CN106163562A - 在老年人中减少白质病变、白质高信号（wmh）、白质疏松症或室周白质疾病的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及尿苷和胞苷，或其盐、磷酸化物、酰基衍生物或酯中的一种或多种用于制备组合物的用途，所述组合物用于在未患有神经退行性疾病的老年人——优选非痴呆的老年人和未患有阿尔茨海默病的老年人——中治疗、预防白质病变、白质高信号(WMH)、白质疏松症或室周白质疾病或降低所述疾病的发生风险。发现采用本发明的组合物能够控制、特别是抑制或降低Nogo‑A蛋白水平。

Description

在老年人中减少白质病变、白质高信号(WMH)、白质疏松症或 室周白质疾病的方法
技术领域
本发明属于医学营养领域，更具体地涉及用于治疗、预防白质病变、白质高信号(WMH)、白质疏松症或室周白质疾病或降低所述疾病发生风险的组合物，以及在未患有神经退行性疾病的老年人——优选非痴呆的老年人和未患有阿尔茨海默病的老年人——中治疗/预防海马功能障碍、降低海马功能障碍风险的组合物。在一方面，本发明涉及在未患有神经退行性疾病的老年人——优选非痴呆的老年人和未患有阿尔茨海默病的老年人——中控制、优选降低或抑制Nogo-A蛋白水平。
背景技术
在过去的十年中，尿苷、胆碱和ω-3脂肪酸(例如DHA)作为治疗认知功能障碍和年龄相关的记忆损伤(AAMI)的活性组分而引起关注，参见，例如，WO2007/089703(麻省理工学院)和WO 2009/002165(N.V.Nutricia)。这些化合物是膜磷脂合成的限速前体。根据以上申请，认为通过改善膜磷脂合成可改善认知或记忆功能。对膜磷脂的作用被认为与特异性突触前蛋白和突触后蛋白的增强相关。
WO 2013/066165和WO 2013/066167(N.V.Nutricia)公开了一种产品，其包含(i)尿苷和胞苷，或其盐、磷酸化物(phosphate)、酰基衍生物或酯中的一种或多种，以及(ii)脂质部分，其包含二十二碳六烯酸(22：6；DHA)、二十碳五烯酸(20：5；EPA)和二十二碳五烯酸(22：5；DPA)或其酯中的至少一种，该产品可改善识别和执行功能(如信息处理速度)、认知和思维灵活性、注意力、扫描(scanning)和认知定势转换，特别是在阿尔茨海默病患者或痴呆患者中。WO 2012/125020公开了用于预防或治疗神经外伤、外伤性脑损伤、大脑性瘫痪和脊髓损伤的类似产品。
在本领域中，关注的焦点集中在患有痴呆和/或阿尔茨海默病[AD]或处于发生所述疾病的直接风险中的受试者。例如在EP 1.800.675[N.V.Nutricia]中所描述的，痴呆和AD与脑容量(特别是白质容量)的萎缩相关。与以上神经退行性疾病相关的神经退化通常导致神经元死亡以及大脑萎缩和容量减小的广泛形式(generalized form)，而受损的神经元(包括其有髓鞘的轴突)将被从大脑中清除。因此，这样的病理学的特征在于广泛性定位(generalized location)和广泛性容量或质量减小(大脑“萎缩”)。神经退化通常与蛋白质凝聚物(agglomerate)的形成有关，所述蛋白质凝聚物自身表现为淀粉样蛋白斑或路易氏小体。当对这样的受到影响的大脑进行大脑成像时，通常观察到更少的白质但是更大的脑室和灰质的形态变化，以及蛋白质凝聚物的光学表征。白质容量减小被认为是一种不同于在大脑侧脑室周围相当局限的高信号的病理，所述高信号通常在老年人中，甚至在他们未经历神经退化时观察到。
多发性硬化也被认为影响白质，这是由于免疫系统对存在于中枢组织或外周组织的神经元的髓鞘的强烈反应。这样的白质病理的特征在于定位的广泛性质以及由髓鞘的厚度的进行性减小引起的病理发展过程中髓鞘性能的持续降低。通过测量例如神经信号的传递速度来评估性能的降低。同样，其在病理上与WMH、白质疏松症或室周白质疾病是不同的。
在本领域中仍需要针对年龄相关的白质病变、白质高信号(WMH)、白质疏松症或室周白质疾病的产品。
发明内容
本发明人已经观察到，一种产品在给予时可控制或降低Nogo-A蛋白水平(图1)，所述产品包含(i)尿苷和胞苷，或其盐、磷酸化物、酰基衍生物或酯中的一种或多种，以及任选的(ii)脂质部分，其包含二十二碳六烯酸(22：6；DHA)、二十碳五烯酸(20：5；EPA)和二十二碳五烯酸(22：5；DPA)或其酯中的至少一种。Nogo-A是一种在海马和少突胶质细胞中表达的重要蛋白，其负责调节髓磷脂稳定性和/或髓磷脂形成。它是制药业的主要靶标。优选所述产品还包含至少一种(iii)胆碱，或其盐或酯；或(iv)至少一种维生素B，其选自维生素B6、维生素B12和维生素B9，或其等价物，优选包含维生素B6、B9和B12。所述产品优选同时包含(iii)胆碱，或其盐或酯；和(iv)至少一种维生素B，其选自维生素B6、维生素B12和维生素B9，或其等价物，优选维生素B6、B9和B12。
在本领域中，已知Nogo-A蛋白为reticulon 4(也称为神经突生长晕抑制因子)的三种主要蛋白产物之一。膜蛋白Nogo-A已被表征为中枢神经系统(CNS)特异性的轴突再生抑制因子。它在发育中的神经系统、特别是在海马中调控神经突的生长和支化，并且在CNS成熟过程中具有生长限制功能。它通过作为生长抑制子发挥作用而具有稳定神经突网络的功能。研究表明，在神经元损伤过程中阻断Nogo-A蛋白将有助于保护或修复受损的神经元。它也被鉴定为其中体育运动增强大脑的学习和记忆过程的过程中的关键组分。因此，可改善海马功能，特别是在海马功能受损的受试者中。由于海马在空间定向和嗅觉中发挥重要作用，阻断Nogo-A蛋白将在海马中产生作用。
