析从此处产生的荧光信号，能进行核酸的碱基排列的解析。流芯片是固定了多个微小反应场的滑动玻璃的消耗品，具备具有试剂的注入口和排出口的流道。通过该注入口和排出口，将对碱基伸长反应必要的酶、由不同的多个荧光色素修饰的核苷酸、分解使伸长分块的保护基的试剂以及在成像时填满流芯片流道等的成像缓冲剂等10-40种试剂输送到流芯片。另外，作为在此说明的微小反应场的代表的例子，能列举1μm的串珠。
在输送了试剂后，根据位于流芯片内流道的试剂的种类，存在需要流芯片内的试剂的温度控制的情况。这为了正确且有效地进行化学反应是必要的，使流芯片与一般称为加热块的铝板密合，在10-80℃的范围调节温度。能阶段地进行输液与温度调节动作，在微小反应场上的DNA取入一碱基量的荧光核苷酸。接下来进行光学计测。为了一般流芯片的一侧与进行温度调节的加热块密合，在流芯片的另一侧配置物镜。当通过物镜向流芯片基板上的微小反应场照射激发光，则产生荧光。通过将该荧光捕捉到CMOS摄像机等平面传感器，能作为图像获得在流芯片基板上固定多个的微小反应场的荧光信息。
接下来需要的是使流芯片的计测视野相对于所固定的物镜的光轴移动。更具体地说，通过将固定流芯片的加热块固定在XY工作台上，将XY工作台驱动恒定距离，使邻接的面板在光轴上逐渐重合。因此，流芯片周边部是用于进行试剂输液、温度控制、光学检测及工作台驱动的控制的部件及动作局部地集中、密集的部位。因此，需要各个部件不会机械地碰撞、干涉且顺滑地驱动。
另一方面，急速地进行向下一代序列的诊断的应用。作为诊断领域中的下一代序列技术的展开中的重要的课题之一，具有诊断成本的减少化。这种状况中、减少作为消耗品的流芯片的成本为减少诊断成本的关键。更具体地说，流芯片的小型化成为课题。
相对于上述课题，专利文献1公开了通过使流道在流芯片内环绕，使流道系统的注入口与排出口接近。根据该结构，能使流芯片上的流道连接部件的位置从两处集中至一处。由此，减少物镜与流道连接部的干涉部位数量，实现流芯片的小型化。具体地说，流芯片的大小是75mm×25mm，使其小型化至30mm×15mm的尺寸。另外，专利文献1也记载了考虑流芯片的操作性，保持流芯片的流芯片盒。
另一方面，将能以一次图像计测的流芯片的区域称为1嵌板。相对于流芯片一张的大小是30mm×15mm，如非专利文献1所示，计测的嵌板数量是14嵌板。1嵌板的大小即使较大地估计也是0.75mm×0.75mm，因此，用于光学计测的区域为10.5mm×0.75mm。即，在实际的光学计测方面只使用流芯片的高度2％的区域。因此，依然具有较大的流芯片小型化的余地。另外，在专利文献1中，能够使流道环绕是为了将嵌板限定为12×1的数量。即，通过只在1列方向配置嵌板，只在X方向限定工作台驱动，使流道在流芯片内环绕。在适用于在XY两方向驱动流芯片的结构的情况下，在形成环绕的流道的结构中，由于流道壁，无法增大流芯片。另外，在形成环绕的流道的结构中，制造方法复杂，因此，成本上升。因此，专利文献1的流道环绕方式有效只是将嵌板数量限定为10左右的情况，限定处理能力，且能适用的应用的处理能力也限定为低。
另外，在流芯片的长度方向需要30mm的大小基于以下的理由。为了温度调节，需要在流芯片的一面设置加热块，在流芯片的另一面进行试剂的输液与光学检测。因此，为了避免流芯片的流道连接部与物镜的机械的干涉，需要使流芯片的尺寸为一定以上的大小。因此，以往难以使流芯片小型化。
另外，在下一代序列开发中被重视的指标是处理能力。处理能力是每一运转能输出的总碱基数，为了增加碱基数，进行技术开发。以往，在流芯片基板上随机散布反应场并固定。但是，在上述的随机固定的结构中，存在(1)由于反应场彼此以恒定的概率接近，因此，接近为分辨率以上的反应场的解析困难、(2)由于亮点间的距离不均，因此，亮点间的行程的影响在每个亮点不同，检测精度的不均大等几个课题。为了克服这些课题，近年来受关注的是在基板上以格子状配置反应场的技术。
在非专利文献2中，记载了使用半导体平版印刷技术在硅基板上以格子状配置氨基硅烷膜的技术。另外，在非专利文献3中，记载了在单分子控制序列中的、在基板上以格子状配置样品的方法。本技术利用光平版印刷在玻璃基板上形成称为毫微开口的孔。该毫微开口利用半导体平版印刷技术规则正确地形成于基板上。毫微开口的直径比波长短，因此，用于激发固定于毫微开口的荧光单分子的激发光无法直接通过毫微开口。但是，能通过光的渗出，只对毫微开口附近的微小区域进行照明。能利用该效果，避免对浮游于溶液的荧光色素进行激发的情况，能在每次想要检测时只对微小的区域照射激发光。由此，能实现单分子实时序列。另外，在单分子实时序列中，在序列反应时固定视野，连续地利用二维摄像机以100Hz的帧频率高速地对反应进行摄像。因此，不需要置换反应中的试剂。
在上述的流芯片上规则地配置反应场的技术对增大处理能力有很大帮助，但同时基板的制造所需的成本增大。这是因为，相对于现有的用于随机固定的基板不需要平版印刷工序，为了在基板上规则地配置反应场，需要平版印刷工序。这不可避免地导致作为消耗品的流芯片的成本的增大。因此，在此也需要通过避免物镜与流道连接部的干涉，减小流芯片，避免成本增大。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：美国特许申请公开第2012/0270305号说明书
非专利文献
非专利文献1：“MiSeq System User Guide”、Part#15027617、Rev、F、Illumina公司、November2012、pages8,13
非专利文献2：Science.2010Jan 1；327(5961)：78-81
非专利文献3：Proc Natl Acad Sci U S A.2008jan 29；105(4)：1176-81
发明内容
发明所要解决的课题
在现有的序列计测中，需要一边在流芯片的一面设置加热块进行温度调节，一边在另一方的流芯片的面上进行试剂的输送与光学检测。为了避免流芯片的流道连接部与物镜的机械的干涉，需要使流芯片的尺寸为恒定以上的大小，难以减少作为消耗品的流芯片的成本。
本发明的目的在于提供既能避免流芯片的流道连接部与物镜的机械的干涉，又能实现流芯片的小型化的分析装置。
用于解决课题的方法
为了解决上述课题，例如采用保护范围所记载的结构。本申请包括多个解决上述课题的方法，但如果列举其一例，则提供一种分析装置，具备：流芯片，其至少具备具有光透过性的第一基板、具有流体的注入口和排出口的第二基板；保持上述流芯片的保持部件；固定部件，其设置上述保持部件，并与上述流芯片的上述第二基板接触；将上述流体向上述注入口输送，并从上述排出口排出的流体送液部；配置于上述流芯片的上述第一基板侧的光学检测部；以及在XY方向驱动上述保持部件的驱动部。
