CN106164659A - 用于分子分析的三电极设备和方法 - Google Patents

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沙利尼·普拉萨德
安詹·帕尼尔·塞尔万
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Abstract

本请求保护的发明是用于以手持测量装置来执行阻抗谱的设备和方法。共形分析物传感器电路包括多孔纳米织构衬底和在电路设计中位于固体衬底的上表面上的导电材料，该共形分析物传感器电路可以单独使用或者与手持电势计联合使用。还公开了使用手持测量装置来检测和/或量化样本中的目标分析物的方法。

Description

用于分子分析的三电极设备和方法
相关申请的交叉应用
该申请请求于2014年3月7日提交的序号为61/949,858的美国临时专利申请以及于2015年1月30日提交的序号为62/110,141的美国临时专利申请的优先权，该两个申请中的每个申请的内容通过引用合并到本文中。
技术领域
本申请大体上涉及检测装置领域。更特别地，本申请涉及利用三电极恒电势器以并发方式来检测生物分子和其它目标分析物的设备和方法。
背景技术
设计便宜的、一次性使用的且可生物降解的诊断和分析平台的能力对于卫生保健和环境而言是很有价值的。已经确定的是生物分子的基于大小的限制对于实现提高的诊断敏感性是关键性的。通常，通过如用于互补金属氧化物半导体(CMOS)技术的复杂的制造工艺来实现基于大小的限值，然而复杂的制造工艺增加了单位成本并且增加了技术的实际成本。低成本技术使用印刷电路板，然而印刷电路板难于处理并且由于差的生物降解性而增加了环境成本。已经开发了通常使用丝网印刷技术的纸基微流体；然而，关于实现表面上的受控流体流动，问题仍然存在。
类似地，当前可购得的市场恒电势器在聚焦于适用于大范围的电/电化学技术的情况下进行设计。这导致过大的形状因数和用于它们的构造中的昂贵的部件。此外，它们被设计以用于电化学应用。关于这样的市场恒电势器的具体问题包括以下实际情况：它们具有大的装置形状因数，使得其难以用于即时检测(point-of-care)设置中；在低电流和低电压设置处具有高的噪声；具有昂贵和重复的软件和固件成本；具有模拟串行输入/输出接口；以及在全球应用中具有低的鲁棒性并且具有非普适性。在另一极端，手持便携式恒电势器在定制性和适用性方面非常局限于一系列应用。便携式恒电势器对于生物应用而言并非噪声有效的，并且因此缺乏鲁棒性。关于手持恒电势器的具体问题包括：在低电流和低电压设置处的高的噪声；对于生物感测应用而言的低的鲁棒性；以及对于电化学应用的最少的操作选择。
当前可购得的市场恒电势器可获得为两电极系统和三电极系统。当前可购得的两电极恒电势器和三电极恒电势器两者均在两个电极之间施加单个输入电压。该施加的单个输入电压在检测目标分析物时遭受有限的特异性。
因此，仍需要在检测目标分析物时具有增加的特异性的、可负担的、高效的、可生物降解的诊断平台。
发明内容
请求保护的本发明的示例性实施方式包括用于以手持电势计来执行阻抗谱的设备和方法。
示例性实施方式包括一种使用手持测量装置和共形分析物传感器电路来检测或量化样本中的多种目标分析物的方法，该方法包括以下步骤：(a)将包含多种目标分析物的样本置于具有传感器电路的共形衬底上，其中传感器电路包括第一电极、第二电极和第三电极；(b)以第一相位角在第一电极与第二电极之间施加第一交流输入电压；(c)以第二相位角在第三电极与第二电极之间施加第二交流输入电压，其中，第一相位角和第二相位角相隔恒定的相位角增量；(d)在不同频率处测量输出电流并且针对不同分析物来改变相位角；(e)使用可编程增益放大器来放大从第一电极和第三电流流出并且流过第二电极的输出电流；(f)将双电层划分成多个平面，其中，双电层接近于第一电极的表面、第二电极的表面和第三电极的表面；(g)改变第一输入电压的第一相位角和第二输入电压的第二相位角；(h)识别发生最大阻抗变化处的第一相位角和第二相位角；(i)测量在第一相位角和第二相位角处识别的阻抗；以及(j)使用在不同频率下测量的阻抗和相关联的相位角、通过利用标准校准曲线来检测多种目标分析物或计算目标分析物的浓度。
特定实施方式包括分析物传感器电路，该分析物传感器电路包括：衬底，该衬底具有表面，该表面包括在电路设计中位于该表面上的导电材料(具有或没有织构式多孔结构)，从而产生包括第一电极、第二电极和第三电极的电路；可编程增益放大器，其能够操作地耦接至第一电极、第二电极和第三电极；以及可编程微控制器，其能够操作地耦接至可编程增益放大器、第一电极、第二电极和第三电极，其中，可编程微控制器被配置成：(a)在共形分析物传感器电路的第一电极与第二电极之间施加第一交流输入电压；(b)以第二相位角在第三电极与第二电极之间施加第二交流输入电压，其中，第一相位角和第二相位角相隔恒定的相位角增量；(c)使用可编程增益放大器来放大从第一电极和第三电极流出并且流过第二电极的输出电流；(d)将双电层在三维空间中划分成多个平面，其中，双电层接近于第一电极的表面、第二电极的表面和第三电极的表面；(e)改变第一输入电压的第一相位角和第二输入电压的第二相位角；(f)识别发生最大阻抗变化处的第一相位角和第二相位角；(g)测量在第一相位角和第二相位角处识别的阻抗；以及(i)使用所测量的阻抗、通过利用标准校准曲线来检测目标分析物或计算目标分析物的浓度。
在某些实施方式中，装置包括另外的电路并且每个电路包括第一电极、第二电极和第三电极，所述第一电极、第二电极和第三电极中的每一个能够操作地耦接至可编程增益放大器。在特定实施方式中，可编程微控制器被配置成针对另外的电路中的每一个来执行步骤(a)至步骤(i)。
示例性实施方式包括被配置成检测和量化分析物的装置，该装置包括：共形传感器电路；耦接至共形传感器电路的手持读取器，其中，装置被配置成同时检测和量化来自单个样本的多种目标分析物。
在某些实施方式中，共形传感器电路包括：衬底，该衬底具有表面，该表面包括在电路设计中位于该表面上的导电材料，从而产生包括第一电极、第二电极和第三电极的电路；可编程增益放大器，其能够操作地耦接至第一电极、第二电极和第三电极；以及可编程微控制器，其能够操作地耦接至可编程增益放大器、第一电极、第二电极和第三电极，其中，可编程微控制器被配置成：(a)在共形分析物传感器电路的第一电极与第二电极之间施加第一交流输入电压；(b)以第二相位角在第三电极与第二电极之间施加第二交流输入电压，其中，第一相位角和第二相位角相隔恒定的相位角增量；(c)使用可编程增益放大器来放大从第一电极和第三电极流出并且流过第二电极的输出电流；(d)将双电层在三维空间中划分成多个平面，其中，双电层接近于第一电极的表面、第二电极的表面和第三电极的表面；(e)改变第一输入电压的第一相位角和第二输入电压的第二相位角；(f)识别发生最大阻抗变化处的第一相位角和第二相位角；(g)测量在第一相位角和第二相位角处识别的阻抗；以及(i)使用所测量的阻抗、通过利用标准校准曲线来检测目标分析物或计算目标分析物的浓度。
示例性实施方式包括一种使用手持测量装置和共形分析物传感器电路来检测或量化样本中的目标分析物的方法，该方法包括以下步骤：(a)将包含多种目标分析物的样本置于具有传感器电路的共形衬底上，其中传感器电路包括第一电极、第二电极、第三电极、第四电极、第五电极和第六电极；(b)以第一相位角在第一电极与第二电极之间施加第一交流输入电压；(c)以第二相位角在第三电极与第二电极之间施加第二交流输入电压，其中，第一相位角和第二相位角相隔第一恒定相位角增量；(d)在第一频率范围内的不同频率处测量第一输出电流并且使相位角在第一相位角范围内变化；(e)使用可编程增益放大器来放大从第一电极和第三电极流出并且流过第二电极的第一输出电流；(f)将第一双电层在三维空间中划分成多个平面，其中，第一双电层接近于第一电极的表面、第二电极的表面和第三电极的表面；(g)使第一输入电压的第一相位角和第二输入电压的第二相位角在第一相位角范围内变化；(h)识别发生第一最大阻抗变化处的第一相位角和第二相位角；(i)测量在第一相位角和第二相位角处识别的阻抗；(j)使用在不同频率处测量的阻抗、通过利用标准校准曲线来检测第一目标分析物或计算第一目标分析物的浓度；(k)以第三相位角在第四电极与第五电极之间施加第三交流输入电压；(l)以第四相位角在第六电极与第五电极之间施加第四交流输入电压，其中，第三相位角和第四相位角相差第二恒定相位角增量；(m)在第二频率范围内的不同高频率处测量第二输出电流并且使相位角在第二相位角范围内变化；(n)使用可编程增益放大器来放大从第四电极和第六电极流出并且流过第五电极的第二输出电流；(o)将第二双电层划分成多个平面，其中，第二双电层接近于第四电极的表面、第五电极的表面和第六电极的表面；(p)使第三输入电压的第三相位角和第四输入电压的第四相位角在第二相位角范围内变化；(q)识别发生第二最大阻抗变化处的第三相位角和第四相位角；(r)测量在第三相位角和第四相位角处识别的阻抗；以及(s)使用在不同频率下测量的阻抗和相位角、通过利用标准校准曲线来检测第二目标分析物或计算第二目标分析物的浓度。在特定实施方式中，同时执行步骤(a)至步骤(j)与步骤(k)至步骤(s)。
在某些实施方式中，第一频率范围和第二频率范围不同。在特定实施方式中，第一相位角范围和第二相位角范围不同。在一些实施方式中，第一频率范围和第二频率范围相同。在特定实施方式中，第一相位角范围和第二相位角范围相同。
示例性实施方式包括一种使用手持测量装置和共形分析物传感器电路来检测或量化样本中的目标分析物的方法，该方法包括以下步骤：(a)在共形分析物传感器电路的第一电极与第二电极之间施加第一输入电压；(b)在共形分析物传感器电路的第三电极与第二电极之间施加第二输入电压；(c)使用可编程增益放大器来放大从第一电极和第三电极流出并且流过第二电极的输出电流；(d)使用可编程微控制器通过将第一输入电压和第二输入电压与输出电流进行比较来计算阻抗；以及(e)使用可编程微控制器根据所计算的阻抗来检测目标分析物或计算目标分析物浓度。
示例实施方式包括一种使用手持测量装置和共形分析物传感器电路来检测或量化样本中的多种目标分析物的方法，该方法包括以下步骤：(a)在共形分析物传感器电路的第一电极与第二电极之间施加第一输入电压；(b)在共形分析物传感器电路的第三电极与第二电极之间施加第二输入电压；(c)改变第二输入电压的电场的角定向；(d)使用可编程增益放大器来放大流过第一电极的输出电流；(e)通过将电场的角定向与输出电流进行比较来检测一种或更多种目标分析物的存在。可以测量的分析物的类型包括液体分析物或混入液体中的气体分析物。
在示例性实施方式中，第一输入电压和第二输入电压具有在50Hz与5000Hz之间的频率。在某些实施方式中，第一输入电压和第二输入电压为正弦曲线的和/或锯齿波和/或方波。在特定实施方式中，第一输入电压和第二输入电压在100mV与500mV之间，或者更特别地在50mV与200mV之间，或者更加特别地在5mV与20mV之间。
在特定实施方式中，输出电流在10pA与10mA之间，或者更特别地在10pA与100nA之间，或者更特别地在100nA与10mA之间。在某些实施方式中，输出电流通过1与200之间的因子被放大。特定实施方式还包括通过施加快速傅里叶变换来计算作为频率的函数的阻抗以及/或者使用拉普拉斯变换来计算作为频率的函数的阻抗。某些实施方式还包括使用多层分割和信号分析来计算作为频率的函数的阻抗。在特定实施方式中，角定向在0度与360度之间变动。特定实施方式还包括显示所计算的目标分析物浓度。某些实施方式还包括显示所计算的阻抗。特定实施方式还包括在LCD显示器上显示输出。特定实施方式还包括在智能电话上显示输出。某些实施方式还包括使用小型操纵杆来提供输入。特定实施方式还包括使用智能电话来提供输入。在特定实施方式中，测量的阻抗是非法拉第的。
在某些实施方式中，共形分析物传感器电路包括：具有上表面的固体衬底，其中，衬底包括多孔纳米织构衬底；以及导电材料，该导电材料在电路设计中位于固体衬底的上表面上，从而产生包括第一电极、第二电极和第三电极的电路。在特定实施方式中，多孔纳米织构衬底具有10×107至10×1018孔隙/mm2的孔隙率，或者更特别地10×1010至10×1013孔隙/mm2的孔隙率。在特定实施方式中，多孔纳米织构衬底为绝缘衬底。在某些实施方式中，多孔纳米织构衬底为纸或硝化纤维。在特定实施方式中，导电材料为导电墨或半导电墨。在特定实施方式中，半导电墨包括碳墨和添加物，以及在某些实施方式中，导电墨为加入了碳、银或者金属或金属氧化物纳米颗粒的碳墨。
在特定实施方式中，加入了金属或金属氧化物纳米颗粒的碳墨加入了按体积计的1％的金、铂、钽、银、铜、锡、铟锡氧化物、石墨烯、石墨烯氧化物、氧化锌、氧化钛、氧化铁或氧化钼。在特定实施方式中，电路是非线性电路，并且在某些实施方式中，电路为非欧姆电路。某些实施方式包括基电极表面，以及在特定实施方式中，基电极表面还耦接至源电路。在特定实施方式中，源电路包括恒电势器和/或电压源，以及/或者电流源。
在某些实施方式中，电路不包含捕获配体或标记分子。在特定实施方式中，共形分析物传感器还包括氧化还原材料。