已证明Nogo或Nogo受体功能的抑制增强脊髓或脑损伤之后的再生性萌芽(sprouting)和受损纤维的生长。参考Karnezis等人“The neurite outgrowth inhibitorNogo Ais involved in autoimmune-mediated demyelination”Nature Neuroscience 7，736-744(2004)和Schwab“Functions of Nogo proteins and their receptors in thenervous system”Neuroscience 11，799-811(2010)。它们的内容以引用的形式纳入本文。
因此，本发明人发现，对Nogo-A的作用可用于治疗、预防白质病变、白质高信号(WMH)、白质疏松症或室周白质疾病和/或降低所述疾病的风险。这些WMH和病变代表大脑形态变化，大脑形态的变化被认为是大脑功能受损的信号并且根据大小和定位能够产生由受到影响的大脑区域介导的具体症状。白质病变、白质高信号(WMH)、白质疏松症或室周白质疾病是老年人特定的“衰老”问题，不同于神经退化相关的白质减少。
如本发明的背景技术中所述，与神经退行性疾病(例如，AD或痴呆)相关的白质减小被认为是一种不同于在大脑侧脑室周围相当局限的高信号的病理，所述高信号通常在老年人中由于衰老而观察到，甚至当老年人未患任何神经退行性疾病时出现。本领域技术人员能够很好地区分这些年龄相关的高信号与神经退行性疾病，并在本领域中(例如在以下讨论的DSM-V列表中)找到指导。
白质疏松症与大脑中脑室周围区域中的微血管问题有关。通常大脑中局部的特定区域受到影响；由受影响的微血管供血的区域。受影响的区域包括局部神经胶质细胞和神经细胞，免疫系统将局部修复功能并尽可能地清除死组织，并且白质中的病变可发展。当在这样的受影响的大脑中应用大脑成像技术时，可观察到这种病变。当这些微血管问题中一些问题及时出现在大脑中时，可在白质中观察到若干病变。
另一方面，本发明人提供的见解有助于改善海马功能并在未患有神经退行性疾病(例如下文中所定义的)的老年人——优选非AD和非痴呆患者——中预防/治疗嗅觉功能障碍/降低其发生的风险。
优选的实施方案
在第一方面，本发明涉及尿苷和胞苷，或其盐、磷酸化物、酰基衍生物或酯中的一种或多种用于制备组合物的用途，所述组合物用于在未患有神经退行性疾病的老年人——优选非痴呆的老年人——中治疗、预防白质病变、白质高信号(WMH)、白质疏松症或室周白质疾病或降低所述疾病的发生风险。或者，本发明涉及用于在未患有神经退行性疾病的老年人——优选非痴呆老年人——中治疗、预防白质病变、白质高信号(WMH)、白质疏松症或室周白质疾病或降低所述疾病的发生风险的方法，所述方法包括给予所述老年人组合物，所述组合物包含尿苷和胞苷，或其盐、磷酸化物、酰基衍生物或酯中的一种或多种。或者，本发明涉及用于在未患有神经退行性疾病的老年人——优选非痴呆老年人——中治疗、预防白质病变、白质高信号(WMH)、白质疏松症或室周白质疾病或降低所述疾病的发生风险的组合物，所述组合物包含尿苷和胞苷，或其盐、磷酸化物、酰基衍生物或酯中的一种或多种。所述用途/方法优选包括控制、降低或抑制Nogo-A蛋白水平。
在第二方面，本发明涉及尿苷和胞苷，或其盐、磷酸化物、酰基衍生物或酯中的一种或多种用于制备组合物的用途，所述组合物用于在未患有神经退行性疾病的老年人——优选非痴呆老年人——中改善海马功能和/或预防海马功能障碍/降低其风险。或者，本发明涉及用于在未患有神经退行性疾病的老年人——优选非痴呆老年人——中改善海马功能和/或预防海马功能障碍/降低其风险的方法，所述方法包括给予所述老年人组合物，所述组合物包含尿苷和胞苷，或其盐、磷酸化物、酰基衍生物或酯中的一种或多种。或者，本发明涉及用于在未患有神经退行性疾病的老年人——优选非痴呆老年人——中改善海马功能和/或预防海马功能障碍/降低其风险的组合物，所述组合物包含尿苷和胞苷，或其盐、磷酸化物、酰基衍生物或酯中的一种或多种。所述海马功能的改善与Nogo-A蛋白抑制有关。
在第三方面，本发明涉及尿苷和胞苷，或其盐、磷酸化物、酰基衍生物或酯中的一种或多种用于制备组合物的用途，所述组合物用于在老年人——优选处于肌萎缩侧索硬化(ALS)或多发性硬化(MS)增加的患病风险中或患有ALS或MS的老年人——中控制、降低或抑制Nogo-A蛋白水平。或者，本发明涉及用于在老年人——优选处于ALS或MS增加的患病风险中或患有ALS或MS的老年人——中控制、降低或抑制Nogo-A蛋白水平的方法，所述方法包括给予所述老年人组合物，所述组合物包含尿苷和胞苷，或其盐、磷酸化物、酰基衍生物或酯中的一种或多种。或者，本发明涉及用于在老年人——优选处于ALS或MS增加的患病风险中或患有ALS或MS的老年人——中控制、降低或抑制Nogo-A蛋白水平的组合物，所述组合物包含尿苷和胞苷，或其盐、磷酸化物、酰基衍生物或酯中的一种或多种。优选Nogo-A蛋白水平被下调或降低至对照水平(即干预前)的少于60％，更优选少于50％。用于这些方面中的组合物将在下文中进一步详述。