发明效果
根据本发明，能使流芯片小型化，因此能减少流芯片所需的成本。
与本发明相关的其他特征从本说明书的记述、附图变得明确。另外，上述以外的课题、结构及效果根据以下的实施例的说明变得明确。
附图说明
图1是表示本实施例的在基板背面具有流道孔的流芯片的结构的图。
图2A是说明本实施例的盒向流芯片盒的安装方法的图。
图2B是说明本实施例的盒向流芯片盒的安装方法的图。
图2C是说明本实施例的盒向流芯片盒的安装方法的图。
图2D是说明本实施例的盒向流芯片盒的安装方法的图。
图3A是表示本实施例的物镜相对于流芯片的位置关系的图。
图3B是从罩玻璃侧观察本实施例的流芯片的图。
图3C是表示本实施例的其他例子的物镜相对于流芯片的位置关系的图。
图3D是从罩玻璃侧观察本实施例的其他例子的流芯片的图。
图4A是表示本实施例的固定流芯片的温度调节部的结构的图。
图4B是表示本实施例的加热块的结构的图。
图5A是表示本实施例的将流芯片盒固定在温度调节部的结构的剖视图。
图5B是表示本实施例的将流芯片盒固定在温度调节部的其他结构的剖视图。
图6A是说明本实施例的使用了流芯片罩的流芯片的固定结构的图。
图6B是说明本实施例的使用了流芯片罩的流芯片的固定结构的图。
图6C是说明本实施例的使用了流芯片罩的流芯片的固定结构的图。
图7是说明本实施例的使用了流芯片罩的流芯片的其他固定结构的图。
图8是图7的A-A线剖视图。
图9是本实施例的使用了流芯片的序列方法的说明图。
图10是表示现有的流芯片的结构的图。
图11A是表示现有的物镜相对于流芯片的位置关系的图。
图11B是现有的从罩玻璃侧观察流芯片的图。
具体实施方式
下面，使用附图说明本发明的实施例。另外，附图表示基于本发明的原理的具体的实施例，但这是为了使本发明容易理解，并不是用于限定地解释本发明。以下的实施例涉及分析装置，更具体地说，涉及用于解读DNA或RNA等核酸的碱基排列的核酸排列解析装置。
图10是表示现有的流芯片的结构的图。现有的流芯片1000通过将罩玻璃1001、衬垫1004及基板1006的三个部件粘合而制造。罩玻璃1001具有流道的注入口1002及排出口1003。衬垫1004一般由PDMS等材料制造。衬垫1004的厚度是30-100μm，更详细地期望为50μm。另外，衬垫1004具有在使上述三个部件贴合时用于形成流道的打穿孔1005。通过利用罩玻璃1001及基板1006夹入衬垫1004，形成流道。另外，在基板1006的表面实施化学修饰，能有效地结合DNA断片。作为基板1006的代表的表面修饰的方法，能列举多聚赖氨酸、氨基硅烷或环氧表面涂层。任一个方法的特征均在于相对于具有电性负的电荷的DNA分子具有正的电荷。
相对于此，图1是表示本实施例的在基板背面具有流道孔的流芯片的结构的图。本实施例的流芯片100通过将具有光学上透明的特性(光透过性)的罩玻璃101、衬垫102及基板103这三个部件粘合而制造。衬垫102具有用于形成流道的打穿孔104。另外，作为本发明的特征，基板103具有流道的注入口105及排出口106。其他结构与上述的现有的流芯片相同。
流芯片100的基板103是硅基板，在基板103上形成能经过半导体光平版印刷工序选择地吸附DNA的吸附侧边。即，基板103通过半导体光平版印刷工序，格子状且规则地以恒定间隔具有反应部位。具体地，在吸附侧边上结合能选择地结合DNA的氨基硅烷、多聚赖氨酸或环氧。或者，在吸附侧边实施能选择地结合DNA的表面处理。
根据该结构，能实现流芯片的小型化。本实施例的流芯片100的具体的尺寸将于后述。另外，在图1中，表示了利用衬垫102形成流道的例子，但并未限定于该结构。例如，可以粘合罩玻璃及基板这两个部件构成流芯片。在该情况下，通过在罩玻璃及基板的一方形成槽而形成流道。
图2A～图2D是表示本实施例的流芯片用的盒的结构的图，是从背方向观察流芯片盒201的图。流芯片盒201为了提高小型化的流芯片100的处理性，保持流芯片100。另外，在该例子中，流芯片100的大小是横50mm×纵10mm×厚度0.9mm。
如图2A所示，流芯片盒201在俯视中是大致长方形的形状，具备芯片保持部202和盒固定部203。芯片保持部202具有开口部204。通过开口部204，使流芯片100的罩玻璃101侧向光学检测系统露出，并且能使流芯片100的基板103与以后说明的温度调节部接触。在流芯片盒201的长度方向的端部设置流芯片100用的插入口205。如图2B所示，相对于开口部204的位置，从插入口205插入流芯片100。
如图2C所示，在开口部204的长边侧设置接触部207、208。当相对于流芯片盒201进一步使流芯片100向里滑动时，接触部207、208与流芯片100接触。例如，接触部207、208的接触长度(向开口部204侧的突出长度)是1mm，由此，能在开口部204的位置保持流芯片100。
在流芯片盒201的插入口205的位置设置爪部206。如图2D所示，当相对于流芯片盒201将流芯片100插入最后时，爪部206按压流芯片100的端部。由此，固定流芯片100。流芯片盒201的大小是65mm×30mm，因此，作业人员的流芯片100的处理变得容易。另外，在盒固定部203上设置第一孔209及第二孔210。在此，第一孔209是长孔，第二孔210是圆孔。第一孔209及第二孔210插入后述的加热块的固定销，为了进行流芯片盒201的正确的定位而使用。
接着，对在基板背面具有流道孔的流芯片和物镜的位置关系进行说明。首先，说明现有的结构。图11A是表示现有的物镜相对于流芯片的位置关系的图，图11B是从罩玻璃侧观察现有的流芯片的图。
流芯片1000的罩玻璃1001具有试剂用的注入口1002及排出口1003。在流芯片1000内形成流道。在注入口1002及排出口1003分别连接管1101、1102。在流芯片1000的硅的基板1006经过半导体平版印刷工序，以能选择性地固定DNA的方式实施表面处理。在基板1006，能选择性且以格子状以600nm间距配置作为DNA的增幅产物的DNB1008。DNB1008以滚环增幅法对目标DNA进行增幅，具有直径300nm的球状的形状。
另外，未图示，但流芯片1000配置在加热块上，以10-80℃的范围进行温度调节。另外，通过管1101向流芯片1000的罩玻璃1001的注入口1002输送试剂。之后，试剂从排出口1003通过管1102排出。另外，未图示，但保持流芯片1000的加热块固定在XY工作台上。因此，流芯片1000及管1101、1102相对于物镜1103相对地移动。但是，管1101、1102与物镜1103具有伴随XY工作台的驱动机械地干涉的可能性。因此，XY工作台能驱动的范围限定为这些不会干涉的范围。更具体地说，如图11B所示，在流芯片1000实际能进行荧光计测的区域限定为以斜线表示的区域1021。因此，在流芯片1000的区域1021的外侧的区域，DNB样品被固定，但是，由于物镜1103与管1101、1102的干涉，无法进行荧光计测。因此，在现有的结构中，无法有效地利用流芯片1000的DNB固定区域。