在示例性实施方式中，分析物传感器电路通过以下方法进行装配，该方法包括：(a)提供固体多孔纳米织构衬底；以及(b)使用导电材料将分析物传感器电路设计转移到多孔纳米织构衬底的上表面上。在某些实施方式中，转移电路设计包括浸渍涂覆。在特定实施方式中，电路的特征分辨率达到100纳米/0.1微米。在特定实施方式中，转移电路设计包括凸印。在某些实施方式中，电路的特征分辨率达到100纳米/0.1微米。在特定实施方式中，转移电路设计包括在3D打印机上设计电路并且将电路凸印到衬底上。在特定实施方式中，电路的特征分辨率达到100纳米/0.1微米。在某些实施方式中，电路设计包括掩膜和光刻。在特定实施方式中，电路的特征分辨率为1至10微米。
示例性实施方式包括一种用于测量目标分析物的手持装置，该手持装置包括：(a)可编程增益放大器，其被配置成能够操作地耦接至第一电极、第二电极和第三电极；(b)可编程微控制器，其能够操作地耦接至可编程增益放大器、第一电极、第二电极和第三电极；其中，可编程微控制器能够操作成在第一电极与第二电极之间施加第一交流输入电压；可编程微控制器能够操作成在第三电极与第二电极之间施加第二交流输入电压；可编程增益放大器能够操作成放大从第一电极和第三电极流出并且流过第二电极的交流输出电流；可编程微控制器能够操作成通过将第一输入电压和第二输入电压与测量的输出电流进行比较来计算阻抗；以及可编程微控制器能够操作成根据计算的阻抗来计算目标分析物浓度。
示例性实施方式包括一种用于测量目标分析物的手持装置，该手持装置包括：(a)可编程增益放大器，其被配置成能够操作地耦接至第一电极、第二电极和第三电极；(b)可编程微控制器，其能够操作地耦接至可编程增益放大器、第一电极、第二电极和第三电极；其中，可编程微控制器能够操作成在第一电极与第二电极之间施加第一交流输入电压；可编程微控制器能够操作成在第三电极与第二电极之间施加第二交流输入电压；可编程增益放大器能够操作成改变第二交流输入电压的电场的角定向；可编程增益放大器能够操作成放大流过第三电极的交流输出电流；可编程微控制器能够操作成计算交流输出电流的幅度；以及可编程微控制器能够操作成通过将角定向与交流输出电流的幅度进行比较来检测一种或更多种目标分析物的存在。
在手持测量装置的某些实施方式中，可编程微控制器能够操作成施加具有在50Hz与1000Hz之间的频率的第一交流输入电压和第二交流输入电压。在特定实施方式中，可编程微控制器能够操作成施加为正弦曲线的第一交流输入电压和第二交流输入电压。在特定实施方式中，可编程微控制器能够操作成施加为锯齿波的第一交流输入电压和第二交流输入电压。在某些实施方式中，可编程微控制器能够操作成施加为方波的第一交流输入电压和第二交流输入电压。在特定实施方式中，可编程增益放大器具有在1与200之间的可变增益。在特定实施方式中，微控制器能够操作成施加在5mV与500mV之间的第一交流输入电压和第二交流输入电压。在某些实施方式中，手持测量装置能够操作成检测10pA或更大的输出电流。在特定实施方式中，可编程微控制器包括模数转换器和数模转换器。在特定实施方式中，可编程微控制器能够操作成对输入电压和输出电流施加快速傅里叶变换以计算作为频率的函数的阻抗。在某些实施方式中，可编程微控制器能够操作成对输入电压和输出电流施加拉普拉斯变换以计算作为频率的函数的阻抗。在特定实施方式中，可编程微控制器能够操作成使用多层分割和信号分析来确定阻抗变化最大或最小处的频率。在特定实施方式中，可编程微控制器能够操作成将角定向从0度改变至360度。
某些实施方式还包括：液晶显示器，其能够操作地耦接至可编程微控制器；小型操纵杆，其能够操作地耦接至可编程微控制器；其中，小型操纵杆能够操作成允许用户提供输入；以及液晶显示器能够显示输出数据。特定实施方式还包括能够操作地耦接至可编程微控制器的智能电话；其中，智能电话能够操作成允许用户提供输入；以及，智能电话能够显示输出数据。在特定实施方式中，输出数据包括目标分析物浓度。在某些实施方式中，输出数据包括阻抗。在特定实施方式中，手持测量装置不包含氧化还原探针。
示例性实施方式包括一种通过测试具有已知目标分析物浓度的多个溶液来校准手持测量装置的方法，该方法包括：(a)对于多个溶液中的每一个在第一电极与第二电极之间施加第一输入电压；(b)针对多个溶液中的每一个在第三电极与第二电极之间施加第二输入电压；(c)使用可编程增益放大器来放大从第一电极和第三电极流出并且流过第二电极的输出电流；(d)使用可编程微控制器针对多个溶液中的每一个通过将第一输入电压和第二输入电压与输出电流进行比较来计算阻抗；(e)计算等式zi＝b1x2+b2x+c的系数，其中，zi为阻抗，x为已知目标分析物浓度，以及b1、b2和c为系数。
示例性实施方式包括成套装置，该成套装置包括本文所述的共形电路和手持测量装置。
在一些实施方式中，手持电势计包括LCD屏幕、小型操纵杆、第一电极端口、第二电极端口、第三电极端口、可编程微控制器和可编程增益放大器。在其它实施方式中，手持电势计包括智能电话、电缆、恒电势器适配器、第一电极端口、第二电极端口、第三电极端口、可编程微控制器和可编程增益放大器。在一些实施方式中，手持电势计包括可编程微处理器，而不是可编程微控制器。
在一些实施方式中，一种用于测量目标分析物的手持装置，包括：(a)可编程增益放大器，其被配置成能够操作地耦接至第一电极、第二电极和第三电极；(b)可编程微控制器，其能够操作地耦接至可编程增益放大器、第一电极、第二电极和第三电极，其中，可编程微控制器能够操作成在第一电极与第二电极之间施加交流输入电压并且在第三电极与第二电极之间施加交流输入电压；可编程增益放大器能够操作成放大从第一电极流出并且流过第二电极的交流输出电流以及放大从第三电极流出并且流过第二电极的交流输出电流；可编程微控制器可能操作成通过将输入电压与测量的输出电流进行比较来计算阻抗；以及可编程微控制器能够操作成根据计算的阻抗来计算目标分析物浓度。
在一些实施方式中，一种用于测量目标分析物的手持装置，包括：(a)可编程增益放大器，其被配置成能够操作地耦接至第一电极、第二电极和第三电极；(b)可编程微控制器，其能够操作地耦接至可编程增益放大器、第一电极、第二电极和第三电极，其中，可编程微控制器能够操作成在第一电极与第二电极之间施加交流输入电压并且在第三电极与第二电极之间施加交流输入电压；可编程微控制器能够操作成改变第三电极与参考电极之间的电场的定向；可编程增益放大器能够操作成确定第三电极处的电流响应；以及可编程微控制器能够操作成基于与定向角度相比的电流响应来确定多种目标分析物的存在。
在一些实施方式中，第三-第二电极电场具有与第一-参考电极电场相同的定向。在一些实施方式中，第三-第二电极电场垂直于第一-第二电极电场的定向。在一些实施方式中，第三-第二电极电场的定向相对于第一-第二电极电场从0度变化至360度。在一些实施方式中，第三电极平行于第一电极和第二电极。在其它实施方式中，第三电极垂直于第一电极和第二电极。在一些实施方式中，可编程微控制器能够操作成在第一电极与第二电极之间以及在第三电极与第二电极之间施加具有50Hz与1000Hz之间的频率的输入电压。在一些实施方式中，可编程微控制器能够操作成施加为正弦曲线的输入电压。在一些实施方式中，可编程微控制器能够操作成施加为锯齿波的输入电压。在一些实施方式中，可编程微控制器能够操作成施加为方波的输入电压。在一些实施方式中，可编程增益放大器具有在1与200之间的可变增益。在一些实施方式中，微控制器能够操作成施加在10mV与2V之间的输入电压。在一些实施方式中，手持测量装置能够操作成检测10pA或更大的输出电流。在一些实施方式中，可编程微控制器包括模数转换器和数模转换器。在一些实施方式中，可编程微控制器能够测量输入电压与输出电流的相位差。在一些实施方式中，可编程微控制器能够操作成对输入电压和输出电流施加快速傅里叶变换以计算作为频率的函数的阻抗。在一些实施方式中，可编程微控制器能够操作成对输入电压和输出电流施加拉普拉斯变换以计算作为频率的函数的阻抗。在一些实施方式中，可编程微控制器能够操作成使用多层分割和信号分析来确定阻抗变化最大或最小处的频率。在一些实施方式中，装置还包括：液晶显示器，其能够操作地耦接至可编程微控制器；小型操纵杆，其能够操作地耦接至可编程微控制器；其中，小型操纵杆能够操作成允许用户提供输入；以及液晶显示器能够显示输出数据。在一些实施方式中，装置还包括能够操作地耦接至可编程微控制器的智能电话；其中，智能电话能够操作成允许用户提供输入；以及，智能电话能够显示输出数据。在一些实施方式中，输出数据包括(一个或多个)目标分析物浓度。在一些实施方式中，手持测量装置不包含氧化还原探针。
共形分析物传感器电路包括多孔纳米织构衬底和在电路设计中位于固体衬底的上表面上的导电材料，从而产生包括第一电极、第二电极和第三电极的电路。根据要测量的目标分析物来确定纳米织构衬底的孔隙率。在一些实施方式中，多孔纳米织构衬底具有在10×107和10×1018孔隙/mm2处或者在10×107和10×1018孔隙/mm2之间的孔隙率。在一些实施方式中，多孔纳米织构衬底具有在10×1010和10×1013孔隙/mm2处或者在10×1010和10×1013孔隙/mm2之间的孔隙率。在一些实施方式中，多孔纳米织构衬底为绝缘衬底。在一些实施方式中，多孔纳米织构衬底为纸或硝化纤维。
导电材料可以是对于本领域技术人员而言已知的任何合适的材料。在一些实施方式中，导电材料为导电墨或半导电墨。在一些实施方式中，半导电墨包括碳墨和添加物。在一些实施方式中，导电墨为加入了碳、银或者金属或金属氧化物纳米颗粒的碳墨。在一些实施方式中，加入了金属或金属氧化物纳米颗粒的碳墨加入了按体积计的1％的金、铂、钽、银、铜、锡、铟锡氧化物、石墨烯、石墨烯氧化物、氧化锌、氧化钛、氧化铁或氧化钼。
电路可以是非线性电路或非欧姆电路。在一些实施方式中，电路还被限定为基电极表面。在一些实施方式中，基电极表面还连接至源电流。在一些实施方式中，源电流为恒电势器。在一些实施方式中，源电路为电压源。在一些实施方式中，源电路为电流源。在一些实施方式中，电路不包含捕获配体或标记分子。在一些实施方式中，共形分析物传感器还包括氧化还原材料。
在一些实施方式中，本文所公开的共形分析物传感器电路中的任何电路通过以下方法进行装配，该方法包括：(a)提供固体多孔纳米织构衬底；以及(b)使用导电材料将分析物传感器电路设计转移到多孔纳米织构衬底的上表面上。在一些实施方式中，转移电路设计包括浸渍涂覆。在这样的实施方式中，电路的特征分辨率达到100纳米/0.1微米。在一些实施方式中，转移电路设计包括凸印。在这样的实施方式中，电路的特征分辨率达到100纳米/0.1微米。在一些实施方式中，转移电路设计包括在3D打印机上设计电路并且将电路凸印到衬底上。在这样的实施方式中，电路的特征分辨率达到100纳米/0.1微米。在一些实施方式中，转移电路设计包括掩膜和光刻。在这样的实施方式中，电路的特征分辨率为1至10微米。
在一些实施方式中，公开了一种成套装置，该成套装置包括本文所公开的共形分析物传感器电路中的任何共形分析物传感器电路和本文所公开的手持测量装置中的任何手持测量装置。
本文所公开的手持恒电势器和多孔纳米织构共形电路可以分开使用或者联合使用以检测和/或量化目标分析物。在一些实施方式中，公开了一种检测目标分析物的方法，该方法包括：将样本滴在所公开的共形分析物传感器电路上，其中，样本通过毛细作用穿过多孔纳米织构衬底和电路设计；将共形分析物传感器电路附接至源电路；以及使用源电路来检测样本中的目标分析物。在一些实施方式中，源电路为恒电势器。在一些实施方式中，源电路为电压源。在一些实施方式中，源电路为电流源。在一些实施方式中，样本包含1至10μl的流体。在一些实施方式中，目标分析物为蛋白质、DNA、RNA、SNP、小分子、病原体重金属离子或生理离子。在一些实施方式中，样本未被标记。在一些实施方式中，检测目标分析物包括检测电变化。
在一些实施方式中，公开了一种使用手持测量装置来检测或量化样本中的目标分析物的方法，该方法包括以下步骤：(a)在第一电极与第二电极以及在第三电极与第二电极之间施加输入电压；(b)使用可编程增益放大器来放大从第一电极流出并且流过第二电极以及从第三电极流出并且流过第二电极的输出电流；(c)使用可编程微控制器通过将输入电压与输出电流进行比较来计算阻抗；以及(d)使用可编程微控制器根据所计算的阻抗来计算目标分析物浓度。
在一些实施方式中，公开了一种使用手持测量装置来检测或量化样本中的目标分析物的方法，该方法包括以下步骤：(a)在第一电极与第二电极之间以及在第三电极与第二电极之间施加输入电压；(b)使用可编程增益放大器来放大从第一电极流出并且流过第二电极以及从第三电极流出并且流过第二电极的输出电流；(c)改变第三电极与第二电极之间的电场的定向；(d)使用可编程微控制器来测量第三电极处的电流响应；以及(d)使用可编程微控制器通过将电流响应与定向进行比较来确定目标分析物的身份。
