CN106163549A - 无hsp的过敏原制剂 - Google Patents

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Abstract

一种药物制剂，含有‑10‑200μg/ml的抗原性结构片段，其诱导过敏反应‑2‑6％(w/v)甘露醇‑0.5‑2％(w/v)海藻糖‑水，其中所述制剂基本上不含有热休克蛋白。

Description

无HSP的过敏原制剂
本发明涉及一种药物制剂，尤其适用于治疗过敏、自身免疫性疾病或移植排斥。
US 6,312,711公开了一种药物或食品组合物，其用于治疗与移植排斥或过敏自身免疫性反应相关的疾病，包括施用应激蛋白和抗原结构表位的复合物。
WO 2013/011095公开了一种用于皮下注射的药物组合物，含有0.5ng-200μg的HSP70和0.5-100μg的抗原结构片段。
已有大量将热休克蛋白包含在药物制剂中以便耐受诱导的研究，但其临床结果往往并不理想。仍需对这些制剂进行改进。
意外地发现一种药物制剂，含有
-10-200μg/ml的抗原性结构片段，其诱导过敏反应
-2-6％(w/v)甘露醇
-0.5-2％(w/v)海藻糖
-水，
其中所述制剂基本上不含有热休克蛋白，可用于安全、高效的治疗。
抗原性结构片段在含有甘露醇和海藻糖(但不含有热休克蛋白)的溶液中溶解，其不仅施用安全，而且还适用于相关抗原耐受诱导的治疗。
在现有技术中，甘露醇和海藻糖已被用于药物制剂的配方中，但主要是用于冻干产品中。
本发明药物制剂在生产时并非冻干，但仍能提供优越的储藏稳定性。
所述药物制剂含有约2-6％(w/v)甘露醇。海藻糖的合适量是0.5-2％(w/v)，其中，体积是在25℃下测得。
所述制剂还含有缓冲剂，优选为磷酸缓冲液。
在本发明的一个实施例中，所述药物制剂的形式是皮下注射剂。
本发明制剂基本上不含热休克蛋白。基本上不含热休克蛋白指的是浓度低于1μg/ml，优选低于1.0ng/ml，更优选低于0.5ng/ml。
抗原性结构片段优选是通过对抗原性结构作酶促水解而制备。制备抗原性结构片段的优选形式。获得过敏原水解片段(优选不含抗原的非蛋白组分)的优选方法如WO 2008/000783、WO 2009/083589和WO 2012/172037中的方法所述，这些方法通过引用合并入本文。这些方法的主要步骤为：
·从过敏原来源提取过敏原性蛋白；
·第一纯化步骤然后进行变性，优选采用还原剂或离液剂
·再次纯化步骤
·蛋白水解。
在水解前可再次进行变性步骤。
所述抗原性结构选自可诱导过敏反应的抗原结构。该类抗原性结构还可指过敏原。优选的过敏原为天然的蛋白过敏原。合适的例子选自牛奶过敏原、毒液过敏原、鸡蛋过敏原、杂草过敏原、禾草过敏原、草粉过敏原、树木过敏原、灌木过敏原、花类过敏原、谷物过敏原、菌类过敏原、水果过敏原、浆果过敏原、坚果过敏原、种子过敏原、豆类过敏原、鱼类过敏原、贝壳类过敏原、肉类过敏原、香料过敏原、昆虫过敏原、螨虫过敏原、动物过敏原、动物皮屑过敏原、橡胶树过敏原。优选的过敏原是草粉过敏原、花生过敏原、屋尘螨过敏原、豚草过敏原和日本柳杉过敏原。
在本发明的一个实施例中，采用所述药物制剂的治疗包括在不同时间点、向患者至少注射2次，优选地，采用所述制剂的治疗包括以递增量的制剂进行2-20次注射。
本发明的另一个实施例是一药瓶或施用装置，其含有0.2-1.50ml或0.5-1.5ml的本发明药物制剂。
本发明的又一实施例是一药盒，其含有2-20或2-30个药瓶或施用装置，所述施用装置含有必须量的本发明药物制剂，所述本发明药物制剂用于以递增量的制剂进行注射的治疗。
所述施用装置是一种更方便的形式，因为其避免了针尖表面上的活性成分在真皮中扩散。
在典型的实施例中，所述施用装置是注射器。例如，所述施用装置可含有100μg/ml的制剂溶液，且第一注射器可含有50μl，其它装置100、200、500μl和1000μl。优点在于该制剂便于使用。预灌装的施用装置可以降低施用过程中的错误率。
令人惊讶的是，本发明制剂在冰箱温度下(存放)至少6个月、优选一年以上均是稳定的。即使存放于室温下，其稳定性也确保其存放相似的时间段。这些特质避免了施用前的溶解冻干制剂相关的繁琐工作。
据信，甘露醇和海藻糖向制剂提供了高稳定性，从而提高了所述制剂的安全性和有效性。
本发明另一实施方式是治疗过敏的方法，包括采用本发明药物制剂通过皮下注射向患者施用累积量为40-1000μg的抗原性结构片段。
注射阶段的时间间隔优选为2-10天。
在一优选实施方式中，患者在注射阶段(如医生来访时)，在患者身体上的不同位置接受2次皮下注射。进行注射时，优选留有30-60分钟的间隔。注射的优选位置为患者的左臂和右臂。
实施例
对所述制剂的安全性和有效性进行了分析。本研究在德国德累斯顿的卡尔-古斯塔夫-卡鲁斯大学医院(University Hospital Carl-Gustav-Carus)以及德国科隆的科隆大学医院(University Hospital of Cologne)进行。
效果
采用多年生黑麦草(Lolium perenne)的过敏原提取物作为测试材料，包括：
-根据WO2008/000783，制备了100μg/ml水解花粉抗原提取物