图3A是表示本实施例的物镜相对于流芯片的位置关系的图，图3B是从罩玻璃侧观察本实施例的流芯片的图。如上所述，位于流芯片100的下面的基板103具有流道的注入口105及排出口106。并且，在注入口105及排出口106分别连接管301、302。另外，物镜303配置于流芯片100的罩玻璃101的上方。因此，不会产生在现有的结构(图11A)中产生的物镜与管的机械的干涉。如图3B所示，在本实施例的流芯片100中，实际能进行荧光计测的区域为以斜线表示的区域321。因此，即使使用与现有相同的大小的流芯片，也能带来扩大能计测的区域，增大处理能力的效果。这实质上也减少流芯片的成本。
图3C是表示本实施例的其他例子的物镜相对于流芯片的位置关系的图，图3D是从罩玻璃侧观察本实施例的其他例子的流芯片的图。在图3C及图3D的例子中，流芯片100进一步小型化。如上所述，位于流芯片100的下面的基板103具有流道的注入口105及排出口106。并且，在注入口105及排出口106分别连接管301、302。另外，物镜303配置于流芯片100的罩玻璃101的上方。由此，能避免管301、302与物镜303的机械的干涉。因此，既能使作为能进行荧光计测的区域331的大小与图11B的区域1021为相同面积，又能使流芯片100的大小比以往的流芯片1000(图11B)小。由此，能通过使流芯片100小型化，减少成本。
在此，在图11A及图11B中，使固定DNB1008的区域1021的面积为40mm×5mm。即，在图11B中，长度1022是40mm，长度1023是5mm。在图11A及图11B中，为了避免物镜1103与管1101、1102的干涉，需要增大流芯片1000。管1101、1102的连接部分所需的长度1024是21mm。因此，流芯片1000的X方向的大小为40mm+21mm×2＝82mm。另外，Y方向不需要考虑管的连接，因此，长度1025是5mm，长度1026是2.5mm。因此，流芯片1000的Y方向的长度为5mm+2.5mm×2＝10mm。
在图3C及图3D中，相对于固定DNB304的区域的长度332是40mm，长度333是5mm。因此，流芯片的Y方向的长度为40mm+5mm×2＝50mm。因此，通过避免流道连接部(管301、302)与物镜303的干涉，能将流芯片100的大小小型化至50mm/82mm≒60％的大小。这带来能将流芯片100的成本减少至60％的效果。
接着，对固定在基板背面具有流道孔的流芯片100的加热块的详细形状进行说明。图4A是表示固定流芯片100的温度调节部的结构的图。
在图4A的流芯片盒201上粘贴条形码标记，由此，能进行流芯片100的实验上的管理、在库管理及能使用期间等的管理。另外，条形码标记可以为RFID等电子符号。
保持了流芯片100的流芯片盒201固定于温度调节部401。温度调节部401起到固定流芯片盒201，并且进行流芯片100的流道内的试剂的温度控制的作用。温度调节部401至少具备加热块402、珀尔帖元件403、散热片404。流芯片盒201固定于加热块402。在加热块402下配置珀尔帖元件403。
温度传感器405、406插入加热块402内，对加热块402的温度进行监视。通过将温度传感器405、406以PID控制为预定的温度而使加热块402的温度为预定的温度。通过这些结构，能将输送至流芯片100内的试剂调节为10-80℃的范围的预定的温度。
另外，为了排出由珀尔帖元件403生成的热，将散热片404配置在珀尔帖元件403的下方。通过相对于散热片404使用未图示的风扇送风，从散热片404进行排热。由此，能迅速地排出由珀尔帖元件403产生的热量，减小珀尔帖元件403的表背的温度差△T。这具有提高珀尔帖元件403具有的热移动效率的效果，作为结果能实现高速的灯速率。另外，如图4A所示，在珀尔帖元件403与散热片404之间具有用于固定加热块402、珀尔帖元件403及散热片404的多个部件。
图4B是表示加热块的结构的图。对固定在基板103上具有试剂的注入口105及排出口106的流芯片100的加热块进行说明。加热块402在与流芯片100对应的位置具备设置流芯片100的基板103，并且与基板103密合的设置部421。在加热块402的设置部421的两端形成切口部411、412。切口部411、412分别设置在与基板103的注入口105及排出口106对应的位置。因此，将管301、302从切口部411、412的下方插入，能与流芯片100的基板103的注入口105及排出口106连接。由此，位于流芯片100的上面侧的物镜303与管301、302不会机械地干涉。因此，如上所述能使流芯片100的大小小型化，减少作为消耗品的流芯片100的成本。另外，在与加热块402接触的流芯片100的基板103的面，以±0.5℃的精度进行温度调节，能正确地进行化学反应。
另外，在本实施例的加热块402上，在流芯片盒201的第一孔209及第二孔210的位置设有固定销423、424。固定销423、424利用压入等方法安装于加热块402。由此，在将流芯片盒201固定于加热块402时，利用固定销423、424进行流芯片盒201的位置重合变得容易。另外，在本实施例中，表示了将保持流芯片100的流芯片盒201固定在温度调节部401的结构，但并未限定于该例子。例如，根据试剂的种类，也存在不需要温度调节部的情况。因此，在这种情况下，可以代替温度调节部401，设置用于固定流芯片盒201的固定部件。该固定部件与上述相同，可以具有固定销等。
接着，对在基板103上具有试剂的注入口105及排出口106的流芯片100向加热块的固定方法进行说明。图5A表示将流芯片盒201固定在温度调节部的结构的剖视图。流芯片100在被流芯片盒201保持的状态下与加热块402接触。流芯片盒201的为了保持流芯片100所需的长度是1mm，流芯片盒201的接触部207、208(参照图2C)从流芯片100的外周保持1mm量的边缘区域。在作为流芯片100的下面的硅基板103上以格子状规则地配置DNA的增幅产物即DNB。
在加热块402的正下方设置珀尔贴元件403，另外，在珀尔贴元件403的下方设置散热片404。在图5A的例子中，在加热块402的切口部(图4B的411、412)的位置配置树脂部件501、502。在树脂部件501、502上分别设置流道，树脂部件501、502的流道分别与基板103的注入口105及排出口106连接。在树脂部件501、502的流道上分别连接管301、302。