在一些实施方式中，第三电极平行于第一电极和第二电极。在一些实施方式中，第三电极垂直于第一电极和第二电极。在一些实施方式中，第三-第二电极的电场被定向为与第一-第二电极的电场成九十度。在一些实施方式中，第三-参考电极电场具有与第一-参考电极电场相同的定向。在一些实施方式中，第三-第二电极电场的定向相对于第一-第二电极电场从0度变化至360度。在一些实施方式中，输入电压具有在50Hz与1000Hz之间的频率。在一些实施方式中，输入电压是正弦曲线的。在一些实施方式中，输入电压为锯齿波。在一些实施方式中，输入电压为方波。在一些实施方式中，输入电压在100mV与500mV之间。在一些实施方式中，输入电压在50mV与200mV之间。在一些实施方式中，输入电压在5mV与20mV之间。在一些实施方式中，输出电流在10pA与10mA之间。在一些实施方式中，输出电流在10pA与100nA之间。在一些实施方式中，输出电流在100nA与10mA之间。在一些实施方式中，输出电流通过1与200之间的因子被放大。在一些实施方式中，方法还包括通过应用快速傅里叶变化和/或拉普拉斯变换来计算作为频率的函数的阻抗。在一些实施方式中，方法还包括使用多层分割和信号分析来计算作为频率的函数的阻抗。在一些实施方式中，方法还包括显示所计算的目标分析物浓度。在一些实施方式中，方法还包括在LCD显示器上显示输出。在一些实施方式中，方法还包括在智能电话上显示输出。在一些实施方式中，方法还包括使用小型操纵杆来提供输入。在一些实施方式中，方法还包括使用智能电话来提供输入。在一些实施方式中，所测量的阻抗是非法拉第的。
在一些实施方式中，公开了一种使用手持测量装置来检测或量化目标分析物的方法，该方法包括以下步骤：(a)在第一电极与第二电极之间以及在第三电极与第二电极之间施加输入电压；(b)使用可编程增益放大器来放大从第一电极流出并且流过第二电极以及从第三电极流出并且流过第二电极的输出电流；(c)使用可编程微控制器来计算输出电流的相位与第一输入电压的相位和第二输入电压的相位的差；以及(d)使用可编程微控制器通过确定输出电流的相位的最大差来检测一种或更多种目标分析物的存在。在一些实施方式中，输入电压具有在50Hz与1000Hz之间的频率。在一些实施方式中，输入电压为正弦曲线的。在一些实施方式中，输入电压为锯齿波。在一些实施方式中，输入电压为方波。在一些实施方式中，输入电压在100mV与500mV之间。在一些实施方式中，输入电压在50mV与200mV之间。在一些实施方式中，输入电压在5mV与20mV之间。在一些实施方式中，输出电流在10pA与10mA之间。在一些实施方式中，输出电流在10pA与100nA之间。在一些实施方式中，输出电流在100nA与10mA之间。在一些实施方式中，输出电流通过在1与200之间的因子被放大。在一些实施方式中，方法还包括显示所计算的目标分析物浓度。在一些实施方式中，方法还包括在LCD显示器上显示输出。在一些实施方式中，方法还包括在智能电话上显示输出。在一些实施方式中，方法还包括使用小型操纵杆来提供输入。在一些实施方式中，方法还包括使用智能电话来提供输入。
手持电势计通过在第一电极与第二电极之间以及在第三电极与第二电极之间施加交流电压来检测目标分析物的浓度。在第一电极与第二电极之间施加的交流电压在相位上和在第三电极与第二电极之间施加的电压相差90度。施加的交流电压引起从第一电极流出并且流过第二电极的电流以及从第三电极流出并且流过第二电极的电流。最终的电流被可编程放大器进行放大并且传递至可编程微控制器。可编程微控制器将施加的电压与最终的电流进行比较以计算测试样本的阻抗。阻抗被用于计算测试样本中的目标分析物的浓度。在一些实施方式中，为了使用手持电势计来执行对目标分析物的测试，首先通过测试并且计算包含已知量的目标分析物的样本的阻抗来校准手持电势计。在一些实施方式中，系统施加不同频率的电压，并且针对特定测试分析物确定发生最大阻抗变化处的频率。
请求保护的系统可以在不使用氧化还原电极的情况下通过测试样本来执行非法拉第电化学阻抗谱(EIS)。
在一些实施方式中，本文公开了一种通过测试具有已知目标分析物浓度的多个溶液来校准手持测量装置的方法，该方法包括：(a)针对多个溶液中的每一个在第一电极与第二电极之间以及在第三电极与第二电极之间施加输入电压；(b)使用可编程微控制器针对多个溶液中的每一个通过将输入电压与输出电流进行比较来计算阻抗；以及(c)计算等式zi＝b1x2+b2x+c的系数，其中，zi是阻抗，z是已知的目标分析物浓度，以及b1、b2和c是系数。
示例性实施方式可以连同下面提供的样本一起使用。
A.样本
样本可以来自各种源。在一个方面，样本来源于生物体，包括植物、动物(兽医使用)或人类。这样的样本可以涉及固体材料例如粪便或组织(包括活组织检查)、组织提取物或者流体，包括体液如唾液、痰、眼泪、血液、血清、血浆、尿、分泌液、渗出液、脊髓液、精液或鼻涕。可以根据需要将这样的样本溶解或稀释以执行本发明的试验。用于溶解或稀释样本的溶剂包括水、丙酮、甲醇、甲苯、酒精或其它。
其它样本是制成的、工业的或环境的，并且可以包含或不包含活细胞或生物体。这样的样本可以包括土壤、水、食物、酒精饮料、建筑制品、散装化学品或试剂，包括药物。此外，可以根据需要将这样的样本溶解或稀释以执行本发明的试验。
B.目标
自身免疫抗原或其抗体。一般将自身免疫病分类为抗体介导的、T细胞介导的或者抗体介导的或T细胞介导的组合。因而，可以利用与各种内源性抗原的特异性来识别抗体或T细胞受体。这样的自身抗体(例如抗核抗体)可以与各种疾病有关，各种疾病包括胰岛素依赖性(I型)糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮(SLE)和炎症性肠病(即克罗恩病和溃疡性结肠炎)。其它自身免疫疾病包括但不限于：斑秃、获得性血友病、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性溶血性贫血、心肌症、口炎性腹泻皮炎、慢性疲劳症候群(CFIDS)、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、变应性肉芽肿性血管炎、瘢痕性类天疱疮、CREST综合征、冷凝集素病、盘状狼疮、原发性混合型冷球蛋白血症、纤维肌痛、纤维肌炎、古兰-巴雷综合征、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜、IgA肾病、幼年型关节炎、扁平苔藓、重症肌无力、结节性多动脉炎、多软骨炎、多腺性综合征、皮肌炎、原发性无丙种球蛋白血症、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、雷诺现象、赖特尔综合症、肉状瘤病、僵人综合征、高安氏关节炎、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、葡萄膜炎、血管炎和白癜风。
在特定自身免疫病中，经常观察到针对自体抗原的抗体。例如，对于全身性红斑狼疮，已经描述了自身抗体为单链和双链DNA或RNA(Vallin等人，1999；Hoet等人，1999；venVenrooij，1990)。在自身免疫患者的血清中发现的自身抗体的水平通常被发现与疾病严重度关联。在例如人SLE中出现的自身抗体的模式表明：完整的高分子粒子例如含RNA或DNA的复合物其自身可以是产生免疫的，并且因此可出现抗核酸抗体(Lotz等人，1992；Mohan等人，1993)。存在于自身免疫患者的血清中的从例如凋亡细胞或者从含有DNA或RNA的微生物释放的这样的DNA或RNA对促成自身免疫疾病的炎症负责(Fatenejad，1994；Malmegrim等人，2002；Newkirk等人，2001)。实际上，可以从SLE血清中识别出含CpG的序列，该含CpG的序列引起由IFN-α的分泌主导的有效免疫反应，其中，IFN-α的分泌被认为促成自身免疫病的发展(Magnusson等人，2001；Ronnblom等人，2001)。另外，可以识别抗RNA抗体的表位并且该表位由富含G、U的序列构成(Tsai等人，1992；Tsai等人，1993)。富含G、U的序列呈现为TLR7和TLR8的天然配体，并且因此可以介导(mediate)在原则上会促进自身免疫病或促进自身免疫病的发展的免疫刺激反应(PCT/US03/10406)。
产生自身抗体的特异性抗原包括β2-糖蛋白、心磷脂、CCP、CENP、GBM、醇溶蛋白、Jo-1、LKM1、La、MPO、壁细胞抗原、PR3、Ro、SS-B/La、SS-A/Ro、Scl-70、Sm、精液转谷氨酰胺酶、TPO和U1RNP。
致病原。传染病指的是存在有活性的细胞内或细胞外微生物在对象中的异常聚集或种群的任何病情。各种类型的微生物可以引起感染，包括作为细菌的微生物、作为病毒的微生物、作为真菌的微生物和作为寄生虫的微生物。根据本发明来考虑对与这些微生物相关联的抗原或核酸或其抗体的检测。
细菌包括：83或更多种不同血清型的肺炎双球菌、链球菌例如S.pyogenes、S.agalactiae、S.equi、S.canis、S.bovis、S.equinus、S.anginosus、S.sanguis、S.salivarius、S.mitis、S.mutans、其它绿色链球菌、消化链球菌属、其它相关种类链球菌、肠球菌例如粪肠球菌、屎肠球菌、葡萄状球菌例如表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、假单胞菌属例如绿脓杆菌、伪鼻疽假单胞菌、鼻疽假单胞菌、布鲁氏菌例如羊布鲁氏杆菌、猪布鲁氏杆菌、牛布鲁氏杆菌、百日咳杆菌、疏螺旋体属(Borellia species)例如博氏疏螺旋体(Borellia burgedorferi)、脑膜炎双球菌、淋球菌、卡他莫拉菌、白喉杆菌、溃疡棒状杆菌、假结核杆菌、假白喉棒杆菌、解脲棒杆菌、马棒状杆菌等，李斯特菌、星形诺卡菌(Nocordia asteroides)、拟杆菌属、放线菌属、梅毒螺旋体、钩端螺旋体属(Leptospirosa species)、嗜血杆菌、螺杆菌包括幽门螺杆菌、米螺旋体属和相关生物体。本发明还可以对于革兰氏阴性细菌是有用的，革兰氏阴性细菌例如肺炎杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、沙雷氏菌属、不动杆菌属、鼠疫杆菌、土拉热杆菌、肠杆菌、拟杆菌(Bacteriodes)和军团菌、志贺氏菌属、分歧杆菌属(例如结核杆菌、牛结核分歧杆菌或其它分歧杆菌感染)、鸟型分支杆菌(MAC)、海鱼分枝杆菌、偶发分枝杆菌、堪萨斯分支杆菌(Mycobacteriumkansaii)、耶尔森菌感染(例如鼠疫耶尔森菌、小肠结肠炎耶尔森菌或假结核耶尔森氏菌)等。
另外，本发明考虑了对寄生生物的检测，其中寄生生物例如隐孢子虫、内变形虫、疟原虫例如恶性疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫以及间日疟原虫和刚地弓形虫、贾第虫属、利什曼虫、锥体虫属、毛滴虫属、纳氏虫属、贝氏等孢子球虫、阴道毛滴虫、吴策线虫、蛔虫、裂体吸虫属、环孢子虫属以及沙眼衣原体和其它衣原体感染例如鹦鹉热衣原体或肺炎衣原体。当然，要理解的是本发明可以用于可以产生有效抗体的任何病原体。
真菌和其它霉菌病原体(其中一些在人类真菌病(Human Mycoses)(1979)、人和其它动物的伺机性真菌病(Opportunistic Mycoses of Man and Other Animals)(1989)以及纸片的抗真菌报告(Scrip’s Antifngal Report)(1992)进行了描述)同样被考虑为诊断的目标。在本发明的语境中考虑的真菌病包括但不限于:曲霉病、黑色发结节病、念珠菌病、产色霉菌病、隐球菌病、甲真菌病、或外耳炎(耳霉菌病)、暗色丝孢霉病、藻菌病、花斑癣、癣菌病、颜面癣、头癣、体癣、股癣、黄癣、叠瓦癣、手癣、黑癣(掌肌)、脚癣、甲癣、球拟酵母病、黄菌毛症、白色毛结节菌病以及他们的同物异名，严重的全身或机会性感染例如但不限于放射菌病、曲霉病、念珠菌病、产色霉菌病、球孢子菌病、隐球菌病、虫霉病、地丝菌病、组织胞浆菌病、毛霉菌病、足分支菌病、诺卡氏菌病、北美芽生菌病、南美芽生菌病、皮肤暗丝孢霉菌、藻菌病、肺囊虫性肺炎、腐皮病、孢子丝菌病和球拟酵母病以及他们的同名异物，他们中的一些是致命的。已知的真菌和霉菌病原体包括但不限于:犁头霉属、马杜拉放线菌、放线菌属、波伊德氏霉杆真菌、链格孢属、三角肌花霉属(Anthopsis deltoidea)、雅致鳞质霉、甘氏藤杆蛇阿尼菌属(Arnium leoporinum)、曲霉属、出芽短梗霉、蛙粪霉、离蠕孢属、皮炎芽生菌、念珠菌属、头孢霉属、毛壳孢子属、毛壳菌属、牙枝霉属、粗球孢子菌、耳霉属、微小棒状杆菌、隐球菌属、灰色小克银汉霉、弯孢属、指霉属、表皮癣菌属、絮状表皮鲜菌、突脐蠕孢属、外瓶霉属、着色真菌属、镰刀菌属、地丝菌属、长蠕孢属、组织胞浆菌属、烧瓶状霉属、马杜拉分支菌属、糠秕马拉色菌、小孢子菌属、毛霉属、槭菌刺孢、诺卡氏菌属、巴西副球孢子菌、青霉菌属、Phaeosclera dematioides、Phaeoannellomyces属、倒卵单胞瓶霉、瓶霉属、茎点霉属、霍塔氏毛孢子菌、卡氏肺孢子、腐霉属insidiosum、播水喙枝孢霉、微小根毛霉、根霉菌属、瓶霉(Saksenaea vasiformis)、暗色砖样八叠菌、申克孢子丝菌、总状共头霉、Taeniolella boppii、球拟酵母病属、毛癣菌属、毛孢子菌属、纸龈枝孢、皮炎瓶霉菌、木丝霉属、Zygomyetes属以及他们的同名异物。具有致病潜力的其它真菌包括但不限于Thermomucor indicae-seudaticae、Radiomyces属以及其它种类的病原属。