在以上实施方案中，所述组合物优选还包含脂质部分，其包含二十二碳六烯酸(22：6；DHA)、二十碳五烯酸(20：5；EPA)和二十二碳五烯酸(22：5；DPA)或其酯中的至少一种；和任选的(a)胆碱或其盐或酯；和/或(b)至少一种维生素B，其选自维生素B6、维生素B12和维生素B9或其等价物。所述组合物优选包含维生素B6、B9和B12。最优选地，所述组合物至少包含尿苷或UMP，以及DHA、胆碱、B6、B9和B12。
在以上实施方案中，所述方法可包括鉴定未患有神经退行性疾病的老年受试者。所述方法也可包括使用成像技术(例如，MRI和/或弥散张量成像(DRI))来评估白质病变和/或WMH的发生和/或对其量进行定量。
附图说明
图1A-C：在6周的干预时间段中研究了海马中突触蛋白的水平。使用左侧海马的匀浆通过蛋白质印迹法测定Synapsin-1(A)、PSD-95(B)和Nogo-A(C)。与对照组相比，＊p＜0.05和＊＊p＜0.001，与4周干预饮食组相比，#p＜0.05。
具体实施方式
由于术语“白质病变”、“白质高信号(WMH)”、“白质疏松症”和“室周白质疾病”，本发明有别于神经退行性疾病相关的那些大脑特别是白质问题(例如，白质脑萎缩)，本发明而是涉及与衰老相关的病理问题。在本发明的上下文中，如本领域所公知的，以上术语被认为是可互换的。白质病变、WMH、白质疏松症和室周白质疾病被认为是年龄相关的室周问题，特别是老年人处于其增加的风险中。需要重申的是，白质疏松症与脑室周围的大脑区域中的微血管问题相关。通常受影响的是大脑中的局部特定区域；由受影响的微血管供血的区域。受影响的区域包括局部神经胶质细胞和神经细胞，免疫系统将局部修复功能并尽可能远地清除死组织，并且白质中的病变可发展。当应用大脑成像技术如MRI或DTI时，可评估这些白质减少(病变、WMH)。
本发明的白质疏松症、室周白质疾病、WMH和白质病变不同于与神经退行性疾病相关的神经退化，所述神经退化通常导致神经元死亡和大脑萎缩和脑容量减小的广泛形式，而受损的神经元(包括其有髓鞘的轴突)将被从大脑中清除。这些神经退行性疾病的特征在于广泛性定位和广泛性容量或质量减小(大脑“萎缩”)，神经退化通常与蛋白质凝聚物的形成有关，所述蛋白质凝聚物自身表现为淀粉样蛋白斑或路易氏小体。因此，所述受试者优选未患有神经退行性疾病。在一个实施方案中，本发明的受试者未患有退行性神经认知疾病，例如包括AD、轻度认知损伤(MCI)、帕金森氏病、亨廷顿氏病或由这些疾病组成的疾病；未患有神经认知疾病，例如年龄相关的记忆损伤(AAMI)、词义性痴呆或血管性痴呆；未患有神经发育疾病，例如注意力缺陷/多动障碍或自闭症谱系障碍；未患有抑郁障碍，例如抑郁症或慢性抑郁障碍。在一个实施方案中，所述受试者优选未患有选自以下的神经退行性疾病：AD、痴呆、MCI、记忆障碍、帕金森氏病、强迫症、图雷特氏综合征、抑郁症、精神分裂症、自闭症谱系障碍(ASD)、创伤后应激障碍(PTSD)、外伤性脑损伤、PKU、酗酒、唐氏综合征、癫痫症、HIV、双相型障碍、亨廷顿氏病、注意力缺陷/多动障碍和自闭症(Asperger)。在一个实施方案中，所述受试者未患有本段中的任何疾病。在本发明的上下文中，未患有某种神经退行性疾病的受试者可被视为未被诊断患有所述神经退行性疾病的受试者，例如，未被诊断患有本段中的任何疾病的受试者。
“老年人”优选为至少50岁的人类受试者，更优选至少55岁，因此反映了WMH的年龄相关特征。
所述老年人优选为非痴呆老年人，其中本发明上下文中的术语“非痴呆老年人”应被理解为意指未患有痴呆或AD的老年人，这意指未诊断出AD或痴呆。优选排除那些被诊断为/患有神经退行性疾病(例如上述疾病，特别是AD或痴呆)的人类受试者。老年人可包括明显健康且未表现出疾病症状的个体。在一个不同的实施方案中，它们可以是无异常生物标记如高血压或高同型半胱氨酸血症的个体。在第三个实施方案中，这些老年人可以是患有糖尿病或肥胖症的人。优选地，所述受试者是未用药的即未使用专用于治疗认知功能障碍或其症状的药物。
在本发明的一方面，本发明的组合物可被用作包含一种或多种药学上可接受的载体材料的药品。这样的产品可在一个或多个剂量单位中包含每日剂量。所述剂量单位可为液体形式或固体形式，其中在固体形式的情况下，可通过一个或多个固体剂量单位(例如，以一个或多个胶囊剂或片剂)提供每日剂量。所述药品，优选用于肠内施用的药品，可为固体或液体盖仑氏制剂。固体盖仑氏制剂的实例是片剂、胶囊剂(例如，硬壳或软壳明胶胶囊)、丸剂、囊剂、粉剂、颗粒剂以及包含活性成分和常规盖仑制剂载体的制剂等。可使用任何常规的载体材料。所述载体材料可为适用于口服给药的有机或无机惰性载体材料。适合的载体包括水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油等。此外，可根据药物调剂的常规实践而加入添加剂，例如矫味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂等。可在单一组合物中适当地给予单独的活性成分，也可在单独的剂量单位中给予所述活性成分。