流芯片盒201被流芯片夹钳503、504向下方加压，流芯片100为相对于加热块402密合的状态。由此，流芯片100与加热块402密合，能利用温度调节部401进行良好的温度控制。图5A是剖视图，因此，只描绘两个流芯片夹钳503、504，但如后所述，为了向下方按压流芯片盒201的四角，可以存在四个。流芯片夹钳503、504通过对保持流芯片100的流芯片盒201加压，能间接地使流芯片100相对于加热块402密合。
图5B是表示将流芯片盒201固定在温度调节部的其他结构的剖视图。在该例子中，流芯片夹钳505、506直接按压流芯片100的四角，能使流芯片100与加热块402密合。在该例子中，与图5A的结构相比，能更可靠地将流芯片100按压在加热块402上，因此，具有能更可靠地减少来自流道的液体泄漏，并且可靠地进行温度调节性能的优点。通过图5A及图5B的结构均在流芯片100的一面上配置物镜303、在另一面配置流道连接部，带来能够避免两者的机械的干涉的效果。另外，带来使流芯片100小型化，减少流芯片100的成本的效果。另外，也可以构成为利用两个流芯片夹钳按压流芯片100或流芯片盒201的长度方向的两端部。因此，为了按压流芯片100或流芯片盒201，只要至少设置两个流芯片夹钳即可。
接着，对使用了流芯片罩的流芯片的固定方法进行说明。图6A～图6C是表示本实施例的流芯片罩的结构的图。流芯片夹钳罩601通过旋转轴602安装于设置流芯片盒201的结构603。流芯片夹钳罩601具有开口部604，在开口部604的四角设置流芯片夹钳605、606、607、608。流芯片夹钳605、606、607、608形成为从开口部604的外周向内侧突出，为前端尖细形状。
在加热块402的切口部配置形成有流道的树脂部件501、502。通过在加热块402设置在基板103上具有注入口105及排出口106的流芯片100，形成流道。在树脂部件501、502的注入口及排出口配置O环，通过从上部对流芯片100加压，能形成不产生液体泄漏的流道。另外，如上所述，在加热块402上设置固定销423、424。如图6B所示，通过将流芯片盒201的第一孔209及第二孔210插入固定销423、424，将流芯片盒201固定在加热块402上。通过该结构，能不会弄错流芯片100的设置方向地高精度地将流芯片100设置在加热块402上。
如图6C所示，在将流芯片盒201设置在加热块402上后，通过旋转轴602使流芯片夹钳罩601旋转。当流芯片夹钳罩601的旋转结束时，成为流芯片夹钳605、606、607、608按压流芯片盒201的四角的状态。另外，由于流芯片夹钳罩601具有开口部604，因此，能通过开口部604从流芯片100的上部的物镜303向流芯片100的基板103上的微小反应场照射激发光。
图7是说明使用了本实施例的流芯片罩的流芯片的其他固定结构的图。在图7的例子中，通过流芯片夹钳罩601的流芯片夹钳605、606、607、608对流芯片100的四角加压，保持流芯片100。流芯片100的大小是50mm×10mm。由此，流芯片100与加热块402密合，能进行良好的温度调节及形成不泄漏的流道部。
图8是图7的A-A线剖视图。在具有焦点的状态下，物镜以0.6mm的距离接近流芯片100上面的罩玻璃101。另外，图8的801表示在未图示的XY工作台进行了流芯片100上的荧光检测区域35mm×4mm的对位的情况下的、物镜的能相对驱动的区域。另外，在加热块402的切口部配置树脂部件501、502，在其中形成流道。在此采用的树脂为了绝热效果好且形成流道，优选使用加工性高的PEEK。
在图8中，流芯片100被流芯片夹钳605、606、607、608向下方加压，并与加热块402密合。珀尔贴元件403通过加热块402进行流芯片100的温度调节。在由PEEK形成的树脂部件501、502上形成流道，在树脂部件501、502的流道上分别连接管301、302。在管100与树脂部件501、502的流道之间配置O环，在利用流芯片夹钳605、606、607、608的加压时，通过O环变形而密封流道，防止液体从流道泄漏。
如上所述，物镜的能驱动的区域801示意地表示在XY工作台驱动时物镜相对于流芯片100相对地移动的范围。若对流芯片100的周边部进行说明，则在流芯片100的上面具有流芯片夹钳605、606、607、608，在流芯片100的下面具有加热块402及流道连接部(与管301、302的连接部)。如图8所示，在流芯片100周围，流芯片的固定结构、温度调节部、送液结构、光学计测系统、流芯片的驱动结构的部件密集，若考虑这些部件的密集，则流芯片100的小型化及处理能力的提高成为课题。根据本实施方式的流芯片，在这种密集的部件的结构中，能使流芯片100比以往小型化，减少成本。另外，根据本实施例的流芯片，还起到能计测的区域扩大，增大处理能力的效果。
图9是说明使用了本实施例的流芯片的序列方法的图。首先，通过利用流芯片夹钳909对流芯片盒201加压，将流芯片100固定在加热块402上。在加热块402的下面配置珀尔贴元件403，进行流芯片100的温度调节。温度控制范围是10-80℃。温度控制对在流动池中利用酶反应的碱基伸长、作为伸长的基础的底涂剂的解离等必要。在加热块402的内部作为温度传感器配置测温电阻(未图示)，用于温度控制的反馈。散热片404与珀尔贴元件403密合，对伴随珀尔贴元件403的驱动而产生的热量进行散热。从散热片403的散热通过相对于散热片404使用风扇(未图示)输送空气来实现。
流芯片100及保持流芯片100的结构(流芯片盒201等)被XY工作台(驱动机构)910保持。能利用XY工作台910使流芯片100相对于物镜930水平(XY方向)移动。物镜930固定于Z工作台919，能为了使焦点与固定于流芯片100的微小反应场重合而上下移动。物镜930通常是空气间隙，但也能采用在流芯片100与物镜930之间装满纯水的方式。
酶、四种类的荧光试剂、缓冲剂、核苷酸、清洗液等试剂设置于试剂盒902。试剂盒902设于试剂架901，冷却为4℃。珀尔贴元件905冷却加热块904，风扇906将试剂架901库内的空气向加热块904输送。被冷却的空气在试剂架901库内循环，间接地将试剂903冷却为4℃。
接着，对用于将被试剂盒902保持的试剂向流芯片100的注入口105输送，从排出口106排出的流体输送机构进行说明。流体输送机构具备至少一个注射器和多个阀。被试剂盒902保持的试剂能利用切换阀907切换流道。由此，能将任意的试剂导入流道。形成流道后，试剂经过流道908向保持微小反应场的流芯片100输送。吸引通过配置于下游的流道911的注射器914的驱动进行。在流道911上设置两个两方阀912、913。进行试剂的吸引时，在使两方阀912为打开状态，并且使两方阀913为关闭状态的状态下驱动注射器914。另外，在将试剂向废液箱941输送的情况下，在使两方阀912为关闭状态，并且使两方阀913为打开状态的状态下驱动注射器914。通过该动作，能利用一个注射器914进行多个试剂的输送。