-42mg/ml甘露醇
-10.2mg/ml海藻糖
-0.69mg/ml磷酸盐
-0.70mg/ml氯化钠
-和水。
施用计划包括6次访视，每次对每个手臂进行共2次注射，时间间隔为30分钟。6次访视总共12次皮下注射，累计剂量为490μg。在治疗前和治疗后，再进行一次额外的访视(访视1，访视8)。此次为单中心研究，包含了61名因草粉过敏原引起过敏性鼻炎或鼻结膜炎的患者。在本次分析中，包含了44名患者，其他人仍在治疗中。
给药方案为按100μg/ml的浓度，5μg、10μg、20μg、40μg、70μg、100μg。在各手臂上施用时，每次访视均采用双倍的量。从对这44名患者的期中分析看来，38名完成了研究，出现6名退出，即1名产生全身反应、1名为个人原因、另4人再无法取得联系。
包括退出的在内，向患者施用的累积剂量可见表1.
表1：
累积剂量[μg] 频率 百分比
30 1 2.3
60 1 2.3
70 1 2.3
150 1 2.3
190 2 4.5
290 2 4.5
390 1 2.3
490 35 79.5
总计 44 100.0
在治疗之前进行了皮肤点刺实验。皮肤反应的结果(以mm表示)可见于表2。阳性对照是注射组胺。
表2：
DP：屋尘螨
DF：粉尘螨
此外，对血清的IgE水平进行了测试。结果可见于表3。
表3：
采用ALK-艾贝尔(ALK-Abellò)的 诊断溶剂对实验的有效性进行了测试。采用了递增量进行注射，并在访视1、访视6和访视8的结膜激发试验(CPT)中对反应进行了测试。CPT阶段如表4所示(格朗内梅尔分级(Gronemeyer’s grading)，Richelman等2003Arch.Allergy.Immunol.130；51-59)。
表4：
阶段 结果
0 无主观或可见反应
I 瘙痒、发红、异物感
II 阶段I以及另有流泪，球结膜血管扩张
III 阶段II以及另有睑结膜血管扩张和红疹、眼睑痉挛
IV 阶段III以及另有球结膜水肿、眼睑水肿
结果可见于表5-7。
表5：
表6：
表7：
总之，只有一名患者(2.7％)在治疗前对表现出无反应性。这在治疗过程中改善为29名患者(79.3％)、治疗后为24名患者(64.9％)。CPT的改善在访视8时达到了所有患者的93.8％。
安全性
24名患者未提及任何副反应，20名患者有一种或多种副反应，但是无人经历严重的副反应。在注射部位，通常在注射部位出现发红和水疱。水疱的大小是安全性的重要指征。其在注射后的30分钟左右进行测量。
表8显示了在访视和注射阶段出现发红的直径(cm)变化。出乎意料的是，随着注射量的递增而出现的发红直径的典型性增加并未出现。与此相反，发红的直径几乎是稳定的，甚至在治疗期间轻微下降。这是出乎意料的，且这是对施用耐受良好的一个指征。
表8：
表9：
此外，典型的水疱反应小于1cm。根据指南，当局部反应达到约5cm的限制时，需要适应治疗。在本研究中，所观察到的水疱最大值为3.5cm。
特别是水疱直径是系统性反应的良好指征。
注射后的30分钟内，有报道少数病人产生了即发性系统性过敏反应，这些反应根据AWMF的推荐分级从而对这些反应进行治疗(Ring,J.,过敏反应的急性治疗(Akuttherapie anaphylaktischer Reaktionen).德国变态反应与临床免疫学学会指南《Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Allergologie und klinischeImmunologie》(DGAKI),德国过敏症协会《desDeutscherAllergologen》儿科变态反应和环境医学学会《der Gesellschaft fürAllergologie und Umweltmedizin》(GPA)和德国变态反应与环境医学科学院《der Deutschen Akademie für Allergologie und Umweltmedizin》(DAAU).AllergoJ 2007,16:第420-434页))。在44名患者中，报道有2名患者I级即发性系统性过敏反应(轻度)(占患者的3.3％)，以及5例II级即发性系统性过敏反应(中度)(占患者的6.6％)。这些频度低于文献中报道的频度(在Calderon MA,Alves B,Jacobson M,Hurwitz B,Sheikh A,Durham S，季节性过敏性鼻炎的过敏原注射免疫疗法，(综述)克隆图书馆2007第1期的荟萃分析中有22％的II级系统性反应)。
结论
该治疗耐受性良好并请具有高度有效性。
本文所引用的文献均通过引用全文合并入本文，其不与本文的教导所冲突。
对比性研究
用于比较含有甘露醇/海藻糖的本发明制剂和工艺磷酸缓冲盐水制剂的安全性。该对比制剂含有
-如第一项研究中所用的100μg/ml花粉肽
-0.35mg/ml磷酸盐
-0.56mg/ml的NaCl
-0.01mg/ml的KCl。
本研究不同在于，该产品具有不同的配方，且各次治疗被分为两次注射，例如：施用了更多的过敏原。
表10：
*理论日剂量；部分患者若在之前观察到较大的反应，可能在下一剂中接受较低的剂量。
令人惊讶的是，采用海藻糖/甘露醇的组合物致使水疱直径降低。