在本发明的优选方面，本发明的组合物可被用作营养产品，例如用作营养补充剂，例如用作正常饮食的添加剂，用作增强剂以添加到正常饮食中，或用作完全的营养品。所述营养产品优选包含至少一种选自脂肪、蛋白质和碳水化合物的组分。应理解，营养产品与药品的区别在于营养素的存在，特别是蛋白质、脂肪、可消化的碳水化合物和膳食纤维的存在，其中所述营养素向给予所述组合物的受试者提供营养。所述营养产品还可包含例如矿物质、维生素、有机酸和矫味剂的成分。尽管通常在文献中使用术语“营养保健品(nutraceutical product)”，其表示含有药物组分或具有药用目的的营养产品。因此，本发明的营养组合物也可用于营养保健品中。
本发明的产品是预期用于口服给药的肠内组合物。优选以液体形式给予所述产品。在一个实施方案中，所述产品包含脂质部分以及碳水化合物和蛋白质中的至少一种，其中所述脂质组合物提供食品的20至50能量％。在一个实施方案中，所述食品是包含0.8至1.4kcal/ml的液体组合物。
在一个实施方案中，所述组合物还分别增加突触前蛋白和突触后蛋白Synapsin-1和PSD-95的水平。在一个实施方案中，不将这些膜磷脂以及突触前蛋白和突触后蛋白作为靶标。
UMP
本发明的组合物包含尿苷、胞苷和/或其等价物，包括其盐、磷酸化物、酰基衍生物(例如，C1-6酰基化尿苷)和/或酯(例如，C1-6链烷酸酯)。就尿苷而言，所述组合物优选包含至少一种尿苷或其等价物，其选自尿苷(即核糖基尿嘧啶)、脱氧尿苷(即脱氧核糖基尿嘧啶)、尿苷磷酸(UMP、dUMP、UDP、UTP)、核碱基尿嘧啶和酰基化尿苷衍生物。在一个实施方案中，也可应用胞苷、CMP、胞磷胆碱(CDP-胆碱)。优选地，本发明的组合物包含尿苷磷酸，其选自尿苷单磷酸(UMP)、尿苷二磷酸(UDP)和尿苷三磷酸(UTP)；和/或胞苷磷酸(CMP、CDP、CTP，优选CMP)。最优选地，本发明的组合物包含UMP，因为UMP可最有效地被身体吸收。优选地，本发明的组合物中至少50重量％的尿苷由UMP提供，更优选至少75重量％，最优选至少95重量％。必须给予的剂量以UMP给出。可采取与UMP量相当的摩尔数来计算尿嘧啶源的量。
本发明的方法优选包括以(i)0.1至6g/天，优选0.2至3g/天，更优选0.4至2g/天，和/或(ii)0.1至6g/100ml(液体)组合物，优选0.2至3g/100ml(液体)组合物，更优选0.4至2g/100ml(液体)组合物的量给予尿苷(尿苷、脱氧尿苷、尿苷磷酸、核碱基尿嘧啶和酰基化尿苷衍生物的累积量)。在一个实施方案中，上述量也适用于所述组合物或方法中所包含的胞苷、胞苷磷酸和胞磷胆碱的任何量。然而，优选尿苷及其等价物。
优选地，本发明的组合物包含尿苷磷酸，优选尿苷单磷酸(UMP)。UMP可被身体非常有效地吸收。因此，在本发明的组合物中含有UMP使得以最低的剂量获得高的有效性和/或给予受试者较低的量。
DHA/EPA
所述组合物优选包含至少一种ω-3多不饱和脂肪酸(LC PUFA；具有18或更多个碳原子的链长)，其选自二十二碳六烯酸(22：6；DHA)、二十碳五烯酸(20：5；EPA)和二十二碳五烯酸(22：5ω-3；DPA)，优选DHA和EPA中的至少一种。优选地，本发明的组合物至少包含DHA，更优选DHA和EPA。EPA被转化为DPA(ω-3)，增强随后在大脑中DPA向DHA的转化。因此，本发明的组合物优选包含显著量的EPA以进一步刺激体内DHA形成。
DHA、EPA和/或DPA优选作为甘油三酯、甘油二酯、甘油单酯、游离脂肪酸或其盐或酯(例如，C1-6烷基酯)、磷脂、溶血磷脂、甘油醚、脂蛋白、神经酰胺、糖脂或其结合物而被提供。优选地，本发明的组合物至少包含甘油三酯形式的DHA。
关于每日剂量，本发明的方法优选包括给予500至5000mgDHA+EPA+DPA(优选DHA+EPA)/天，更优选750至4000mg/天，最优选1000至3000mg/天。优选以500至5000mg/天，更优选以750至4000mg/天，最优选1000至3000mg/天的量给予DHA。如果存在EPA的话，则优选以500至5000mg/天，更优选750至4000mg/天，最优选1000至3000mg/天的量给予EPA。如果单独使用EPA或与DHA组合使用EPA，则施用这些EPA的量。
关于单位剂量，总脂肪酸中DHA+EPA+DPA(优选DHA+EPA)的比例优选为5至95重量％，更优选10至80重量％，最优选15至70重量％。本发明的组合物优选包含以总脂肪酸计5至95重量％的DHA，优选以总脂肪酸计10至75重量％的DHA，更优选以总脂肪酸计10至60重量％的DHA。本发明的组合物优选包含以总脂肪酸计5至95重量％的EPA，更优选以总脂肪酸计10至75重量％的EPA，最优选以总脂肪酸计15至60重量％的EPA。
DHA与EPA的重量比优选大于1，更优选为2∶1至10∶1，更优选为3∶1至8∶1。把上述比例和量考虑进去并优化若干方面，包括味道(太高的LCP水平减少味道，导致依从性降低)，DHA及其前体之间的平衡保证最佳功效，同时保持低容量制剂。
DHA可能的来源：金枪鱼油、(其他)鱼油、富含DHA的烷基酯、藻油、蛋黄、或富含n-3LCPUFA的磷脂(例如，磷脂酰丝氨酸-DHA)。
ALA/LA