将作为废液的试剂向废液箱914输送。在没有废液箱941的情况下，废液溢出到装置库内，产生电感电、装置生锈、产生恶臭的问题。为了避免这种问题，需要必须将废液箱941配置在装置内，因此，设置监视废液箱941的有无的显微传感器942。另外，为了废液漏出的情况，在废液箱941下设置废液接受托盘943。
DNA链的伸长反应通过利用流芯片使利用分别不同的荧光色素标记的四种核苷酸及聚合酶反应来进行。各核苷酸分别是FAM-dCTP、Cy3-dATP、TexasRed-dGTP、Cy5-dTsTP。各核苷酸的浓度是200nM。另外，反应液以能有效进行伸张反应的方式使盐浓度、镁浓度及pH最适化。在反应液中包含聚合酶，在DNA断片中以一碱基取入相辅的荧光核苷酸。不进行第二碱基的伸长是因为在第一碱基的荧光色素上结合阻碍第二碱基的色素的伸长的物质。在取入了一碱基后，在利用清洗除去浮游的荧光核苷酸后，进行荧光计测。另外，为了进行以后的最小单元的反应，在荧光计测后，需要利用解离溶液进行从碱基切断荧光色素的工序及切断伸长阻碍物质的工序。利用该工序，能进行下一个碱基伸长反应的逐级的继续。通过再次向流动池内输送荧光核苷酸，反复进行反应，能进行逐级的序列。在本实施例中采用的反应方式称为合成测序(SBS：Sequence By Synthesis)。
在流芯片100的罩玻璃101侧配置光学检测系统。在以下的实施例中，光学检测系统是落射荧光显微镜，作为具备LED、光学过滤器及二维摄像机的结构进行说明。两个LED916、917是用于激发荧光色素的光源。LED916及917的中央波长分别是490nm、595nm。LED916用于FAM-dCTP、Cy3-dATP的激发光的照射，LED917用于Texas Red-dGTP、Cy5-dTsTP的激发光的照射。选色镜951将来自LED916、917的光集齐到同一光轴上。另外，利用选色镜952将激发光入射至物镜930的瞳面。激发光通过物镜930照射至被取入流芯片100内的微小反应场内的荧光色素，荧光色素产生荧光。等方地产生的荧光的一部分被回收至物镜930。
经过物镜930的光为平行光，直进至选色镜953，被分割。选色镜953关于四色的荧光波长区域具有缓慢的反射特性。因此，在CMOS摄像机922、924的受光面，能分别计算从流芯片100上的反应场产生的亮点的荧光强度比。通过获得在两个CMOS摄像机922、924的成像面上的比，能判断该发光点归属于四色的哪一个。另外，由选色镜953分割的平行光分别经过发射过滤器920、925后，由管透镜921、923聚光，并在CMOS摄像机922、924的受光面上成像。
在上述结构中将试剂向流芯片100内输送，通过温度调节在微小反应场上对每一个碱基利用聚合酶取入荧光核苷酸，进行伸长反应。通过作为图像捕获取入的荧光色素的检测，相对于邻接的面板进行该检测，能获得大量的碱基排列信息。之后，利用切断试剂切断荧光色素，在由清洗液对流芯片100内进行清洗后，再次将包括荧光核苷酸及聚合酶的试剂输送至流芯片100内。通过以必要的碱基长度进行这些动作，能获得DNA的碱基排列解析。
另外，在本装置中，能够通过驱动注射器914自如地在流芯片100内将反应试剂向流道前方向及后方向输送。此时，利用切换阀907将流道连接至填满空气的试剂管。即，能在流芯片100内使试剂在流道内向前后摇动。由此，能使固定于流芯片100内的基板面的DNB和试剂分子的冲突反应频率上升，能提高反应效率。因此，能缩短反应时间。另外，在本装置中也能将作为样品的DNB直接在装置内输送至流芯片100，并固定。由此，也能缩短作为现有前处理在装置外部进行的DNB向流芯片的固定处理。
另外，在上述对SBS的反应方式进行了说明，但也可以使用其他的反应方式。例如，所输送的试剂是由多个荧光色素修饰的低聚物、将低聚物附加在DNA碱基上的连接酶、清洗试剂、图像获得用试剂和保护基解离试剂，反应方式可以是序列通过结扎(シーケンス·バイ·ライゲーション)(SBL)。
根据在以上说明的本发明的实施例，在与相对于流芯片100配置物镜303的面相反侧的流芯片100的面(基板103)中，设置流芯片100的试剂的注入口105及排出口106。另外，使进行流芯片100的温度调节的加热块402的形状最适化，最适化为能从对流芯片100进行温度调节的面的方向进行试剂的注入及排出那样的加热块形状。由此，能避免在物镜303与流芯片100的流道连接部之间的机械的干涉。作为结果，能使流芯片100小型化，实现成本减少。
本发明未限定于上述实施例，包括多种变形例。上述实施例是为了使本发明容易明白而详细地进行了说明，未必具备说明的全部的结构。另外，也能将某实施例的结构的一部分置换为其他的实施例的结构。另外，也能在某实施例的结构上追加其他实施例的结构。另外，对于各实施例的结构的一部分，也能追加、删除、置换其他结构。
符号说明
100—流芯片，101—罩玻璃，102—衬垫，103—基板，105—注入口，106—排出口，201—流芯片盒，202—芯片保持部，203—盒固定部，204—开口部，205—插入口，206—爪部，207、208—接触部，209—第一孔，210—第二孔，301、302—管，303—物镜，401—温度调节部，402—加热块，403—珀尔帖元件，404—散热片，405、406—温度传感器，406—温度传感器，411、412—切口部，421—设置部，423、424—固定销，501、502—树脂部件，503、504、505、506—流芯片夹钳，601—流芯片夹钳罩，602—旋转轴，603—结构，604—开口部，605、606、607、608—流芯片夹钳，901—试剂架，902—试剂盒，903—试剂，904—加热块，905—珀尔帖元件，906—风扇，907—切换阀，908—流道，909—流芯片夹钳，910—XY工作台，911—流道，912、913—两方阀，914—注射器，916、917—LED，919—Z工作台，920、925—发射过滤器，921、923—管透镜，922、924—CMOS摄像机，930—物镜，941—废液箱，942—显微传感器，943—液体接受托盘，951、952、953—选色镜。
Claims (24)
1.一种分析装置，其特征在于，
具备：
流芯片，其至少具备具有光透过性的第一基板、具有流体的注入口和排出口的第二基板；
保持上述流芯片的保持部件；
固定部件，其设置上述保持部件，并与上述流芯片的上述第二基板接触；