Claims (19)

1.一种药物制剂，含有
-10-200μg/ml的抗原性结构片段，其诱导过敏反应
-2-6％(w/v)甘露醇
-0.5-2％(w/v)海藻糖
-水，
其中所述制剂基本上不含有热休克蛋白。
2.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，诱导过敏反应的抗原性结构片段浓度为50-200μg/ml。
3.如权利要求1或2所述的药物制剂，还含有缓冲剂，优选为磷酸缓冲液。
4.如权利要求1-3任一所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂的形式是皮下注射剂。
5.如权利要求1-4任一所述的药物制剂，其特征在于，热休克蛋白的量低于1μg/ml，优选低于0.5ng/ml。
6.如权利要求1-5任一所述的药物制剂，其特征在于，所述抗原性结构片段是经水解的过敏原，优选通过对抗原性结构作酶促水解而制备。
7.如权利要求1-6任一所述的药物制剂，其特征在于，至少70％所述片段(按重量计)界于1000-10000Da之间。
8.如权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，所述水解抗原通过包含以下步骤的方法获得：
a)提取含有过敏原性蛋白的天然过敏原来源从而形成提取物，
b)纯化所述提取物以去除非蛋白组分从而形成纯化的提取物，
c)将所述纯化的提取物进行变性从而形成纯化的变性提取物，
d)将所述纯化的变性提取物进行精炼以去除杂质，从而形成精炼的变性提取物，
e)将精炼的过敏原水解从而形成水解过敏原，
f)将所述水解过敏原纯化以去除分子量大于10000Da以及低于1000Da的肽，从而获得纯化的水解产物，其中70％、更优选80％的肽界于10000Da和1000之间，
所述纯化的变性提取物含有蛋白，其中一起构成所有蛋白的至少60％(w/w)的丰度最高(w/w)的蛋白为至少两种蛋白，且所有蛋白占到纯化的变性提取物干重的至少60％(w/w)。
9.如权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，所述水解过敏原通过包含以下步骤的方法获得：
a)提取含有过敏原性蛋白的过敏原来源从而形成提取物，
b)纯化所述提取物以去除非蛋白组分从而形成纯化的提取物，
c)采用第一变性剂将所述纯化的提取物进行变性，从而形成纯化的变性提取物，
d)将所述纯化的变性提取物进行精炼以去除杂质，从而形成精炼的变性提取物，
e)采用第二变性剂将精炼的变性提取物进行变性，从而形成变性的过敏原混合物，和
f)将变性的过敏原混合物进行水解从而形成水解过敏原。
10.如权利要求1-8任一所述的药物制剂，其特征在于，所述抗原性结构为牛奶过敏原、毒液过敏原、鸡蛋过敏原、杂草过敏原、禾草过敏原、草粉过敏原、树木过敏原、灌木过敏原、花类过敏原、谷物过敏原、菌类过敏原、水果过敏原、浆果过敏原、坚果过敏原、种子过敏原、豆类过敏原、鱼类过敏原、贝壳类过敏原、肉类过敏原、香料过敏原、昆虫过敏原、螨虫过敏原、动物过敏原、动物皮屑过敏原、橡胶树过敏原。
11.如权利要求1-10任一所述制剂，其特征在于，所述药物制剂用于治疗过敏，包括在不同时间点、向患者至少注射2次，优选地，所述制剂用于治疗，包括以递增量的制剂进行2-20次注射。
12.一种药瓶或施用装置，其含有0.2-1.50ml的权利要求1-11任一所述药物制剂。
13.如权利要求12所述的施用装置，其特征在于，所述的施用装置是注射器。
14.一种药盒，含有2-30个权利要求12或13所述的药瓶或施用装置。
15.一种治疗过敏的方法，包括采用权利要求1-10任一所述物制剂，以1次或多次注射阶段，通过皮下注射向患者施用累积量为40-1000μg的抗原性结构片段。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，注射阶段的时间间隔为3-10天。
17.如权利要求15或16所述的任意方法，其特征在于，在同一注射阶段，在患者身体上的不同位置接受2次皮下注射。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，2个不同的位置位于患者的手臂上。
19.如权利要求15-18所述的方法，其特征在于，每年重复该治疗。
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