已经在人体内发现的病毒的示例包括但不限于：逆转录病毒科(例如，人体免疫缺陷病毒例如HIV-1(又被称为HTLV-III、LAV或HTLV-III/LAV，或者HIV-III；或者其它分离菌例如HIV-LP)；小核糖核酸病毒科(例如脊髓灰质炎病毒、甲肝病毒；肠道病毒、人类柯萨奇病毒、鼻病毒、伊科病毒)；杯状病毒科(例如引起肠胃炎的菌株)；披膜病毒科(例如马脑脊髓炎病毒、风疹病毒)；黄病毒科(例如登革病毒、脑炎病毒、黄热病毒)；冠状病毒科(例如冠状病毒)；弹状病毒科(例如，水泡性口炎病毒、狂犬病病毒)；丝状病毒科(例如伊波拉病毒)；副粘液病毒科(例如副流感病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、呼吸道合胞体病毒)；正黏病毒科(例如流感病毒)；布尼亚病毒科(例如汉坦病毒、邦加病毒、白蛉病毒和内罗病毒(Nairo viruse))；砂粒病毒科(出血热病毒)；呼肠病毒科(例如呼吸道肠道病毒、环状病毒(orbiviurses)和轮状病毒)；博纳病毒科；嗜肝病毒科(乙型肝炎病毒)；细小病毒科(细小病毒)；乳多空病毒科(乳头状瘤病毒、多瘤病毒)；腺病毒科(多数腺病毒)；疱疹病毒科(单纯性疱疹病毒(HSV)1和2、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒(CMV)、疱疹病毒)；痘病毒科(天花病毒、牛痘病毒、痘病毒)；以及虹彩病毒科(例如非洲猪瘟病毒)；未分类的病毒(例如丁型肝炎病毒(被认为是乙型肝炎病毒的缺陷性随体)、丙型肝炎；诺瓦克病毒和相关病毒，以及星状病毒)；以及呼吸道合胞体病毒(RSV)。
已经在文献例如参见医学微生物学(1983)中广泛地描述了其它的医学上相关的微生物，其中，所述文献的全部内容由此通过引用合并到本文中。
癌抗原。许多人类癌症表达特定于癌细胞的细胞表面分子，即他们不会被正常的人体细胞表达或者以极少量表达。对这些抗原在癌发生和癌演进中的作用知之甚少，然而，独立于他们的生物功能这些抗原对于诊断应用而言是吸引人的抗体目标。这样的肿瘤标记物包括甲胎蛋白、β2-微球蛋白、膀胱肿瘤抗原、CA 15-3、CA 19-9、CA 72-4、CA-125、降血钙素、癌胚抗原、表皮生长因子受体、雌激素受体、人绒毛膜促性腺激素、Her-2/neu、神经特异性烯醇、NPM22、孕激素受体、前列腺特异性抗原、前列腺特异性膜抗原、前列腺酸性磷酸酶、S-100、TA-90和甲状腺球蛋白。
毒素、金属和化学品。特定类型的化学或生物剂为毒素。毒素可以是生物性的，即由有机体产生的。这些包括可以在生物战或恐怖行动中使用的毒素，包括蓖麻毒素、炭疽毒素和肉毒毒素。其它毒素为农药(杀虫剂、除草剂；例如有机磷酸酯类)、工业污染物(重金属，例如镉、铊、铜、锌、硒、锑、镍、铬、砷、汞或铅；复杂的碳氢化合物，包括PCB和石油副产品；石棉)以及化学战试剂(沙林、梭曼、环沙林、VX、VG、GV、光气肟、氮芥、硫芥子气和氯化氰)。下面的表1示出有毒工业化学品(TIC)的另外的列表。12种禁止的持久性有机污染物的列表包括PCB、DDT、二恶英、氯丹、呋喃、六氯苯、艾氏剂、灭蚁灵、狄氏剂、毒杀芬、异狄氏剂和七氯。
植物产品。在某些实施方式中，本发明将允许评估植物物料的成分。例如，可以通过测量植物的叶子的养分含量来测量植物的健康状况。还可以通过评估水果或蔬菜组织的成分来决定是否收获农作物。例如，在葡萄酒酿造中，葡萄的糖含量是确定收获时间的重要因素。此外，在选择用于育种的农作物时，识别具有各种期望特性(养分含量、内生产物或转基因的表达)的植物是关键的。
药物。在本发明的另一方面，试验可以用于检测或测量样本中的药物。药物可以是治疗剂，并且试验可以设计成出于优化剂量的目的来评估对象的药物含量。可替选地，可以检测违禁药物，并且违禁药物包括酒精、安非他命、甲基苯丙胺、MDMA、巴比妥类药物、苯巴比妥、苯二氮、印度大麻、可卡因、可待因、吗啡、可铁宁、海洛因、LSD、美沙酮、PCP、或出于特殊目的(例如体育赛事)而禁止的合法药物，包括合成类固醇、激素(EPO、hGH、IGF-1、hCG、胰岛素、促肾上腺皮质激素)、β2激动剂、抗雌激素类、利尿剂、兴奋剂和糖皮质激素。
脂类。脂类是本发明的试验的生物相关目标。例如，对血液中的脂类进行检测和定量的能力可以有助于评估动脉粥样硬化病的风险，以及监视为此的治疗的效果。因此，LDL、HDL和甘油三酸酯测量是有用的。
糖类。虽然评估糖水平可能是一般的医疗兴趣，但是糖与糖尿病管理和治疗特别相关。其它关联的糖包括在生物膜形成中由细菌和真菌产生的那些糖，以及在食物或饮料生产期间产生的那些糖。
核酸。核酸是用于确定对象的健康状态的重要生物靶标。所关注的核酸包括基因(基因组序列)、mRNA(转录子)、miRNA或其片段。核酸可以是对象内生的例如在疾病状态下可以升高或降低的那些分子，或者是外生的例如存在于(上面讨论的)对象中的病原体(病毒、细菌、寄生虫)的那些核酸。
如本文说明书中所使用的，“一”或“一个”可以指一个或更多个。如在(一个或多个)权利要求中所使用的，当与词语“包括”一起使用时，词语“一”或“一个”可以指一个或多于一个。
虽然本公开内容支持指的是仅二中择一以及“和/或”的定义，但是除非清楚地表明指的是仅二中择一或者替代选择是互相排斥的，否则在权利要求中术语“或”的使用是用于指“和/或”。如本文中所使用的，“另一个”可以指至少第二个或更多个。
贯穿本申请，术语“关于”是用于表明：值包括装置、被采用以确定值的方法或者存在于研究对象中的变量的误差的固有变量。
根据下文的详细描述，本发明的其它目的、特征和优点将变得明显。然而，应当理解的是，虽然表明了本发明的优选实施方式，但是详细描述和特定示例仅作为说明而给出，这是因为根据该详细描述在本发明的精神和范围内的各种变化和修改对于本领域技术人员来说将变得明显。
附图说明
下面的附图形成本说明书的一部分并且被包括以进一步展示本发明的某些方面。可以参考这些附图中的一个或更多个并且结合对本文所呈现的特定实施方式的详细描述来更好地理解本发明。
图1为高分辨率光学显微图，其展示了表面多孔性以及孔隙与电极表面之间的相互作用，其包括示出了电极与周围基质(matrix)之间的共形特征生成的扫描电子显微图，并且具有测量实体与周围基质之间的相互作用的示意性绘制。
图2为具有与第一电极和第二电极平行的第三电极的电极配置的示意性表示。
图3为具有与第一电极和第二电极垂直的第三电极的电极配置的示意性表示。
图4为双电层和电极表面的示意性表示。
图5为被配置作为衬底表面上的分析物传感器的电极的示意性表示。
图6为典型三电极手持恒电势器的示意性表示。
图7为手持恒电势器装置。
图8为手持恒电势器的智能电话实施方式。
图9为示出针对不同蛋白质的阻抗相对频率的波特图。
图10为示出针对不同蛋白质的阻抗相对频率的波特图。
图11为示出针对不同蛋白质的电流响应相对旋转角的绘图。
图12为示出恒电势器的操作的流程图。
图13为列出各种目标分析物系统和相关联的系统配置的表。
图14为相对于脂多糖的浓度的阻抗变化的曲线图。
图15为相对于原降钙素的浓度的阻抗变化的曲线图。
图16为相对于脂磷壁酸的浓度的阻抗变化的曲线图。
图17为关于在各种温度和时间下以特定捕获探针(P2)对miRNA序列(P4)进行检测而测得的阻抗的曲线图。
图18为关于在各种温度和时间下非特异性miRNA序列与捕获探针(P2)的相互作用所估计的阻抗的曲线图。
图19为关于在各种温度和时间下鲑鱼精DNA与捕获探针(P2)的相互作用所估计的阻抗的曲线图。
具体实施方式
本文所公开的共形电路利用在纳米尺度上存在于纸上的表面粗糙度和用于设计共形电路的其它纳米多孔衬底。当由于通过单步免疫测定格式检测到生物分子而使得电路元件被调制时，电路参数例如电流和阻抗被调制。可以应用该技术来检测和量化各种目标分析物，其中目标分析物包括但不限于蛋白质、DNA、RNA、SNP和各种各样的生物分子。
在一些实施方式中，本文公开了包括具有上表面的固体衬底的共形电路，其中，衬底包括多孔纳米织构衬底以及在电路设计中位于固体衬底的上表面上的导电材料，从而产生电路。还公开了制作上述共形电路的方法，以及使用共形电路来检测和/或量化各种目标分析物的方法。图1描绘了这样的共形电路的示例设计。
这些共形电路使用用于创建非线性和非欧姆电路的径迹蚀刻和导电墨沉积的组合来进行开发。生成三种类型的电路：(a)基于阻抗的阻容(RC)耦合电路；(b)基于二极管的电路；以及(c)基于晶体管的电路。RC电路根据电化学阻抗谱的原理进行工作，以及二极管和晶体管电路通过AC电压源被偏置，导致电流特性作为检测到的所关注的种类的函数而变化。
本文所公开的共形电路可以具有导电、半导电或半绝缘的电极。导电率的增加适合于实现阻抗测量格式中的增加的敏感性。在二极管和晶体管格式中，使用半导电/半绝缘材料来获得适当的势垒以获得合适的阈值选通/栅电流特性。对于二极管性能，使用材料组合来获得势垒，从而模仿达到0.7V的硅。对于晶体管性能，生成在0.2与0.7之间的势垒。
本文所公开的共形电路生成与电化学变化相对的电变化。特别地，本文所公开的共形电路在不使用还原-氧化探针变化的情况下生成与通过氧化还原电极促成的电化学变化相对的电/电化学变化。将氧化还原探针用于电化学检测会对生物分子产生不可逆的变化，导致不代表生物分子的间接的和经修改的检测。因此，在不使用氧化还原探针的情况下生成电/电化学变化的能力通过对导电材料在纳米多孔衬底上的沉积进行修改来实现。另外，特别考虑无源感测和有源感测二者。
可以将本文所公开的共形电路和检测装置设计成定量地进行检测(例如EIS电子读取器)。另外，可以将系统设计成使用单个电路来检测单个分析物或者使用相应的电路来检测多个分析物，其中，取决于正在检测和/或分析的分析物的种类，所述相应的电路可以相同或者不同。
A.检测装置
可以将各种电部件附接至导电材料路径以检测和量化目标分析物。电子部件的非限制性示例包括集成电路、电阻器、电容器、晶体管、二极管、机械开关、电池和外部电源，电池的非限制性示例包括纽扣电池，外部电源的非限制性示例包括AC电压源。可以使用例如已知的粘合剂来附接电部件。在一些实施方式中，出于检测生物分子的目的，可以将上文详细讨论的共形电路耦接至源电路。在特定实施方式中，可以将共形电路耦接至恒电势器、电压源、电流源或用于进行大范围的简单和复杂的数学运算加、减、积分和微分的运算放大器电路。
阻抗谱是广泛使用的用于研究电极上的材料结合效率的三电极电化学技术。近来，对于经典电化学阻抗谱的创新性改变已经使得其适合于应用于生物医学研究。这些修改要求施加非常低的电压以及在非常小的电流下进行检测，此二者均落在现有装置的噪声阈值内。另外，多数当前可购得的市场恒电势器需要另外的装备(例如计算机)以及详尽的用户输入，这使得实现即时检测是困难的。此外，当前可购得的市场恒电势器在电极之间施加单输入电压，从而提供了关于检测的目标分析物的减小的特异性。
本文公开了使用三电极配置在固定和可变频率下执行电化学阻抗谱的可定制手持恒电势器装置。在所公开的装置中使用的新技术减小了噪声影响并且实现了灵敏检测，并且部件是可编程的并且对于期望的应用是高度可定制的。因此，这通过对装置进行编程以使其对于特定期望任务在期望的操作范围中最佳地运行来实现装置的最大性能效益。另外，公开的装置施加两个正交的输入电压，从而提高了被检测的目标分析物的特异性。
在本文所公开的装置中，使用阻抗谱来检测和量化电极表面上的结合活性。生物分子结合至电极表面会引起电流变化，这可以用于识别和量化结合的生物分子。装置的检测阈值近似在毫微微摩尔/mL或毫微微克/mL浓度范围中，但是其对于一些生物分子可以在微微微克/ml范围中。
本文所公开的示例性实施方式包括第一电极108、第二电极106和第三电极110。在某些实施方式中，第一电极108、第二电极106和第三电极110共面。在示例性实施方式中，将第一电极108和第二电极106布置成在X-Y平面中彼此平行。在一些实施方式中，如图2所示，第三电极110平行于第一电极108和第二电极106。在其它实施方式中，如图3所示，将第三电极110布置成与第一电极108和第二电极106垂直。在示例性实施方式中，将第一电极108、第二电极106和第三电极110布置在图1所示的多孔纳米织构衬底上以形成共形电路。
在操作期间，可以在用于第一电极108、第二电极106和第三电极110的端子158、端子156和端子160处分别施加AC电压。AC电压可以是正弦、锯齿或方波信号。然后，可以测量从第一电极流出并且流过第二电极端子以及从第三电极流出并且流过第二电极端子的最终的电流。现在参照图4，当电极表面处存在导电溶液并且向电极施加电压时，在溶液中、在电极表面110附近(例如在电极表面与扩散层119之间)形成电容性双电层115。当施加的一个或多个电压的性质(例如相位角、频率或幅度)变化时，双电层115与电极表面111之间的距离同样变化。可以控制施加的(一个或多个)电压的性质，并且可以经由亥姆霍兹探测来测量来自双电层115的输出响应(例如电流)以确定导电溶液的性质(例如溶液中分析物的识别或浓度)。
在特定实施方式中，可以向第一电极106和第二电极108施加第一电场，同时向第二电极108和第三电极110施加第二电场。在特定实施方式中，可以识别双电层115中的测量的电荷发生最大变化(以电容格式)的区域。该区域然后可以用于说明所查询的分子的类型。可以使用扫描模式、通过改变施加的电压的性质使得在施加的电压与双电层115中的高度之间存在亚纳米分辨率上的关联，来实现对双电层115的虚拟分层(具有亚纳米分辨率扫描步骤)。