将上述流体向上述注入口输送，并从上述排出口排出的流体送液部；
配置于上述流芯片的上述第一基板侧的光学检测部；
在XY方向驱动上述保持部件的驱动部；以及
用于对上述保持部或上述流芯片相对于上述固定部件加压的加压部，
上述加压部具备力学地对上述保持部件或上述流芯片的至少两处加压的夹钳部，
上述保持部件具备具有开口部的芯片保持部和盒固定部，上述流芯片配置于上述开口部的位置。
2.根据权利要求1所述的分析装置，其特征在于，
上述固定部件具备固定销，上述保持部件的上述盒固定部在与上述固定销对应的位置具备孔，上述保持部件通过在上述孔插入上述固定销，从而设置于上述固定部件。
3.根据权利要求1所述的分析装置，其特征在于，
上述光学检测部是落射荧光显微镜，上述光学检测部具备LED、光学过滤器和二维摄像机。
4.根据权利要求1所述的分析装置，其特征在于，
上述第二基板利用半导体光平版印刷工序以格子状且规则地以恒定间隔具有反应部位。
5.根据权利要求1所述的分析装置，其特征在于，
上述流体包括由多个荧光色素修饰的核苷酸、进行碱基伸长的聚合酶、清洗试剂、图像获得用试剂和保护基解离试剂，反应方式是合成测序，即SBS。
6.根据权利要求1所述的分析装置，其特征在于，
上述流体包括由多个荧光色素修饰的低聚物、将低聚物附加在DNA碱基上的连接酶、清洗试剂、图像获得用试剂和保护基解离试剂，反应是序列通过结扎，即SBL。
7.根据权利要求1所述的分析装置，其特征在于，
上述流体送液部具备至少一个注射器和多个阀。
8.根据权利要求1所述的分析装置，其特征在于，
上述夹钳部对上述流芯片的四角进行加压。
9.根据权利要求1所述的分析装置，其特征在于，
上述夹钳部对上述流芯片的长度方向的两部位进行加压。
10.一种分析装置，其特征在于，
具备：
流芯片，其至少具备具有光透过性的第一基板、具有流体的注入口和排出口的第二基板；
保持上述流芯片的保持部件；
固定部件，其设置上述保持部件，并与上述流芯片的上述第二基板接触；
将上述流体向上述注入口输送，并从上述排出口排出的流体送液部；
配置于上述流芯片的上述第一基板侧的光学检测部；
在XY方向驱动上述保持部件的驱动部；以及
用于对上述保持部或上述流芯片相对于上述固定部件加压的加压部，
上述加压部具备力学地对上述保持部件或上述流芯片的至少两处加压的夹钳部，
上述加压部是能旋转地安装于上述固定部件的具有开口部的罩，上述夹钳部以从上述开口部的外周向内侧突出的方式形成，
上述保持部件具备具有开口部的芯片保持部和筒固定部，上述流芯片配置于上述开口部的位置。
11.根据权利要求10所述的分析装置，其特征在于，
上述固定部件具备固定销，上述保持部件的上述筒固定部在与上述固定销对应的位置具备孔，上述保持部件通过将上述固定销插入上述孔，设置于上述固定部件。
12.根据权利要求10所述的分析装置，其特征在于，
上述光学检测部是落射荧光显微镜，上述光学检测部具备LED、光学过滤器和二维摄像机。
13.根据权利要求10所述的分析装置，其特征在于，
上述第二基板利用半导体光平版印刷工序，以格子状且规则地以恒定间隔具有反应部。
14.根据权利要求10所述的分析装置，其特征在于，
上述流体包括由多个荧光色素修饰的核苷酸、进行碱基伸长的聚合酶、清洗试剂、图像获得用试剂和保护基解离试剂，反应方式是合成测序，即SBS。
15.根据权利要求10所述的分析装置，其特征在于，
上述流体包括由多个荧光色素修饰的低聚物、将低聚物附加在DNA碱基上的连接酶、清洗试剂、图像获得用试剂和保护基解离试剂，反应是序列通过结扎，即SBL。
16.根据权利要求10所述的分析装置，其特征在于，
上述流体送液部具备至少一个注射器和多个阀。
17.一种分析装置，其特征在于，
具备：
流芯片，其至少具备具有光透过性的第一基板、具有流体的注入口和排出口的第二基板；
保持上述流芯片的保持部件；
温度调节部，其设置上述保持部件，并与上述流芯片的上述第二基板接触，进行上述流芯片的温度调节；
将上述流体向上述注入口输送，并从上述排出口排出的流体送液部；
配置于上述流芯片的上述第一基板侧的光学检测部；以及
在XY方向驱动上述保持部件的驱动部，
上述温度调节部具备与上述第二基板接触的加热块、配置于上述加热块的下方的珀尔帖元件和配置于上述珀尔帖元件的下方的散热片，
上述加热块在与上述注入口及上述排出口的各个对应的位置具备切口部，上述切口部具备向上述注入口的流道及源于上述排出口的流道，
上述保持部件具备具有开口部的芯片保持部和筒固定部，上述流芯片配置于上述开口部的位置。
18.根据权利要求17所述的分析装置，其特征在于，
向上述注入口的上述流道及源于上述排出口的上述流道由树脂部件形成。
19.根据权利要求17所述的分析装置，其特征在于，
上述温度调节部具备固定销，上述保持部件的上述筒固定部在与上述固定销对应的位置具备孔，上述保持部件通过将上述固定销插入上述孔，设置于上述温度调节部。
20.根据权利要求17所述的分析装置，其特征在于，
上述光学检测部是落射荧光显微镜，上述光学检测部具备LED、光学过滤器和二维摄像机。
21.根据权利要求17所述的分析装置，其特征在于，
上述第二基板利用半导体光平版印刷工序，以格子状规则地以恒定间隔具有反应部位。
22.根据权利要求17所述的分析装置，其特征在于，
上述流体包括由多个荧光色素修饰的核苷酸、进行碱基伸长的聚合酶、清洗试剂、图像获得用试剂和保护基解离试剂，反应方式是合成测序，即SBS。
23.根据权利要求17所述的分析装置，其特征在于，
上述流体包括由多个荧光色素修饰的低聚物、将低聚物附加在DNA碱基上的连接酶、清洗试剂、图像获得用试剂和保护基解离试剂，反应是序列通过结扎，即SBL。
24.根据权利要求17所述的分析装置，其特征在于，
上述流体送液部具备至少一个注射器和多个阀。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2014-077095 | 2014-04-03 | ||
| JP2014077095 | 2014-04-03 | ||
| PCT/JP2015/057080 WO2015151738A1 (ja) | 2014-04-03 | 2015-03-11 | 分析装置 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106170688A CN106170688A (zh) | 2016-11-30 |
| CN106170688B true CN106170688B (zh) | 2019-05-17 |
Family
ID=54240071