优选所述组合物中的α-亚麻酸[ALA]含量保持在低水平。本发明人认为，由于神经外伤的炎症性质，提供过量的高不饱和脂肪酸增大由于过氧化的PUFA的作用而使损伤组织进一步受损的风险，尽管已观察到体内提供α-亚麻酸对神经外伤具有神经保护作用(Kinget al.J.Neurosci.(26)17：4672-4680)。ALA浓度优选保持在低于2.0重量％的水平，更优选低于1.5重量％，特别地低于1.0重量％，以总脂肪酸的重量计算。
亚油酸[LA]浓度可保持在正常水平，即20至30重量％，尽管在一个实施方案中，LA浓度也显著降低至＜15g/100g脂肪酸甚至低于10重量％的量。LA浓度优选为脂肪酸的至少1重量％。
在一个实施方案中，本发明的组合物中ω-3/ω-6的重量比优选在0.3至7的范围内，优选在1.4∶1至5.9∶1的范围内，更优选在3∶1至5.5∶1的范围内，最优选3∶1至5∶1，特别地小于5∶1。ω-6LCPUFA的量优选小于配方中的脂肪酸的50重量％，优选5至40重量％，更优选8至30重量％。
MCT
在一个实施方案中，所述组合物包含少于5重量％，优选少于2重量％的少于14个碳原子的脂肪酸。中链脂肪酸[MCT]被定义为具有6(C6∶0)、7(C7∶0)、8(C8∶0)、9(C9∶0)或10(C10∶0)个碳原子的直链或支链饱和羧酸。MCT的量优选低于总脂肪酸的2重量％，更优选低于1.5重量％，最优选低于1.0重量％。在一个实施方案中，中链脂肪酸C6∶0+C7∶0+C8∶0的总和相对于C9∶0和C10∶0的总和小于2∶1，更优选小于1.8∶1，最优选小于1.6∶1。
胆碱
本发明的组合物优选包含胆碱、胆碱盐和/或胆碱酯(例如，C1-6链烷酸酯)。胆碱盐优选选自氯化胆碱、酒石酸氢胆碱或硬脂酸胆碱。胆碱酯优选选自磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰胆碱。本发明的方法优选包括给予多于50mg胆碱/天，优选80至3000mg胆碱/天，更优选100至2000mg胆碱/天，最优选150至1000mg胆碱/天。本发明的组合物优选包含80mg至3000克胆碱/100ml液体组合物，优选100mg至2000mg胆碱/100ml组合物，优选200mg至1000mg胆碱/100ml组合物，最优选200mg至600mg胆碱/100ml。以上数量基于胆碱，可采取与胆碱相当的摩尔数来计算胆碱等价物或胆碱源的量。
B族维生素
本发明的结合物优选包含至少一种B族复合维生素。维生素B选自维生素B1(硫胺)、维生素B2(核黄素)、维生素B3(烟酸或烟酰胺)、维生素B5(泛酸)、维生素B6(吡哆辛、吡哆醛或吡哆胺，或盐酸吡哆辛)、维生素B7(生物素)、维生素B9(叶酸或叶酸盐)，以及维生素B12(多种钴胺素)。功能等价物也包含于这些术语中。
优选地，至少一种维生素B选自维生素B6、维生素B12和维生素B9。优选地，本发明的组合物包含选自维生素B6、维生素B12和维生素B9中的至少两种。特别地，使用包含维生素B6、维生素B12和维生素B9的结合物取得了良好的结果。
以有效剂量给予维生素B，所述剂量取决于所使用的维生素B的类型。作为经验法则，可根据已知的膳食推荐(例如，美国国家科学院医学会(IOM)或食品科学委员会(欧盟的一个科学委员会)所推荐的)、本文所公开的信息和任选的有限量的常规测试来选择适合的最小或最大剂量。最小剂量可基于估计的平均需求量(EAR)，尽管更低的剂量可能已经是有效的。最大剂量通常不超过可耐受的上限摄入水平(UL)，如IOM所推荐的。
如果存在于所述营养组合物或药物中，维生素B6通常以提供0.1至100mg、特别是0.5至25mg、更特别是0.5至5mg每日剂量的量而存在。本发明的组合物优选包含0.1至100mR维生素B6/100g(液体)产品，更优选0.5至5mg维生素B6/100g(液体)产品，更优选0.5至5mg维生素B6/100g(液体)产品。
如果存在于所述营养组合物或药物中，维生素B12通常以提供0.5至100μg、特别是1至10μg、更特别是1.5至5μg每日剂量的量而存在。本发明的组合物优选包含0.5-100μg维生素B12/100g(液体)产品，更优选1至10μg维生素B12/100g(液体)产品，更优选1.5至5μg维生素B12/100g(液体)产品。术语“维生素B12”包含本领域中已知的所有钴胺素等价物。
如果存在于所述营养组合物或药物中，维生素B9通常以提供50至5000μg、特别是100至1000μg、更特别是200至800μg每日剂量的量而存在。本发明的组合物优选包含50至5000μg叶酸/100g(液体)产品，更优选100至1000μg叶酸/100g(液体)产品，更优选200至800μg叶酸/100g(液体)产品。叶酸类(Folates)包括叶酸(folic acid)，亚叶酸，甲基化、次甲基化和甲酰基化形式的叶酸，它们的盐或酯(例如，C1-6烷基酯)，以及它们具有一个或多个谷氨酸的衍生物，其全部为还原形式或氧化形式。
磷脂
所述组合物中优选包含至少一种磷脂。术语“磷脂”不包括已经被计算在胆碱部分中的PC。本发明的组合物优选包含至少一种磷脂，其量为0.01至1g/100ml，更优选0.05至0.5g/100ml，最优选80至600mg/100ml。优选使用卵磷脂来提供所述至少一种磷脂。