在某些实施方式中，在扫描机构将电流测量与先前在之前的频率或相位阶跃处测量的阻抗相比时，扫描机构是自适应的。在特定实施方式中，根据该比较来应用算法以说明测量的信号是否存在变化或改变，其中，所述变化或改变为距离先前测量的两个标准偏差。在示例性实施方式中，如果测量的信号的变化在两个标准偏差阈值内，则可以首先线性地改变步长；然后，频率或相位的扫描可以对数式地进行至下一个十进位，在该情况下扫描然后可以线性地重新开始。
现在参照图5，第一电极108、第二电极106和第三电极110被配置为衬底表面180上的多个传感器181、182和183。为了清楚起见，未标注表面180上的所有传感器，并且在传感器中未标注各个电极。应理解的是，每个传感器的电极配置可以包括本公开内容中设置的配置之一。如图5所示，双功能链接器191、192、193(包括例如二硫双琥珀酰亚胺基丙酸酯(dithiobis succinimidyl propriante)链接器)可以耦接至传感器181、182和183。目标特定的抗体171、172和173可以耦接至被配置成捕获生物分子161、162和163的双功能链接器191、192和193。每个传感器可以包括被配置成检测不同生物分子的双功能链接器和目标特定的抗体，使得可以通过表面180上的多个传感器来检测多种独特的生物分子。
在操作期间，以第一相位角将第一电场(由平面113表示)施加于用于传感器181、182和183中的一个或更多个传感器的第一电极108和第二电极106。另外，以第二相位角将第二电场(由平面117表示)施加于第二电极106和第三电极110。在示例性实施方式中，可以对电场113和电场117的相位角进行调制。在将两个电场113和117施加于第二电极106的情况下，电场113和电场117之间的相位角是恒定的(例如场在相位方面固定并且相隔恒定的相位角增量)。在所示实施方式中，施加平行于衬底表面180的电场113。在示例性实施方式中，可以对电场113的参数(例如频率)进行调制以改变表面180与电场113之间的距离，进而检测生物分子185与表面180之间的离子相互作用。相应地，可以对施加的电场进行调制以通过改变频率来探测Z方向(垂直于表面180)上的离子相互作用以及通过改变相位角来探测X-Y方向(平行于表面180)的离子相互作用。
可以利用参数的变化来分析测量的电场113的阻抗的模数分量和虚数分量。可以基于测量的阻抗的模数分量和虚数分量的变化来识别生物分子185的区别标记。如下文进一步说明的，例如，可以向表面180施加已知的生物分子，并且利用施加的输入参数调制来测量模数分量和虚数分量以建立具有针对不同生物分子的不同校准响应轮廓的标准校准曲线。另外，可以改变施加的电场113和电场117的相位角，并且分析旋转角和相位电流响应以确定生物分子的区别标记。此外，可以向表面180施加已知生物分子，并且利用相位角调制来测量相位电流响应以建立具有针对不同生物分子的不同响应轮廓的标准校准曲线。
可以以各种方式来准备校准响应轮廓的建立。在一个实施方式中，在衬底上沉积链接器，并且衬底充满了特定于目标分析物(例如目标特定抗体)的部分(moiety)，将阻断缓冲液施加于充满了受体部分的共形电路表面以使其它竞争分子在传感器表面上的非特定性结合或吸收最小化，执行缓冲液清洗，并且将目标分析物例如抗原施加于电路上。在设计目标分子(例如抗原)的校准曲线时，将渐增剂量的抗原施加到共形电路上并且获得阻抗测量结果，直到达到稳定状态为止。期望的是测量的阻抗的变化随着目标分子例如抗原的剂量的增大而增大。当已经设计了校准曲线时，可以在充满了抗体/受体部分的传感器表面上测试未知剂量的测试目标分子例如抗原，并且然后对照校准曲线来估计阻抗变化以确定测试目标分子的剂量。
在示例性实施方式中，首先执行至自然或无偏表面的分配，其中，缓冲液帮助识别系统的有效阻抗。该阻抗可以帮助确定试验的信号阈值，并且该数目可以根据缓冲液和电极的接触阻抗而变化。可以执行该测量的基线与恒电势器的基线之间的阻抗匹配，并且共形电极可以帮助使双电层115延长以使得能够进行自适应探测。捕获探针的固有表面电荷、高度、等电位特性、柔性(例如，空间排列的/构象的)可以使能够分配基线测量。
图7处得到描绘手持恒电势器的一个配置的示例的图。手持恒电势器200包括LCD显示器104。LCD显示器104提供显示输入和输出数据的用户接口。例如，LCD显示器可以显示输入电压、输入频率、波型、目标分析物名称、分子浓度、阻抗和相位角。手持恒电势器200还可以包括小型操纵杆124，其使得用户能够向手持恒电势器200提供输入。例如，小型操纵杆124可以用于操纵LCD显示器104上的菜单，并且增大或减小输入电压和频率值。在一些实施方式中，手持恒电势器200可以包括除了或代替小型操纵杆124的按钮或按键。手持恒电势器还包括第一电极端口202、第二电极端口204和第三电极端口206。电极端口202、204和206可以用于将引线连接至第一电极、第二电极和第三电极。
在图6处得到表示一个可能的恒电势器/电极配置的框图。在可编程微控制器/微处理器100中执行恒电势器的操作的核心。微控制器的第一操作是通过LCD显示器104来提供用户接口支持。串行外围接口SP12用于将微控制器100中处理的信息传送至LCD显示器104。微控制器100使用VCC和DC偏移来向LCD显示器104提供电力。
针对LCD显示器104上显示的选项的用户输入/响应通过小型操纵杆124与微控制器100之间的模拟-模拟通信、作为模拟信号被接收。借助于小型操纵杆124，用户可以选择要应用于第一电极108、第二电极106和第三电极110的电信号参数，例如电压、频率、波型。替选地，可以使用小型操纵杆124来选择要检测的分子的类型。在测试结束之后，LCD显示器104可以显示所检测的分析物的名称、测试样本中的分子的数值浓度、阻抗和定向角。
接着，对微控制器100进行编程以对附接的电化学传感器执行阻抗谱特性描述。基于用户选择的电信号参数或分子，可编程微控制器100在线DAC1+和DAC-上生成被分别施加于第一电极108和第二电极106的第一AC电压，并且在线DAC2+和DAC-上生成被分别施加于第三电极110和第二电极106的第二AC电压。AC电压可以由放大器112、114和116进行放大。在一些实施方式中，第一电极108和第三电极110的最终电压可以在信号线上被反馈至微控制器100。最终电压可以由于测试溶液中的化学反应而不同于施加的电压。微控制器100将第二电极106的电压值数字化，并且经数字化的电压被微控制器100用于调节在线DAC1+、DAC2+和DAC-上施加的AC电压电平。在一些实施方式中，第一电极108和第三电极110的电压可以在Signal+线上被反馈至可编程增益放大器102。可编程增益放大器可以将第二电极106的电压值数字化，并且通过线SPI1将数字化的电压发送至微控制器100，并且数字化的电压可以被微控制器100用于调节线DAC+和DAC-上的AC电压电平。
在施加两个AC电压并且导电溶液的样本接触传感器之后，AC电流从第一电极108流出并且流过第二电极106，以及从第三电极110流出并且流过第二电极106。流过第二电极106的电流的量取决于施加于第二电极106、第一电极108、第三电极100的电压、分子在电极上的结合以及所使用的溶液。可编程增益放大器102测量流过第二电极106的电流。具体地，跨导放大器118在线1A上向可编程增益放大器馈送电流。该电流可以由带通滤波器122进行滤波。带通滤波器122被自动调节以允许在所应用的频率处的信号并且同时抑制在其它频率处的噪声。然后，可编程增益放大器102根据在线ADC上被馈送到可编程微控制器中的电流来生成放大的电压。因为微控制器操作阈值远大于在该阻抗谱应用中生成的小电压和电流，所以放大是必要的。在一些实施方式中，线ADC上的放大电压的范围在20mV与6V之间。如果线ADC上的放大电压过高或过低，则微控制器100通过线SPI1向可编程增益放大器102发送信号以增大或减小增益。在一些实施方式中，可以将可编程增益放大器102的二进制增益在1与128之间进行调节。在一些实施方式中，可以将可编程增益放大器102的增益范围(scope gain)在1与200之间进行调节。Signal+线向可编程增益放大器102提供用于计算增益的参考电压。Signal+电压可以由放大器120放大，并且由带通滤波器122进行过滤。
微控制器100将模拟放大电压转换成数字信号。微控制器100然后将数字化的放大电压与施加于第一电极108和第二电极106的电压以及施加于第三电极110和第二电极106的电压进行比较以确定正在测试的溶液的阻抗，其中，所述数字化的放大电压表示从第一电极和第三电极110流出并且流过第二电极106的电流的量。微控制器100执行算数运算以计算放大电压相对于施加电压的作为频率的函数的相位和幅度变化。使用下式来计算阻抗：
其中，Vm表示施加的电压的幅度，Im表示在电极之间流动的最终电流的幅度，ω为施加的电压和最终电流的角频率，而是施加的电压与最终的电流之间的相位差。相位差使用下式进行计算：
其为输入电压的相位分量与输入电流的相位分量的比率。在一些实施方式中，微控制器100使用快速傅里叶变换来确定作为频率的函数的相位和幅度变化。在一些实施方式中，微控制器100使用拉普拉斯变换来确定作为频率的函数的相位和幅度变化。在一些实施方式中，微控制器100执行多层分割和信号分析以确定在哪些频率处阻抗变化最大。该估计帮助表征在电极表面上发生的生物电化学反应。微控制器100使用幅度和相位变化来计算样本中分子的浓度。
所公开的恒电势器还可以改变第二-第三电极的电场的相对于第一-第二电极的电场的定向的角定向。默认情况下，如果将第三电极布置为平行于第一电极和第二电极，则第二-第三电极的电场被定向为垂直于第一-第二电极的电场。另一方面，如果将第三电极布置为垂直于第一电极和第二电极，则第二-第三电极的电场被定向为平行于第一-第二电极的电场。在测试期间，恒电势器改变第二-第三电极的电场的定向并且测量第三电极处的电流响应。在该处理中使用的电场由下式给出：
其中，Em为电场的量值，ω是角频率，t是时间，Φ是相位，X表示矢量的叉积，ΨΦ是电场的角定向。ΨΦ是用于第一-第二电极的电场的单位常数。当第一电极、第二电极、第三电极均共面，对于第三-第二电场ΨΦ为90度+θ，其中θ是使电场从0度旋转至360度的变量。当第三电极垂直于第一电极和第二电极时，对于第二-第三电场ΨΦ为0度+θ，其中θ为使电场从0度旋转至360度的变量。在θ变化的同时，系统测量第三电极处的电流响应。对于每一目标分析物电场相对于电流响应的角定向是唯一的，并且被系统用于检测目标分析物的存在。
在被用于测量未知量的目标分析物之前，可以对手持恒电势器校准。通过测量包括已知量的目标分析物的溶液的阻抗来执行校准。具体地，用户可以优选地对包含四种不同浓度的目标分析物的四种不同溶液执行阻抗测量。对于每次校准测试，用户使用小型操纵杆将目标分析物浓度输入手持恒电势器中。手持恒电势器记录每次测试的阻抗。在测试完成后，系统通过确定下式中的系数来完成校准，
zi＝bnxn+bn-1xn-l+...+b1x+c
其中，zi为测量的阻抗，x为目标分析物的已知浓度，以及bn、bn-1、b1和c为系数。多项式的阶数n可以在2与5之间，优选2。手持恒电势器使用线性回归和最小二乘分析来确定系数的未知值。
在一些实施方式中，微控制器100为微控制器。在其它实施方式中，微控制器100为微处理器。在其它实施方式中，微控制器100为ARM CotexTM-M微控制器。在其它实施方式中，微控制器100为ARM CortexTM-M微处理器。
在特定实施方式中，微控制器100将5mV与500mV之间的AC电压施加于第一电极108和第二电极106并且施加于第三电极110和第二电极106。微控制器将频率范围在50Hz与1000Hz之间的AC电压施加于电极。当施加变化的电压时，在溶液中形成电容性双层。在施加的电压的频率增加时，电容性层距电极的距离增加。在一些实施方式中，用户选择最小频率和最大频率，并且微控制器施加具有范围在所选最小频率与最大频率之间的频率的电压。
在一些实施方式中，本文所公开的恒电势器对生物感测平台执行阻抗谱分析。因为蛋白质和生物分子是敏感的，所以对于这些恒电势器的使用而言非常低的电压是必要的以便适用于生物感测。在一些实施方式中，合适的电压的范围可以为50mV至500mV，但是合适电压将取决于应用。在基于蛋白进行感测的应用中，电压将在5mV至20mV的范围中。在关于细胞和DNA的应用中，电压范围将在100mV至2V之间。类似地，由于应用了非常小的电压，所以电流响应在类似的范围中或者非常低——因为存在由于本体溶液介质而引起的损耗。在一些实施方式中，合适电流的范围为10pA至10mA，并且与电压一样，合适电流响应将取决于应用。在基于蛋白进行感测的应用中，电流响应将在10pA至100nA的范围中。在关于细胞和DAN的应用中，电流响应将在100nA至10mA之间。
所公开的恒电势器可以在固定频率或可变频率下进行使用。基于应用，固定频率和可变频率范围将发生变化。对于多数生物感测应用而言，所使用的频率范围在50Hz与100kHz之间。在对与所关注的蛋白质相对应的电德拜长度变化进行优化时，可以估计固定频率。在相应频率处的检测可以提高检测速度并且减小非特异性信号。
除了执行阻抗谱以外，本文所公开的手持恒电势器还可以用作源表(sourcemeter)，并且通过LCD显示器上的容易选择的选项又可以用作伏安法工具。
本文所公开的手持恒电势器容易携带并且具有手部友好的形状因数。其可以为大约或至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10英寸乘以大约或至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10英寸。特别考虑的是，其可以为约5英寸乘以约3英寸。此外特别考虑的是，包括在图上显示的可编程增益放大器、可编程微控制器和用于输出的LCD显示器的整个装置在这些尺寸内。
在图8处得到描绘手持恒电势器的智能电话实施方式的图。手持恒电势器包括智能电话300和恒电势器适配器306。借助于电缆304(优选微型USB或专用连接器)，智能电话可操作地耦接至恒电势器适配器306。电缆304提供智能电话300与恒电势器适配器306之间的双向通信。恒电势器适配器包括第一电极端口202、第二电极端口204、第三电极端口206、微控制器100和可编程增益放大器102。用户在提供用户输入和输出以及微控制器通信功能的智能电话300上安装定制的恒电势器软件应用。用户可以使用触摸屏302向智能电话300提供输入，包括输入电压、输入频率和波型。在其它实施方式中，用户使用按键向智能电话提供输入。智能电话300在智能电话的触摸屏302上显示输出，例如目标分析物的浓度。
本文所公开的恒电势器还在噪声阈值较低的情况下在对于生物感测而言的期望的操作范围中进行执行。当前，在考虑电化学应用的情况下来设计恒电势器。用于这些应用的集成电路具有合理的噪声阈值。在应用于生物感测时，可获得的装置的测量信号在许多情况下在噪声阈值内，因而致使可获得的恒电势器中的大多数是不合适的。
本文所公开的恒电势器还是可编程的，以使用快速傅里叶变化和拉普拉斯变换来执行三电极阻抗谱。现有的恒电势器使用利萨如曲线方法来估计测量的电流响应的相位变化。虽然这对于涉及高电压和电流的应用而言已经是完美的，但是其对于生物感测所必需的电压响应和电流响应的分析而言不是最优化的。更适合于这些应用的基于快速傅里叶变换和基于拉普拉斯变换的估计由于实现的复杂性(因为其要求高的处理器速度)而尚未被广泛使用。通过减小噪声并且保存信号完整性，使用快速傅里叶变换和拉普拉斯变换有助于数字信号分析，其中，减小噪声和保存信号完整性二者对于生物感测是重要的
下面来描述恒电势器的使用快速傅里叶变换进行的计算。微控制器应用V(t)＝vsin(ωt)形式的正弦电压，其中，v是信号的幅度，而ω是角频率。在优选实施方式中，微控制器在变化的频率处应用正弦信号。微控制器测量最终的电流信号，该最终的电流信号具有的形式，其中，i为信号的幅度以及是信号的相移。微控制器通过应用快速傅里叶变换来将施加的电压信号从时域变换到频域，同样地，微控制器在步骤506中通过应用快速傅里叶变换来将最终的电流信号从时域变换到频域，以施加的电压信号来检验最终的电流频率信号并且过滤其它频率处出现的噪声。微控制器使用多层分割来确定发生最大阻抗变化处的频率，其中，所施加的频谱被切成各个离散的频率点。然后，微控制器将发生最大阻抗变化处的频率与存储器中存储的用于正在测试的特定分析物的参考频率点进行比较。微控制器通过应用与校准中使用的等式相同的等式zi＝bnxn+bn-1xn-1+...+b1x+c来估计所测试的分析物的浓度，其中，zi为发生最大阻抗变化处的频率下的阻抗，以及bn、bn-1、b1和c为校准期间计算的系数，以及x为正在计算的目标分析物浓度。在优选实施方式中，等式为二次的。
图12为示出恒电势器的一个实施方式的操作的流程图。在步骤800处，在第一电极与第二电极之间施加正弦电压。在步骤802处，系统测量在第一电极与第二电极之间流动的最终电流。在步骤804与步骤806处，使用快速傅里叶变换将电压和电流变换到频域中。在步骤808中，使用拉普拉斯变换将电压和电流变换到s域中。在步骤810中，以不同频率来施加被施加于第一电极和第二电极的正弦电压，这导致在距离电极的不同距离处形成电容性双层。在步骤812中，在所施加的信号频率变化的情况下分析阻抗的模数部分和虚数部分。在步骤814处，基于在不同频率处测量的电抗来识别溶液中的区别标记。在步骤816处，系统在第三电极与第二电极之间施加正弦电压。在步骤818处，系统测量在第三电极与第二电极之间流动的最终电流。在步骤820和步骤822处，系统应用快速傅里叶变换来将所施加的电压和最终的电流信号变换到频域中。在步骤824中，使用拉普拉斯变换将信号变换到s域中。在步骤826中，以正交于第一-第二电极的变化的角来施加合成电场。在步骤828处，对旋转角和电流响应进行分析。在步骤830处，系统基于在不同角度的电场下显示的电流响应来确定溶液中一种或更多种分析物的存在。
本文所公开的恒电势器还包含有节省成本的部件，制造涉及非常简单的表面安装装置装配，并且所公开的装置由于使用了现代电流放大器和可编程门阵列而具有低的热噪声。
最终，本文所公开的恒电势器具有作为源表、伏安法工具和针对标准电力测量的适用性。可以针对不同的应用通过对运行操作并且产生结果的程序进行修改来定制恒电势器。可编程增益放大器具有宽的操作范围(mV-V/pA-mA)并且因此可以用于不同的伏安法生物感测应用以及一般应用。微处理器/微控制器提供广泛的编程自由并且因此恒电势器的针对不同操作的应用将仅需要软件变化而不需要硬件变化。
本文所公开的恒电势器是高适应性的并且迅速地生成结果。对于单通道试验，当使用单通道EIM检测方案和32位微控制器(40-10kHz)时，其产生小于40秒的读取时间。
B.衬底和导电材料
所考虑的衬底包括多孔纳米织构衬底。在一些实施方式中，考虑了纸、硝化纤维、织物、叶子、树皮或壳；然而，可以将通过毛细管作用来输送流体的任何多孔亲水衬底用作本文所描述的方法和装置中的衬底。非限制性示例包括纤维素和醋酸纤维素、纸(例如滤纸和色层分析纸)、布或织物、多孔聚合物膜、多孔塑料或叶子。在一些实施方式中，衬底是可生物降解的。优选地，衬底为纸。
可以利用衬底的多孔性以及导电墨丝网印刷来使共形电路图案化。可以使用任何大小和厚度的衬底。衬底的尺寸不是电路功能的关键。影响电路性能的关键参数是衬底的孔隙率。孔隙率可以从10×107到10×1018个孔隙/mm2变化，并且基于目标分析物的大小来选择衬底及其孔隙率。孔隙率可以使用各种技术例如涂覆或处理进行调节或调整。可能的处理和涂覆的示例包括：湿处理，例如酸性蚀刻或碱性蚀刻；使用自组装单层的逐层沉积；以及干处理，例如反应离子蚀刻和等离子蚀刻。
衬底可以达到100微米厚，并且不存在对于横向尺寸的限制因素。在一些实施方式中，衬底可以为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10cm乘1、2、3、4、5、6、7、8、9或10cm，或者在其间的任何尺寸。在特定实施方式中，衬底为1cm乘1cm。
考虑的是可以使用任何合适的导电材料，并且考虑一系列导电墨。导电墨通常包含导电材料例如粉末状或薄片状银和碳类材料。在一些实施方式中，导电墨为碳、银或者加入了金属或金属氧化物纳米颗粒的碳墨。在一些实施方式中，加入了金属或金属氧化物纳米颗粒的碳墨加入了按体积计的1％的贵金属或金属氧化物。在某些示例中，碳墨被加入了金、铂、钽、银、铜、锡、铟锡氧化物、石墨烯、石墨烯氧化物、氧化锌、氧化钛、氧化铁或氧化钼。对碳墨使用添加物例如金属或金属氧化物纳米颗粒将导电碳墨变成半导电墨。在一些实施方式中，该半导电墨图案可以用于设计二极管和晶体管行为。在一些实施方式中，可以使用天然导电墨来获得阻抗变化。墨衬底(即墨和衬底的组合)为基电极表面，在该基电极表面上实现了生物分子化学过程以实现分子诊断。
墨的性质取决于所期望的分析和感测的类型。在一些实施方式中，当使用电读取器进行的无源感测有必要时，墨仅是导电的。更特别地，对于无源装置，可以使导电/半导电纳米颗粒分散在基质中，或者墨可以包含金属纳米颗粒、金属氧化物纳米颗粒或电活性聚合物基质。在有源感测例如使用万用表进行的有源感测有用的情况下，墨可以是导电的或半导电的，或者是导电堆(conducting stack)。在光学感测是合适的情况下，墨可以是光催化剂。在比色感测是有用的情况下，墨将包含在感测期间凝聚的纳米颗粒。材料的混合堆叠还可以赋予墨另外的性质。
在一些实施方式中，共形电路可以包括氧化还原材料，例如钾、镁、铷和铜的衍生物。这些材料与固定到共形电路上的分析物的受体相结合。在分析物结合到具有氧化还原材料的受体上期间，由于氧化还原材料的还原或氧化，所以存在通过共形电路传送的电荷数目的放大。该过程与使用氧化还原电极不同，在使用氧化还原电极的情况下氧化还原材料被固定到氧化还原电极其本身上。在向氧化还原电极上的氧化还原材料施加偏置电势或电流期间，该材料经历还原或者氧化，因而结合至该状态下的目标分析物并且修改正被测试/评估的分析物。
C.图案化的方法
通过对标准纸制品执行工程来装配共形电路。为了实现控制电路形成的目的来利用纸的多孔性。用任何合适的方式将电路设计的模板转移到衬底表面上。根据要检测的分子来确定期望的图案的参数。本领域技术人员在考虑所期望的图案的情况下会认识到合适的转移方法。例如，较小的图案或较小的特征大小需要更先进的印刷技术，例如掩膜和光刻。这些处理在下面进行更详细地讨论。
模板包含洞或孔的图案，导电材料通过洞或孔沉积到亲水衬底上。替选地，在蚀刻处理中，模板包含洞或孔的图案，导电材料通过洞或孔被蚀刻从而在亲水衬底上形成金属图案。模板可以由各种材料制成，例如金属、塑料或干膜抗蚀剂的图案层。用于制造模板的金属的非限制性示例包括不锈钢和铝。用于制造模板的塑料的非限制性示例包括聚酯薄膜。替选地，可以将干膜抗蚀剂的图案层用作模板。在一个或更多个实施方式中，将金属或塑料用于制造模板，并且可以使用布局编辑程序(例如Clewin,WieWeb Inc.)在计算机上设计金属路径的图案，以及可以从任意供应商(例如Stencils Unlimited LLC(俄勒冈州，奥斯威戈湖))来获得基于设计的模板。在某些实施方式中，可以在沉积之后将模板从纸移除。在某些其它实施方式中，可以向模板的一侧喷涂一层喷胶(例如3M Photomount,3M Inc.)以将模板临时固定至纸衬底。在沉积之后，可以将模板从纸剥除。模板可以重复使用多次，例如多于10次。在其它实施方式中，可以将干膜抗蚀剂的图案层用作模板。干膜抗蚀剂在通过透明掩膜暴露于紫外光并且在稀释的氢氧化钠溶液里显影时可以被图案化。可以通过将抗蚀剂侧(resist-side)按压至亲水衬底的表面，并且使多片结构通过便携式层压机(例如Micro-Mark,Inc)中的加热滚筒来使图案化的干膜抗蚀剂附接至塑料的涂层片或直接固定至亲水衬底。然后可以将塑料的涂层片剥除，产生具有一侧被图案化的干膜抗蚀剂的纸片。
可以使用各种沉积方法来将导电材料沉积到微流体装置的亲水衬底上。沉积方法的非限制性示例包括：使用模板来沉积导电材料；通过绘制导电路径来沉积导电材料；通过喷墨或激光打印来沉积导电材料；通过将商业上可购得的或自制的导电材料带附接于亲水衬底上来沉积导电材料；通过绘制导电路径来沉积导电材料；或者通过在微流体装置的亲水通道或亲水衬底上引入导电流体来沉积导电材料。替选地，可以将导电材料嵌入用于制造亲水衬底的浆或纤维中以使得能够制造包含导电材料的亲水衬底。
特别考虑的是，可以通过(a)浸渍涂覆、(b)凸印或(c)掩膜和光刻将电路设计转移到衬底表面上。浸渍涂覆和凸印提供数百微米的特征分辨率，而掩膜和光刻提供在1至10微米范围中的特征分辨率。这些技术对于本领域技术人员而言是已知的。参见Reighard和Barendt,2000。在特定实施方式中，可以在3D打印机上设计电路并且可以通过使电路浮凸于衬底上来将设计转移到衬底上。
利用衬底的横向多孔性来生成本文所公开的共形电路。垂直多孔性不适宜，因此大约100nm厚度的金属屏障实现该目标。沉积的材料的厚度还对应于一些区域中衬底的厚度以改变衬底的电行为。
在特定实施方式中，整个纸面经浸渍涂覆。仅与导电墨表面相互作用的生物分子对于测量信号负责。不存在要考虑的对于流的考虑。因此，生物分子相互作用主要是扩散和被毛细管作用驱动的，因此孔隙越大，相互作用越快。在适当的情况下，采用了多层浸渍涂覆。当目的是设计需要合并到传感器平台上的多层分子的免疫测定时，该技术是最相关的。
D.生物分子的检测
这些共形电路可以适用于广泛的分子诊断和分析，并且因此可以用在被怀疑包含所关注的分子的任何样本(例如食物、水、土壤、空气、体液如血清、清洁剂、离子缓冲液等)上。在一些实施方式中，样本为可以溶解或分散于液体中的任何液体样本或固体。在其它实施方式中，电路可以用于检测空气样本中的毒素或其它分子。例如，电路可以用于检测一氧化碳、温室气体(例如NOx、SOx、NH4、O3)以及其它环境毒素。电路可以用于设计简单的基于亲和力的试验以映射酶和生理离子的存在。这些可以用于发展试验以研究抗体抗原相互作用以及确定在超敏感浓度下表达的大范围的蛋白质生物标记的存在或不存在。还可以使用这些电路来发展基因组试验。
可以结合共形电路来使用单步免疫测定。在一些实施方式中，使用电化学传感器的免标记免疫测定是合适的(Vertergaard等人，2007)。在蛋白质诊断的特定实施方式中，使用无标签的单个初级抗体，并且在蛋白质检测期间基于基础电路来实现对于电路参数的受控的和映射的调制。系统可以被设计成进行定量检测(例如电化学阻抗谱电子读取器)。
本文所公开的共形电路可以以任何合适的方式进行设置以用于免疫测定。在一个实施方式中，将链接器沉积在衬底上，使衬底充满特定于目标分析物(例如目标特定抗体)的部分，将阻断缓冲液施加于充满了受体部分的共形电路表面以使其它竞争分子在传感器表面上的非特定性结合或吸收最小化，执行缓冲液清洗，以及将目标分析物(例如抗原)施加到电路上。在设计目标分子例如抗原的校准曲线时，将渐增剂量的抗原施加到共形电路上并且获得阻抗测量结果，直到达到稳定状态为止。预期测量的阻抗的变化随着目标分子例如抗原的剂量的增加而增加。当已经设计了校准曲线时，在充满抗体/受体部分的传感器表面上测试未知剂量的测试目标分子例如抗原，并且然后根据校准曲线来评估阻抗变化以确定测试目标分子的剂量。
在衬底的纳米级纹理内实现分析物限制，并且使用导电墨在衬底上实现目标分析物的基于大小的限制。在单步免疫测定格式中与导电墨相互作用的分析物干扰了(a)双电层、(b)二极管中的耗尽层中的电荷以及(c)晶体管的栅电流特性，从而导致检测到所关注的生物分子。因为需要在1至10微升范围中的超低体积，所以受控流的问题并不存在。主要将流体滴在衬底表面上足以实现用于生物分子检测的相关联的相互作用。
本文所公开的共形电路和检测装置可以设计成定量地(例如EIS电子读取器)或者定性地(例如颜色变化)进行检测。另外，可以将系统设计成检测单重(一种分析物)、多重(同一类型的多种分析物)或多样(不同类型的多种分析物)。
本文所公开的共形电路是高度通用的。对于单通道试验，需要小于125μL的样本体积，其具有1pg/mL至10μg/mL的动态检测范围，并且其对于在1nm和100nm处的或者在1nm与100nm之间的分子是有用的。对于多通道检测，需要小于75μL的样本体积，其具有1pg/mL至10μg/mL的动态检测范围，可以存在最少2个通道和最多8个通道，并且其对于在1nm和100nm处或者在1nm与100nm之间的分子是有用的。对于多样检测，需要小于50μL的样本体积，其具有1pg/mL至10μg/mL的动态检测范围，存在最小2个通道和最多16个通道，并且其对于在1nm和100nm处或者在1nm与100nm之间的分子是有用的。
本文所公开的恒电势器是高适应性的并且迅速生成结果。对于单通道试验，当使用单通道EIM检测方案和32位微控制器(40-10kHz)时，其产生小于40秒的读取时间。对于多通道检测，当在最少2个通道并且最多8个通道的情况下使用串行多通道EIM和16位/32位微控制器(40-10kHz)时，每个通道在小于40秒内生成结果。对于多样检测，当在最小2个通道并且最多16个通道的情况下使用并行多通道EIM和32位/64位微控制器(40-10kHz)时，每个通道在小于30秒内生成结果。
E.成套装置
在一些实施方式中，考虑的是包括共形电路和恒电势器的成套装置。在一些实施方式中，这些成套装置被设计成容纳有特定目标分析物，例如所关注的特定蛋白质。在一个实施方式中，成套装置将包括共形电路，其包括适合于目标分析物的纳米织构多孔衬底，衬底将具有被转移至其的合适的图案，其中图案由合适的墨构成。另外，成套装置将进一步包括恒电势器，该恒电势器被针对特定目标分析物进行校准以向用户生成所关注的数据。
例如，被设计成检测C反应蛋白的共形电路将具有纳米多孔材料衬底例如纸，该纳米多孔材料衬底具有200nm的孔隙的1013至1015个孔隙/cm2的孔隙率，其中，电路由互相交叉的图案或者由无边的互相交叉的图案制成，或者电路由使用加入了金属或金属氧化物纳米颗粒的碳墨(碳墨加入了金/铂/银/铜/镍/铟锡氧化物/氧化铁)制成的同心环制成。将输入到恒电势器中的所关注的参数包括施加的10mV电压和施加的20至20kHz的范围和频率。最终，对于分析而言所关注的参数包括分析频率、施加的电压、测量的电流、计算的阻抗、估计的浓度和标准校准曲线。
7.示例
以下示例被包括以展示本发明的优选实施方式。本领域技术人员应当理解的是，以下示例中公开的技术表示由发明人发现的在本发明的实践中较好地工作的技术，因此可以被视为构成针对其实践的优选模式。然而，本领域技术人员根据本公开内容应当认识到在不偏离本发明的精神和范围的情况下可以在已公开的具体实施方式中作出许多修改并且仍获得同样或类似的结果。
图9是表示阻抗模数相对于施加于包含脂多糖、脂磷壁酸和肌钙蛋白-T的溶液的信号的频率的波特图。图9示出观察到电容主导和电阻主导的频率。波特图展示了溶液中独特的蛋白质生物标记的存在，但是不能量化蛋白质生物标记或他们的结合特异性。
图10为表示阻抗的相位变化相对于施加于包含脂多糖、脂磷壁酸和肌钙蛋白-T的溶液的信号的频率的另一波特图。蛋白质生物标记显示了独特的阻抗相位轮廓，该阻抗相位轮廓展示了基于光谱分析来区分溶液中的多个生物标记的能力。该波特图不能量化蛋白质生物标记或他们的结合特异性。
图11为对于包含脂多糖、脂磷壁酸和肌钙蛋白-T的溶液第二-第三电极的角定向相对于在第三电极处测量的输出电流的绘图。在电极-溶液界面处检测的蛋白质生物标记在交叉电场的影响下展示了独特的相位响应性质。所测试的三个生物标记在施加的电场的变化的定向角下展示了独特的电流响应。
图13为列出了各种目标分析物系统和相关联的系统配置的表。
G.实验数据
图14为由本公开内容的示例性实施方式检测的阻抗变化(以欧姆为单位进行量度)相对于脂多糖的浓度(以fg/mL为单位进行量度)的曲线图。
图15为由本公开内容的示例性实施方式检测的阻抗变化(以欧姆为单位进行量度)相对于原降钙素的浓度(以fg/mL为单位进行量度)的曲线图。
图16为由本公开内容的示例性实施方式检测的阻抗变化(以欧姆为单位进行量度)相对于脂磷壁酸的浓度(以fg/mL为单位进行量度)的曲线图。脂多糖、原降钙素和脂磷壁酸的检测操作的线性范围为1fg/mL至1μg/mL。
关于miRNA 21的检测来收集另外的数据。用于研究对目标基因表达的调节的对小RNA分子的检测具有示出的值。例如，miRNA是癌症调节中的关键参与者。在一个测试中，检测出了细胞溶解物溶液中的miRNA 21的拷贝的数目。测试样本包括富集了miRNA 21的细胞。纸药卷上的20个碱基对寡核苷酸以miRNA 21作为目标，并且对照物是野生型细胞。miRNA 21的高相对浓度(例如大于200拷贝/细胞)被检测到。
关于使用特定捕获探针(P2)对miRNA序列(P4)的检测来收集另外的数据。图17表示在各种温度和时间下测量的阻抗(以欧姆为单位)。捕获探针处的阻抗为32.452千欧姆。
图18示出对于非特异性miRNA序列与捕获探针(P2)的相互作用的信号的估计。
图19示出对于鲑鱼精DNA与捕获探针(P2)的相互作用的信号的估计。
参考文献
下面的参考文献就其对本文陈述的那些提供示例性的程序上的或其它细节补充而言通过引用被特别地合并到本文中。
Reighard&Barendt，“Conformal Coating Process Controls:TheManufacturing Engineer’s Aid.”，APEX，加利福尼亚州，长滩，2000年三月。
Vestergaard等人，Sensors，7(12):3442-58,2007。

Claims (83)

1.一种使用手持测量装置和共形分析物传感器电路来检测或量化样本中的多种类型的目标分析物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)将包含多种目标分析物的样本置于具有传感器电路的共形衬底上，所述传感器电路包括第一电极、第二电极和第三电极；
(b)以第一相位角在所述第一电极与所述第二电极之间施加第一交流输入电压；
(c)以第二相位角在所述第三电极与所述第二电极之间施加第二交流输入电压，其中，所述第一相位角和所述第二相位角相隔恒定的相位角增量；
(d)在不同频率处测量输出电流并且针对不同分析物来改变相位角；
(e)使用可编程增益放大器来放大从所述第一电极和所述第三电极流出并且流过所述第二电极的输出电流；
(f)将双电层划分成多个平面，其中，所述双电层接近于所述第一电极的表面、所述第二电极的表面和所述第三电极的表面；
(g)改变第一输入电压的第一相位角和第二输入电压的第二相位角；
(h)识别发生最大阻抗变化处的第一相位角和第二相位角；
(i)测量在所述第一相位角和所述第二相位角处识别的阻抗；以及
(j)使用不同频率下测量的阻抗和相关联的相位角、通过利用标准校准曲线来检测多种目标分析物或计算目标分析物的浓度。
2.一种分析物传感器电路，包括：
衬底，其具有表面，所述表面包括在电路设计中位于所述表面上的导电材料，从而产生包括第一电极、第二电极和第三电极的电路；
可编程增益放大器，其能够操作地耦接至所述第一电极、所述第二电极和所述第三电极；以及
可编程微控制器，其能够操作地耦接至所述可编程增益放大器、所述第一电极、所述第二电极和所述第三电极，其中，所述可编程微控制器被配置成：
(a)在共形分析物传感器电路的第一电极与第二电极之间施加第一交流输入电压；
(b)以第二相位角在所述第三电极与所述第二电极之间施加第二交流输入电压，其中，第一相位角和所述第二相位角相隔恒定的相位角增量；
(c)使用所述可编程增益放大器来放大从所述第一电极和所述第三电极流出并且流过所述第二电极的输出电流；
(d)将双电层在三维空间中划分成多个平面，其中，所述双电层接近于所述第一电极的表面、所述第二电极的表面和所述第三电极的表面；
(e)改变第一输入电压的第一相位角和第二输入电压的第二相位角；
(f)识别发生最大阻抗变化处的第一相位角和第二相位角；
(g)测量在所述第一相位角和所述第二相位角处识别的阻抗；以及(i)使用所测量的阻抗、通过利用标准校准曲线来检测目标分析物或计算所述目标分析物的浓度。
3.根据权利要求2所述的装置，其中：
所述装置包括另外的电路并且其中每个电路包括第一电极、第二电极和第三电极，所述第一电极、所述第二电极和所述第三电极中每一个能够操作地耦接至所述可编程增益放大器；以及
所述可编程微控制器被配置成对所述另外的电路中的每一个执行步骤(a)至步骤(i)来以毫秒精度实时捕获阻抗和相位的变化。
4.一种被配置成检测和量化分析物的装置，所述装置包括：
共形传感器电路；以及
手持读取器，其耦接至所述共形传感器电路，其中，所述装置被配置成同时检测和量化来自单个样本的多种目标分析物。
5.根据权利要求4所述的装置，其中，所述共形传感器电路包括：
衬底，其具有表面，所述表面包括在电路设计中位于所述表面上的导电材料，从而产生包括第一电极、第二电极和第三电极的电路；
可编程增益放大器，其能够操作地耦接至所述第一电极、所述第二电极和所述第三电极；以及
可编程微控制器，其能够操作地耦接至所述可编程增益放大器、所述第一电极、所述第二电极和所述第三电极，其中，所述可编程微控制器被配置成：
(a)在共形分析物传感器电路的第一电极与第二电极之间施加第一交流输入电压；
(b)以第二相位角在所述第三电极与所述第二电极之间施加第二交流输入电压，其中，第一相位角和所述第二相位角相隔恒定的相位角增量；
(c)使用所述可编程增益放大器来放大从所述第一电极和所述第三电极流出并且流过所述第二电极的输出电流；
(d)将双电层在三维空间中划分成多个平面，其中，所述双电层接近于所述第一电极的表面、所述第二电极的表面和所述第三电极的表面；
(e)改变第一输入电压的第一相位角和第二输入电压的第二相位角；
(f)识别发生最大阻抗变化处的第一相位角和第二相位角；
(g)测量在所述第一相位角和所述第二相位角处识别的阻抗；以及(i)使用所测量的阻抗、通过利用标准校准曲线来检测所述目标分析物或计算所述目标分析物的浓度。
6.一种使用手持测量装置和共形分析物传感器电路来检测或量化样本中的目标分析物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)将包含多种目标分析物的样本置于具有传感器电路的共形衬底上，所述传感器电路包括第一电极、第二电极、第三电极、第四电极、第五电极和第六电极；
(b)以第一相位角在所述第一电极与所述第二电极之间施加第一交流输入电压；
(c)以第二相位角在所述第三电极与所述第二电极之间施加第二交流输入电压，其中，所述第一相位角和所述第二相位角相隔第一恒定相位角增量；
(d)在第一频率范围内的不同频率处测量第一输出电流并且使相位角在第一相位角范围内变化；
(e)使用可编程增益放大器来放大从所述第一电极和所述第三电极流出并且流过所述第二电极的所述第一输出电流；
(f)将第一双电层在三维空间中划分成多个平面，其中，所述第一双电层接近于所述第一电极的表面、所述第二电极的表面和所述第三电极的表面；
(g)使第一输入电压的第一相位角和第二输入电压的第二相位角在所述第一相位角范围内变化；
(h)识别发生第一最大阻抗变化处的第一相位角和第二相位角；
(i)测量在所述第一相位角和所述第二相位角处识别的阻抗；
(j)使用不同频率下测量的阻抗、通过利用标准校准曲线来检测第一目标分析物或者计算所述第一目标分析物的浓度；
(k)以第三相位角在所述第四电极与所述第五电极之间施加第三交流输入电压；
(l)以第四相位角在所述第六电极与所述第五电极之间施加第四交流输入电压，其中，所述第三相位角和所述第四相位角相隔第二恒定相位角增量；