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201580011218.XA Expired - Fee Related CN106170688B (zh) | 2014-04-03 | 2015-03-11 | 分析装置 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20170089836A1 (zh) |
| JP (1) | JP6185151B2 (zh) |
| CN (1) | CN106170688B (zh) |
| DE (1) | DE112015001061T5 (zh) |
| GB (1) | GB2539580B (zh) |
| WO (1) | WO2015151738A1 (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102016114918B3 (de) * | 2016-08-11 | 2017-11-02 | Pyro Science Gmbh | Vorrichtung zur Ermittlung der Konzentration eines Analyten in einem gasförmigen Medium |
| CN108949939B (zh) * | 2017-05-26 | 2023-04-25 | 深圳市真迈生物科技有限公司 | 对序列测定反应进行控制的方法、装置和系统 |
| JP2023544087A (ja) * | 2020-09-11 | 2023-10-20 | アトナープ株式会社 | オートアライメントを含むシステム |
| CN112522085B (zh) * | 2020-12-01 | 2022-05-31 | 合肥国研汉因检测科技有限公司 | 一种基于固态纳米孔的基因检测装置 |
| JPWO2022137281A1 (zh) * | 2020-12-21 | 2022-06-30 |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1892220A (zh) * | 2005-06-29 | 2007-01-10 | 佳能株式会社 | 生化反应盒 |
| CN101273245A (zh) * | 2005-09-27 | 2008-09-24 | 西门子公司 | 用于检查基板的表面的测量装置和测量系统 |
| JP2008233003A (ja) * | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Kuraray Co Ltd | 樹脂製マイクロチャネルアレイ |
| JP2008232937A (ja) * | 2007-03-22 | 2008-10-02 | Aisin Seiki Co Ltd | マイクロチップを使用した計測装置 |
| CN101349645A (zh) * | 2007-07-20 | 2009-01-21 | 株式会社日立高新技术 | 核酸分析器件以及使用其的核酸分析装置 |
| CN101514956A (zh) * | 2008-08-18 | 2009-08-26 | 北京九州泰康生物科技有限责任公司 | 一类分子检测系统 |
| JP2009192490A (ja) * | 2008-02-18 | 2009-08-27 | Hamamatsu Photonics Kk | 蛍光解析装置及び解析方法 |
| CN102317775A (zh) * | 2009-02-16 | 2012-01-11 | 柯尼卡美能达精密光学株式会社 | 血液检查装置 |
| WO2014010706A1 (ja) * | 2012-07-13 | 2014-01-16 | 株式会社日立ハイテクノロジーズ | 生体物質分析用フローセルと生体物質分析装置 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7312087B2 (en) * | 2000-01-11 | 2007-12-25 | Clinical Micro Sensors, Inc. | Devices and methods for biochip multiplexing |
| US9759718B2 (en) * | 2009-11-23 | 2017-09-12 | Cyvek, Inc. | PDMS membrane-confined nucleic acid and antibody/antigen-functionalized microlength tube capture elements, and systems employing them, and methods of their use |
| US9114399B2 (en) * | 2010-08-31 | 2015-08-25 | Canon U.S. Life Sciences, Inc. | System and method for serial processing of multiple nucleic acid assays |
| EP2441520A1 (en) * | 2010-10-12 | 2012-04-18 | Eppendorf AG | Real-time amplification and micro-array based detection of nucleic acid targets in a flow chip assay |
| US8951781B2 (en) * | 2011-01-10 | 2015-02-10 | Illumina, Inc. | Systems, methods, and apparatuses to image a sample for biological or chemical analysis |
| ES2769028T3 (es) * | 2011-04-15 | 2020-06-24 | Becton Dickinson Co | Termociclador microfluídico de barrido en tiempo real |
| JP5846969B2 (ja) * | 2012-03-05 | 2016-01-20 | 株式会社日立ハイテクノロジーズ | 温度計測方法 |
| JP5887223B2 (ja) * | 2012-07-18 | 2016-03-16 | 株式会社日立ハイテクノロジーズ | 温度制御装置 |