维生素C、E
维生素C或其功能等价物可以以提供20至2000mg、特别是30至500mg、更特别为75至150mg每日剂量的量而存在。在一个实施方案中，维生素C或其功能等价物以20至2000mg/100ml组合物、特别是30至500mg/100ml组合物、更特别是75至150mg/100ml组合物的量而存在。
生育酚和/或其等价物(即具有维生素E活性的化合物)可以以提供10至300mg、特别是30至200mg、更特别是35至100mg每日剂量的量而存在，以预防由膳食PUFA引起的对损伤位点的氧化性损伤。在一个实施方案中，生育酚和/或等价物以每100ml组合物10至300mg、特别是30至200mg、更特别是35至100m的量而存在。本说明书中所使用的术语“生育酚和/或其等价物”包括生育酚、生育三烯酚、其药学上和/或营养学上可接受的衍生物，以及其任何结合物。以上数量基于本领域中公认的生育酚等价物。
硒
本发明的组合物优选包含硒。硒的抗氧化活性有利地预防和/或抑制大脑区域的损伤。优选地，本发明的方法提供了给予包含0.01至5mg硒/100ml液体产品、优选0.02至0.1mg硒/100ml液体产品的组合物。每天给予的硒的量优选为多于0.01mg，更优选0.01至0.5mg。
鉴于上文，本发明的组合物优选包含任何上述形式的尿苷和/或UMP、ω-3PUFAsDHA和EPA、胆碱、磷脂、叶酸、维生素B12和维生素B6、其等价物或衍生物。所述组合物优选包含任何上述形式的尿苷和/或UMP、ω-3PUFAs DHA和EPA、胆碱、磷脂、叶酸、维生素B12、维生素B6、维生素C、维生素E和硒、其等价物或衍生物。
在一个实施方案中，本发明的组合物在每日剂量或每100ml液体(优选水)中包含：
-100-500mg、优选200-400mg、更优选约300mg EPA，
-900-1500mg、优选950-1300mg、更优选约1200mg DHA，
-50-600mg、优选60-200mg、更优选约106mg磷脂，
-200-600mg、优选300-500mg、更优选约400mg胆碱，
-400-800mg、优选500-700mg、更优选约625mg UMP(尿苷单磷酸)，
-20-60mg、优选30-50mg、更优选约40mg维生素E(α-TE)，
-60-100mg、优选60-90mg、更优选约80mg维生素C，
-40-80μg、优选45-65μg、更优选约60μg硒，
-1-5μg、优选2-4μg、更优选约3μg维生素B12，
-0.5-3mg、优选0.5-2mg、更优选约1mg维生素B6，以及
-200-600μg、优选300-500μg、更优选约400μg叶酸。
上述组合物可被用作营养疗法，营养支持，作为医疗食物，作为特定医疗目的的食物或作为营养补充剂。在本发明的损伤情况下，在恢复和/或康复过程中，每天可服用一份、两份或三份125mL所述产品。
优选地，将所述组合物经肠内给予老年人，每天至少一次，持续时间为至少3周，优选至少4周，更优选至少5周，特别是至少6周。
实施例
实施例1实验证据。大鼠研究。
方法
动物
在12h光/暗周期下，将18月龄雄性Wistar大鼠(土耳其布尔萨乌鲁达大学医学院实验动物饲养与研究中心)分组饲养在温度受控的房间中，大鼠可随意获取标准大鼠食物和水。实验方案获得土耳其布尔萨乌鲁达大学动物护理和使用委员会的批准(批准ID：2012-03/03)，并且所有实验符合1996年修订针对实验动物护理和使用的国立卫生研究院指南(NIH出版编号80-23)。尽全力使所使用的动物数量最少，并使大鼠个体的不适水平最低。
饮食补充
将大鼠随机分为对照饮食组和发明饮食组；对照组的大鼠(n＝4)补充常规大鼠食物4周，而采用干预饮食喂养“发明”组的大鼠4周(n＝5)或6周(n＝5)。对照饮食和干预饮食都是基于AIN-93M(Reeves 1993)，它们是等能量的，并且满足所有饮食需求。两种饮食都包含标准维生素混合物(AIN-93-VX)和矿物混合物(AIN-93M-MX)。所述饮食在组成上的区别在于所使用的脂肪混合物以及多种补充的营养素，包括胆碱、B族维生素、抗氧化剂、UMP和卵磷脂。表1中示出了饮食含量的详细概述。所述饮食由Nutricia Advanced MedicalNutrition，Nutricia Research(荷兰，乌特勒支)配制，并由Ssniff(德国，索斯特)制造，作为丸剂提供给动物。所有饮食都贮存在-20℃，直到使用，以避免脂质的氧化。在研究结束时，对饮食进行重新分析以确认所有脂肪酸仍以初始量而存在。
在处理方案期间，未观察到处理组之间在平均每日摄取食物量和体重增长方面的显著差异。
表1两种实验饮食的详细组成(以g/100g饮食计)
外科手术步骤
在饮食处理完成的前一天，将探针插入到各组大鼠的右侧海马中以进行体内微透析。采用氯胺酮和甲苯噻嗪(分别为80mg/kg和10mg/kg)麻醉大鼠，然后将其放置在立体定位架上。随后，使头骨暴露并在右侧海马上方钻一个小孔。通过使用前卤点处的硬脑膜作为参照点(坐标为：AP-4.0mm；ML-2.2mm；DV 2.6mm；Paxinos和Watson，2004)将手工制作的探针(透析膜的截留分子量为13000Da，长度为1mm)植入到海马的CA1区，然后使用丙烯酸粘固剂将其固定到头骨。手术后将大鼠放在单独的笼中并使其从麻醉中恢复24h。在此期间，它们保持平静，未表现出明显的不适或疼痛的征象。
体内微透析
手术后24h进行体内微透析实验以避免麻醉的影响。使用人工脑脊髓液(CSF，pH＝7.4)以2μL/min的速率灌注被插入到自由活动的大鼠的右侧海马的CA1区的透析探针，所述人工脑脊髓液具有以下组成：148mM NaCl、3.0mM KCl、1.4mM CaCl2、0.8mM MgCl2、1.3mMNaH2PO4、0.2mM Na2HPO4，以及新斯的明以阻断Ach的酶促降解。
以30min的间隔收集各微透析样品。将在微透析的第一小时内收集的样品丢弃。在收集前三次微透析物(其被称为基线样品)之后，将所述灌注介质替换为另一种含有硫酸阿托品(10μM)的灌注介质。该灌注持续1h，然后将含有阿托品的介质替换为最初的不合阿托品的介质。
在开始收集第一份基线样品之后6h结束时终止微透析，并在氯胺酮和甲苯噻嗪(分别为80mg/kg和10mg/kg)麻醉下处死大鼠。立即取出大脑，获得左侧海马，称重并使用特氟龙(teflon)-玻璃匀浆器(Wheaton，Milville，NJ，USA)用10次上下击打在50倍体积的冰冷的去离子水中进行匀浆处理，以测定突触蛋白的水平。
蛋白质印迹分析
如之前(Wurtman et al.，2006；Sakamoto et al.，2007)所描述的，通过蛋白质印迹来测定突触蛋白。简言之，将海马匀浆的等分试样与等体积的Laemmi加样缓冲液混合并煮沸，然后进行凝胶电泳。使用SDS-PAGE(4-20％；Bio-Rad，Hercules，CA，USA)加载等量的蛋白质并分离。然后将蛋白质转移到聚偏二氟乙烯(PVDF)膜(Millipore，Billerica，MA，USA)上。在Tris缓冲盐水和吐温20(TBST)中采用4％脱脂奶粉封闭剩余的结合位点30分钟。然后在TBST缓冲液中冲洗膜5次，并在包含目的初级抗体(山羊抗PSD-95[Abcam，Cambridge，MA，USA；ab90426]，兔抗synapsin-1[Abcam；ab18814]和兔抗Nogo-A[Abcam；ab62024])的TBST溶液中孵育过夜。第二天，采用适合的过氧化物酶交联的次级抗体孵育印迹1h，然后使用增强的化学发光系统(GE Healthcare Biosciences，Pittsburgh，PA，USA)和Kodak X-AR胶片(使用Supervista S-12扫描仪(UMAX Technologies，Freemont，CA，USA)对其进行数字化)检测蛋白-抗体复合物并使其显影。使用在http：//rsb.info.nih.gov/ij/可获得的Public Domain NIH Image程序，根据软件的使用说明通过光密度测定法比较免疫反应性条带。使用剥离缓冲液(Thermo Fisher Scientific，Rockford，IL，USA)将膜剥离，然后采用被用作加样对照的β-微管蛋白抗体(小鼠抗β-微管蛋白[Sigma；T5076])孵育。
统计学
使用Sigma Plot软件版本12.0进行统计分析。将数据表示为平均值±平均值的标准差(SEM)形式。使用单因素方差分析以及随后的事后Tukey检验来分析所有数据，重复数据除外，重复数据通过具有重复测量的双因素方差及随后的Tukey检验来分析。小于0.05的P值被认为是显著的。
结果和讨论
采用干预饮食的6周膳食强化显著地提高了突触前蛋白和突触后蛋白的水平，而降低了神经突生长晕抑制子Nogo-A的水平。与对照组相比，在接受干预饮食6周的大鼠中，Synapsin-1的水平(图1A)和PSD-95的水平(图1B)分别增加了78％(p＜0.001)和75％(p＜0.05)。采用干预饮食处理4周已经趋于提高突触前蛋白和突触后蛋白的水平，并且降低Nogo-A的水平。在6周干预组中，Nogo-A的水平进一步降低了66％(p＜0.05)(图1C)。数据表明，干预饮食不仅阻止Nogo-A对神经突生长晕的阻断，还有助于减少Nogo-A对神经元可塑性和新突触接触形成的负面效应，如由关于突触蛋白的证据所支持的。
所引用的文献
Reeves，P.G.，Nielsen，F.H.，Fahey，G.C.，Jr.，1993.AIN-93 purified dietsfor laboratory rodents：final report of the AmericanInstitute of Nutrition adhoc writing committee on the reformulation of the AIN-76A rodentdiet.J.Nutr.123，1939-1951；
Wurtman，R.J.，Ulus，I.H.，Cansev，M.，Watkins，C.J.，Wang，L.，Marzloff，G.，2006.Synaptic proteins and phospholipids are increased in gerbil brain byadministering uridine plus docosahexaenoic aeid orally.Brain Res.1088，83-92；
Paxinos，G.，Watson，C.，2004.The rat brain in stereotaxic coordinates，fifth ed.Elsevier，San Diego；
Sakamoto，T.，Cansev，M.，Wurtman，R.J.，2007.Oral supplementation withdocosahexaenoic acid and uridine-5′-monophosphate increases dendritic spinedensity in adult gerbil hippocampus.Brain Res.1182，50-59。
实施例2：产品的优选范围
表1
实施例3a：每125ml份的液体产品包含：
脂肪，4.9g 维生素E(α-TE)，40mg
EPA，300mg 维生素C，80mg
DHA，1200mg 硒，60μg
磷脂，106mg 维生素B12，3μg
胆碱，400mg 维生素B6，1mg
UMP(尿苷单磷酸)，625mg 叶酸，400μg
缩写：EPA，二十碳五烯酸；DHA，二十二碳六烯酸；TE，生育酚等价物。
实施例3b：每125ml份的液体产品包含：
能量，125kcal 钙，100mg
蛋白质，3.8g 磷，87.5mg
碳水化合物，16.5g 镁，25.0mg
脂肪，4.9g 铁，2mg
EPA，300mg 锌，1.5mg
DHA，1200mg 碘，16.3μg
磷脂，106mg 锰，0.41mg
胆碱，400mg 铜，225μg
UMP(尿苷单磷酸)，625mg 钼，12.5μg
维生素E(α-TE)，40mg 铬，8.4μg
维生素C，80mg 维生素A，200μg
硒，60μg 硫胺(B1)，0.19mg
维生素B12，3μg 核黄素(B2)，0.20mg
维生素B6，1mg 烟酸(B3)，NE 2.25mg
叶酸，400μg 泛酸(B5)，0.66mg
钠，125mg 维生素D，0.88μg
钾，187.5mg 生物素，5.0μg
氯，156.3mg 维生素K，6.6μg
缩写：NE，烟酸等价物。

Claims (13)

1.尿苷和胞苷，或其盐、磷酸化物、酰基衍生物或酯中的一种或多种用于制备组合物的用途，所述组合物用于在未患有神经退行性疾病的老年人——优选非痴呆的老年人和未患有阿尔茨海默病的老年人——中治疗、预防白质病变、白质高信号(WMH)、白质疏松症或室周白质疾病或降低所述疾病的发生风险。
2.权利要求1的用途，所述组合物还包含脂质部分，其包含二十二碳六烯酸(22：6；DHA)、二十碳五烯酸(20：5；EPA)和二十二碳五烯酸(22：5；DPA)或其酯中的至少一种。
3.前述权利要求中任一项的用途，用于控制、降低或抑制Nogo-A蛋白水平。
4.前述权利要求中任一项的用途，所述组合物还包含如下中的至少一种：
胆碱，或其盐或酯；或
至少一种维生素B，其选自维生素B6、维生素B12和维生素B9或其等价物，优选包含维生素B6、B9和B12。
5.前述权利要求中任一项的用途，所述组合物还包含至少一种维生素B，其选自维生素B6、维生素B12和维生素B9或其等价物，优选包含维生素B6、B9和B12。
6.前述权利要求中任一项的用途，所述组合物包含9至300mg/100kJ的DHA+EPA+DPA，优选DHA+EPA/天。
7.前述权利要求中任一项的用途，所述组合物包含1.5至130mg/100kJ的尿苷、胞苷，或其盐、磷酸化物、酰基衍生物或酯中的一种或多种，按尿苷和胞苷计算。
8.前述权利要求中任一项的用途，所述组合物包含1至300mg/100kJ的胆碱或其盐或酯，按胆碱计算。
9.前述权利要求中任一项的用途，所述组合物还包含选自维生素C或其等价物、维生素E或其等价物和硒的一种或多种。
10.前述权利要求中任一项的用途，所述组合物还包含至少一种磷脂。
11.前述权利要求中任一项的用途，所述组合物为液体组合物，每日剂量或每100ml液体组合物包含：
100-500mg EPA，
900-1500mg DHA，
50-600mg磷脂，
200-600mg胆碱，
400-800mg UMP(尿苷单磷酸)，
20-60mg维生素E(α-TE)，
60-100mg维生素C，
40-80μg硒，
1-5μg维生素B12，
0.5-3mg维生素B6，和
200-600μg叶酸。
12.尿苷和胞苷，或其盐、磷酸化物、酰基衍生物或酯中的一种或多种用于制备组合物的用途，所述组合物用于在未患有神经退行性疾病的老年人——优选非痴呆的老年人——中控制、降低或抑制Nogo-A蛋白水平。
13.一种组合物，其用于在未患有神经退行性疾病的老年人——优选非痴呆的老年人和未患有阿尔茨海默病的老年人——中治疗、预防白质病变、白质高信号(WMH)、白质疏松症或室周白质疾病或降低所述疾病的发生风险，和/或用于控制、降低或抑制Nogo-A蛋白水平，所述组合物包含尿苷和胞苷，或其盐、磷酸化物、酰基衍生物或酯中的一种或多种，以及任选的脂质部分，所述脂质部分包含二十二碳六烯酸(22：6；DHA)、二十碳五烯酸(20：5；EPA)和二十二碳五烯酸(22：5；DPA)或其酯中的至少一种。
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