(m)在第二频率范围内的不同频率处测量第二输出电流并且使相位角在第二相位角范围内变化；
(n)使用所述可编程增益放大器来放大从所述第四电极和所述第六电极流出并且流过所述第五电极的所述第二输出电流；
(o)将第二双电层划分成多个平面，其中，所述第二双电层接近于所述第四电极的表面、所述第五电极的表面和所述第六电极的表面；
(p)使第三输入电压的第三相位角和第四输入电压的第四相位角在所述第二相位角范围内变化；
(q)识别发生第二最大阻抗变化处的第三相位角和第四相位角；
(r)测量在所述第三相位角和所述第四相位角处识别的阻抗；以及
(s)使用不同频率下测量的阻抗和相位变化、通过利用标准校准曲线来检测第二目标分析物或计算所述第二目标分析物的浓度。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述第一频率范围和所述第二频率范围不同。
8.根据权利要求6所述的方法，其中，所述第一相位角范围和所述第二相位角范围不同。
9.根据权利要求6所述的方法，其中，所述第一频率范围和所述第二频率范围相同。
10.根据权利要求6所述的方法，其中，所述第一相位角范围和所述第二相位角范围相同。
11.根据权利要求6所述的方法，其中，步骤(a)至步骤(j)与步骤(k)至步骤(s)同时被执行。
12.一种使用手持测量装置和共形分析物传感器电路来检测或量化样本中的目标分析物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)在所述共形分析物传感器电路的第一电极与第二电极之间施加第一输入电压；
(b)在所述共形分析物传感器电路的第三电极与所述第二电极之间施加第二输入电压；
(c)使用可编程增益放大器来放大从所述第一电极和所述第三电极流出并且流过所述第二电极的输出电流；
(d)使用可编程微控制器通过将所述第一输入电压和所述第二输入电压与所述输出电流进行比较来计算阻抗；以及
(e)使用所述可编程微控制器根据所计算的阻抗来检测目标分析物或计算目标分析物的浓度。
13.一种使用手持测量装置和共形分析物传感器电路来检测或量化样本中的多种目标分析物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)在所述共形分析物传感器电路的第一电极与第二电极之间施加第一输入电压；
(b)在所述共形分析物传感器电路的第三电极与第二电极之间施加第二输入电压；
(c)改变所述第二输入电压的电场的角定向；
(d)使用可编程增益放大器来放大流过所述第一电极的输出电流；
(e)通过将所述电场的角定向与所述输出电流进行比较来检测一种或更多种目标分析物的存在。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中，所述第一输入电压和所述第二输入电压具有在50Hz与5000Hz之间的频率。
15.根据权利要求12或13所述的方法，其中，所述第一输入电压和所述第二输入电压是正弦波。
16.根据权利要求12或13所述的方法，其中，所述第一输入电压和所述第二输入电压为锯齿波。
17.根据权利要求12或13所述的方法，其中，所述第一输入电压和所述第二输入电压为方波。
18.根据权利要求12或13所述的方法，其中，所述第一输入电压和所述第二输入电压在100mV与500mV之间。
19.根据权利要求12或13所述的方法，其中，所述第一输入电压和所述第二输入电压在50mV与200mV之间。
20.根据权利要求12或13所述的方法，其中，所述第一输入电压和所述第二输入电压在5mV与20mV之间。
21.根据权利要求12或13所述的方法，其中，所述输出电流在10pA与10mA之间。
22.根据权利要求12或13所述的方法，其中，所述输出电流在10pA与100nA之间。
23.根据权利要求12或13所述的方法，其中，所述输出电流在100nA与10mA之间。
24.根据权利要求12或13所述的方法，其中，所述输出电流通过1与200之间的因子被放大。
25.根据权利要求12所述的方法，还包括：通过施加快速傅里叶变化来计算作为频率的函数的阻抗。
26.根据权利要求12所述的方法，还包括：使用拉普拉斯变换来计算作为频率的函数的阻抗。
27.根据权利要求12所述的方法，还包括：使用多层分割和信号分析来计算作为频率的函数的阻抗。
28.根据权利要求13所述的方法，其中，所述角定向在0度与360度之间变动。
29.根据权利要求12或13所述的方法，还包括：显示所计算的目标分析物浓度。
30.根据权利要求12或13所述的方法，还包括：显示所计算的阻抗。
31.根据权利要求12或13所述的方法，还包括：在LCD显示器上显示输出。
32.根据权利要求12或13所述的方法，还包括：在智能电话上显示输出。
33.根据权利要求12或13所述的方法，还包括：使用小型操纵杆来提供输入。
34.根据权利要求12所述的方法，还包括：使用智能电话来提供输入。
35.根据权利要求12或13所述的方法，其中，所测量的阻抗是非法拉第的。
36.根据权利要求12或13所述的方法，其中，所述共形分析物传感器电路包括：
具有上表面的固体衬底，其中，所述衬底包括多孔纳米织构衬底；以及
导电材料，其在电路设计中位于所述固体衬底的上表面上，从而产生包括所述第一电极、所述第二电极和所述第三电极的电路。
37.根据权利要求36所述的方法，其中，所述多孔纳米织构衬底具有10×107至10×1018孔隙/mm2的孔隙率。
38.根据权利要求37所述的方法，其中，所述多孔纳米织构衬底具有10×1010至10×1013孔隙/mm2的孔隙率。
39.根据权利要求36至38所述的方法，其中，所述多孔纳米织构衬底为绝缘衬底。
40.根据权利要求36所述的方法，其中，所述多孔纳米织构衬底为纸或硝化纤维。
41.根据权利要求36所述的方法，其中，所述导电材料为导电墨或半导电墨。
42.根据权利要求41所述的方法，其中，所述半导电墨包括碳墨和添加物。
43.根据权利要求41所述的方法，其中，所述导电墨为加入了碳、银或者金属或金属氧化物纳米颗粒的碳墨。
44.根据权利要求43所述的方法，其中，加入了金属或金属氧化物纳米颗粒的碳墨加入了按体积计的1％的金、铂、钽、银、铜、锡、铟锡氧化物、石墨烯、石墨烯氧化物、氧化锌、氧化钛、氧化铁或氧化钼。
45.根据权利要求36所述的方法，其中，所述电路为非线性电路。
46.根据权利要求36所述的方法，其中，所述电路为非欧姆电路。
47.根据权利要求36所述的方法，进一步被定义为基电极表面。
48.根据权利要求47所述的方法，其中，所述基电极表面进一步连接至源电流。
49.根据权利要求48所述的方法，其中，所述源电流为恒电势器。
50.根据权利要求48所述的方法，其中，源电路为电压源。
51.根据权利要求48所述的方法，其中，源电路为电流源。
52.根据权利要求36至51中任一项所述的方法，其中，所述电路不包含捕获配体或标记分子。
53.根据权利要求36至51中任一项所述的方法，其中，共形分析物传感器还包括氧化还原材料。
54.根据权利要求36至53中任一项所述的方法，其中，分析物传感器电路通过包括以下步骤的方法进行装配：
(a)提供固体多孔纳米织构衬底；以及
(b)使用导电材料将分析物传感器电路设计转移到多孔纳米织构衬底的上表面上。
55.根据权利要求54所述的方法，其中，转移所述电路设计包括浸渍涂覆。
56.根据权利要求55所述的方法，其中，电路的特征分辨率达到100纳米/0.1微米。
57.根据权利要求54所述的方法，其中，转移所述电路设计包括凸印。
58.根据权利要求57所述的方法，其中，电路的特征分辨率达到100纳米/0.1微米。
59.根据权利要求57所述的方法，其中，转移所述电路设计包括：在3D打印机上设计电路，并且将所述电路凸印到所述衬底上。
60.根据权利要求59所述的方法，其中，电路的特征分辨率达到100纳米/0.1微米。
61.根据权利要求54所述的方法，其中，转移所述电路设计包括掩膜和光刻。
62.根据权利要求61所述的方法，其中，电路的特征分辨率为1至10微米。
63.一种用于测量目标分析物的手持装置，包括：
(a)可编程增益放大器，其被配置成能够操作地耦接至第一电极、第二电极和第三电极；以及
(b)可编程微控制器，其能够操作地耦接至所述可编程增益放大器、所述第一电极、所述第二电极和所述第三电极；
其中，所述可编程微控制器能够操作成在所述第一电极与所述第二电极之间施加第一交流输入电压；所述可编程微控制器能够操作成在所述第三电极与所述第二电极之间施加第二交流输入电压；所述可编程增益放大器能够操作成放大从所述第一电极和所述第三电极流出并且流过所述第二电极的交流输出电流；所述可编程微控制器能够操作成通过将所述第一输入电压和所述第二输入电压与所测量的输出电流进行比较来计算阻抗；以及所述可编程微控制器能够操作成根据所计算的阻抗来计算目标分析物浓度。
64.一种用于测量目标分析物的手持装置，包括：
(a)可编程增益放大器，其被配置成能够操作地耦接至第一电极、第二电极和第三电极；
(b)可编程微控制器，其能够操作地耦接至所述可编程增益放大器、所述第一电极、所述第二电极和所述第三电极；
其中，所述可编程微控制器能够操作成在所述第一电极与所述第二电极之间施加第一交流输入电压；所述可编程微控制器能够操作成在所述第三电极与所述第二电极之间施加第二交流输入电压；所述可编程增益放大器能够操作成改变所述第二交流输入电压的电场的角定向；所述可编程增益放大器能够操作成放大流过所述第三电极的交流输出电流；所述可编程微控制器能够操作成计算所述交流输出电流的幅度；以及所述可编程微控制器能够操作成通过比较所述角定向与所述交流输出电流的幅度来检测一种或更多种目标分析物的存在。
65.根据权利要求63或64所述的手持测量装置，其中，所述可编程微控制器能够操作成施加具有在50Hz与1000Hz之间的频率的所述第一交流输入电压和所述第二交流输入电压。
66.根据权利要求63或64所述的手持测量装置，其中，所述可编程微控制器能够操作成施加为正弦波的所述第一交流输入电压和所述第二交流输入电压。
67.根据权利要求63或64所述的手持测量装置，其中，所述可编程微控制器能够操作成施加为锯齿波的所述第一交流输入电压和所述第二交流输入电压。
68.根据权利要求63或64所述的手持测量装置，其中，所述可编程微控制器能够操作成施加为方波的所述第一交流输入电压和所述第二交流输入电压。
69.根据权利要求63或64所述的手持测量装置，其中，所述可编程增益放大器具有在1与200之间的可变增益。
70.根据权利要求63或64所述的手持测量装置，其中，所述微控制器能够操作成施加在5mV与500mV之间的第一交流输入电压和第二交流输入电压。
71.根据权利要求63或64所述的手持测量装置，其中，所述手持测量装置能够操作成检测10pA或更大的输出电流。
72.根据权利要求63或64所述的手持测量装置，其中，所述可编程微控制器包括模数转换器和数模转换器。
73.根据权利要求63所述的手持测量装置，其中，所述可编程微控制器能够操作成对输入电压和输出电流施加快速傅里叶变换以计算作为频率的函数的阻抗。
74.根据权利要求63所述的手持测量装置，其中，所述可编程微控制器能够操作成对输入电压和输出电流施加拉普拉斯变换以计算作为频率的函数的阻抗。
75.根据权利要求63所述的手持测量装置，其中，所述可编程微控制器能够操作成使用多层分割和信号分析来确定阻抗变化最大或最小处的频率。
76.根据权利要求64所述的手持测量装置，其中，所述可编程微控制器能够操作成将所述角定向从0度改变至360度。
77.根据权利要求63或64所述的手持测量装置，还包括：液晶显示器，其能够操作地耦接至所述可编程微控制器；小型操纵杆，其能够操作地耦接至所述可编程微控制器；其中，所述小型操纵杆能够操作成允许用户提供输入；以及所述液晶显示器能够显示输出数据。
78.根据权利要求63或64所述的手持测量装置，还包括能够操作地耦接至所述可编程微控制器的智能电话；其中，所述智能电话能够操作成允许用户提供输入；以及所述智能电话能够显示输出数据。
79.根据权利要求63或64所述的手持测量装置，其中，输出数据包括目标分析物浓度。
80.根据权利要求63所述的手持测量装置，其中，输出数据包括所述阻抗。
81.根据权利要求63或64所述的手持测量装置，其中，所述手持测量装置不包含氧化还原探针。
82.一种通过测试具有已知目标分析物浓度的多个溶液来校准手持测量装置的方法，所述方法包括：
(a)针对所述多个溶液中的每一个在第一电极与第二电极之间施加第一输入电压；
(b)针对所述多个溶液中的每一个在第三电极与第二电极之间施加第二输入电压；
(c)使用可编程增益放大器来放大从所述第一电极和所述第三电极流出并且流过所述第二电极的输出电流；
(d)使用可编程微控制器针对所述多个溶液中的每一个通过将所述第一输入电压和所述第二输入电压与所述输出电流进行比较来计算阻抗；以及
(e)计算等式zi＝b1x2+b2x+c的系数，其中，zi为阻抗，x是所述已知目标分析物浓度，以及b1、b2和c为所述系数。
83.一种成套装置，包括：
(a)根据权利要求36至61中任一项所述的共形电路；以及
(b)根据权利要求71至82中任一项所述的手持测量装置。
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