-
2015
- 2015-03-11 DE DE112015001061.0T patent/DE112015001061T5/de not_active Ceased
- 2015-03-11 US US15/126,781 patent/US20170089836A1/en not_active Abandoned
- 2015-03-11 GB GB1615488.2A patent/GB2539580B/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-03-11 WO PCT/JP2015/057080 patent/WO2015151738A1/ja active Application Filing
- 2015-03-11 CN CN201580011218.XA patent/CN106170688B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2015-03-11 JP JP2016511493A patent/JP6185151B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1892220A (zh) * | 2005-06-29 | 2007-01-10 | 佳能株式会社 | 生化反应盒 |
| CN101273245A (zh) * | 2005-09-27 | 2008-09-24 | 西门子公司 | 用于检查基板的表面的测量装置和测量系统 |
| JP2008232937A (ja) * | 2007-03-22 | 2008-10-02 | Aisin Seiki Co Ltd | マイクロチップを使用した計測装置 |
| JP2008233003A (ja) * | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Kuraray Co Ltd | 樹脂製マイクロチャネルアレイ |
| CN101349645A (zh) * | 2007-07-20 | 2009-01-21 | 株式会社日立高新技术 | 核酸分析器件以及使用其的核酸分析装置 |
| JP2009192490A (ja) * | 2008-02-18 | 2009-08-27 | Hamamatsu Photonics Kk | 蛍光解析装置及び解析方法 |
| CN101514956A (zh) * | 2008-08-18 | 2009-08-26 | 北京九州泰康生物科技有限责任公司 | 一类分子检测系统 |
| CN102317775A (zh) * | 2009-02-16 | 2012-01-11 | 柯尼卡美能达精密光学株式会社 | 血液检查装置 |
| WO2014010706A1 (ja) * | 2012-07-13 | 2014-01-16 | 株式会社日立ハイテクノロジーズ | 生体物質分析用フローセルと生体物質分析装置 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20170089836A1 (en) | 2017-03-30 |
| GB201615488D0 (en) | 2016-10-26 |
| GB2539580B (en) | 2021-02-24 |
| DE112015001061T5 (de) | 2016-12-01 |
| CN106170688A (zh) | 2016-11-30 |
| JP6185151B2 (ja) | 2017-08-23 |
| JPWO2015151738A1 (ja) | 2017-04-13 |
| GB2539580A (en) | 2016-12-21 |
| WO2015151738A1 (ja) | 2015-10-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106170688B (zh) | 分析装置 | |
| CN107810404B (zh) | 用于对样品成像用于生物或化学分析的方法、载体组件和系统 | |
| US10830781B2 (en) | Detection apparatus having a microfluorometer, a fluidic system, and a flow cell latch clamp module | |
| CN103803479B (zh) | 集成电微流控探针卡、系统及其使用方法 | |
| CN110220876B (zh) | 用于生物或化学分析的样品的成像方法 | |
| CA2889301C (en) | Systems, methods, and apparatuses to image a sample for biological or chemical analysis | |
| JP6159391B2 (ja) | 核酸シークエンシングに有用な統合化した読取りヘッド及び流体カートリッジ | |
| ES2928014T3 (es) | Dispositivos para la detección ultrasensible de moléculas o partículas | |
| JP2024501232A (ja) | 多色撮像のためのシステム及び方法 | |
| CN115280135A (zh) | 核酸测序盒、封装装置和系统 | |
| US20180171330A1 (en) | Methods and devices for micro-isolation, extraction, and/or analysis of microscale components in an array | |
| US20060008821A1 (en) | Biomaterial inspection chip | |
| JP4840398B2 (ja) | 抗原の分離装置並びにこれを利用した抗原の計測方法及び装置 | |
| AU2014259551B2 (en) | Systems, methods, and apparatuses to image a sample for biological or chemical analysis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20190517 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |