CN106156543B - 一种肿瘤ctDNA信息统计方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种肿瘤ctDNA信息统计方法，包括如下步骤：(1)DNA提取及测序；(2)序列比对；(3)基本统计；(4)测序批次修正；(5)序列特征校正；(6)拷贝数变异检测；(7)片段差异统计。本发明以ctDNA为检测指标，仅需采集受试者少量静脉外周血即可进行检测。收样方便、简洁，且能够将检测范围扩展至晚期不适于进行活检组织标本采集的患者。

Description

一种肿瘤ctDNA信息统计方法
技术领域
本发明属于生物技术领域，具体涉及一种肿瘤ctDNA信息统计方法。
背景技术
目前，肿瘤已经成为影响人类健康及生活质量的一大重要因素。全球每年新增恶性肿瘤患者1,270万(Male vs Female：1.1:1)，死亡760万(1.26:1)。据统计，22-30％的死亡率与吸烟有关，10％与肥胖、酒精、少动等生活习惯有关(在发展中国家，22％与细菌感染相关)。在中国，每个人一生患肿瘤的概率到达22％(Male vs Female：26％:19％)，死于癌症的概率则为13％(17％:9％)。而且，肿瘤在某种意义上也可以称之为“老年病”，大多都发生在50岁以后(80％)，死亡率同样集中在60岁以后(63％)。而随着人类寿命的不断延长，从1990年的平均65.3岁增长至2013年的平均71.5岁，一生中会罹患肿瘤的人均比例也会不断上升。
传统的，对获得肿瘤基因信息的方法主要有以下几类：一、血清标志物，如甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、糖链抗原19-9(CA19-9)、糖链抗原50(CA50)、癌抗原125(CA125)等。此类标志物检测便利，组合使用可对部分肿瘤的发生提供预警信号，但其敏感度较低，漏检概率极大。二、影像学手段，如B超、CT、MRI、PET-CT等。此类手段对肿瘤的检出率较高，但操作复杂，不太适用于一般性的体检操作。三、手术/穿刺标本,这一类的检测主要针对于已经发现肿瘤实体，许多病理学性质进行进一步检查的情况。一般很难在早期阶段对肿瘤进行发现。且在一些特殊情况下，如中晚期病人的身体状况不佳时，很难对患者再次进行活检标本取样。四、基于循环肿瘤细胞(CTC)的基因检测新兴技术。此类获取信息方法是跟随CTC的生物学发现，同时结合新一代测序技术发展而来的一类检测手段，具有灵敏度高、检测范围广、获得信息全面的特点。五、基于循环肿瘤DNA(ctDNA)的基因检测新兴技术。ctDNA是由肿瘤细胞释放到血浆中的单链或者双链DNA，携带有与原发肿瘤组织相一致的分子遗传学改变。是一种特征性的肿瘤生物标记物，并且还可以被定性、定量和追踪。它与CTC检测技术原理类似，但将检测目标更改为取样更便利、实验方法相对简单、组织均质性更高的ctDNA，更加方便于广发的临床应用推广。然而，目前的ctDNA检测技术，主要集中于肿瘤相关驱动基因的碱基改变及小片段插入缺失的检测。此类方法基于芯片捕获或特定区域PCR的手段对目标片段进行富集，进而采用高深度测序对此区域进行检测。虽然可以一定程度上检测到肿瘤相关基因的改变，但存在成本较高，实验操作复杂，目标区域富集操作会引物区域偏好性等不足。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术缺陷，提供一种肿瘤ctDNA信息统计方法。
本发明基于的生物学现象为：肿瘤组织DNA可以进入血液循环系统成为ctDNA；肿瘤细胞在基因组水平会发生明显的大片段拷贝数变化；肿瘤细胞由于生长代谢旺盛，在DNA水平的表观修饰异于正常细胞，因此DNA降解速率存在差异。
本发明的具体技术方案如下：
一种肿瘤ctDNA信息统计方法，包括如下步骤：
(1)DNA提取及测序：提取不同样本血浆中的游离DNA，分别直接构建样本文库，其中100～500bp的DNA分子两端被加上测序所用接头，来自不同样本的游离DNA被加上不同的标签序列，从而在一次测序得到的数据中可以使多个不同样本的数据区分开，然后对样本文库进行测序；
血浆游离DNA的获取可以采用盐析法、柱层析法、磁珠法、SDS法等常规DNA提取方法，优选采用磁珠法。所谓的磁珠法，是指血液、组织或细胞经过细胞裂解液和蛋白酶K的作用后得到裸露的DNA分子，利用特异性的磁珠对DNA分子进行可逆性的亲和吸附，经漂洗液清洗除去蛋白质、脂质等杂质后，用纯化液将DNA分子从磁珠上洗脱下来；
由于血浆游离DNA本身为已降解片段，主要片段长度集中在170左右，因此不需要经过打断过程，可直接用于文库构建。在建库过程中，其主要目的为对DNA片段进行特定修饰和方法，使其能够达到被特定测序仪器识别的结构和数量。因此，文库构建过程主要与测序平台的选择相关。在本发明中，测序平台可以选择Illumina/Solexa、ABI/SOLiD、Roche/454、Life/ion torrent，测序长度可以为50bp、75bp、100bp或150bp及以上，对应的文库构建过程可依据相应平台的标准操作指南进行；
(2)序列比对：将步骤(1)测序后得到的不同样本的游离DNA的序列与标准人类基因组的序列进行比对，得到上述游离DNA的片段长度信息及其定位于人类基因组相应位置的信息；
(3)基本统计：将标准人类基因组划分为多个区域，统计每个区域中所含有的上述游离DNA的序列的个数ni,j和平均GC含量GCi,j，其中i和j分别表示区域编号和样本编号；
(4)测序批次修正：为了修正样品数据量的差异，将各个区域按所含的游离DNA的序列的平均GC含量分组，取各分组的GC含量的中位数或算术平均数除全基因组水平的GC含量的中位数或算术平均数之间得到修正系数cg，下标g代表不同分组的GC含量，将原始的每个区域的ni,j乘以修正系数cg得到每个区域内ni,j的修正值ni,j’；
(5)序列特征校正：引入一个正常人群的control集来修正人类基因组上由于序列特征差异导致的误差，在control集中，定义相对序列数百分比Pi,j为ni,j’和每个样本的总测序数Nj之比，即然后计算得到每个区域的平均百分比在所有样本中，每个区域的标准拷贝率ri,j等于ni,j'除以区域内的期望值，即
(6)拷贝数变异检测：以每条染色体的长短臂为统计单元，加和计算包括control集的每个样本中各条染色体长短臂上总拷贝率之和Rk,j，其中k表示染色体长短臂的编号，n表示此染色体臂上包含的区域总数，之后，在control集中计算此长短臂Rk,j的平均值meank和方差sdk，进而即可计算每条染色体臂在对照样本中的z值，如果z小于-3或者大于3，则该染色体臂发生了数目异常，其中z＝Rk,j'-meani/sdi；
(7)片段差异统计：根据步骤(2)计算所得的片段长度信息，分别统计140-200bp左右条带的主峰位置，及其所占所有序列的比例，进而将这两个值在control集中计算得到的数值分别进行z值的计算，从而反映出待测样本在正常人群中的离群程度。
在本发明的一个优选实施方案中，所述步骤(2)中的测序为双端测序，则根据双端测序所得的第一测序片段和第二测序片段比对的两端位置进行计算得到中间的序列片段的长度，进而得到所述片段长度信息。
在本发明的一个优选实施方案中，所述步骤(2)中的测序为单端测序，其测序长度大于所述游离DNA的平均长度，然后根据比对序列的科比对长度计算得到所述片段长度信息。
在本发明的一个优选实施方案中，所述步骤(2)中的比对所用的软件为bwa、soap2或bowtie2。
在本发明的一个优选实施方案中，所述步骤(3)中的多个区域为等长。
在本发明的一个优选实施方案中，所述步骤(3)中的多个区域所包含的游离DNA的序列的个数的期望值相等。
在本发明的一个优选实施方案中，所述每个区域包括的游离DNA的序列的个数的均值为290～310。
在本发明的一个优选实施方案中，为了避免重复序列对后续分析的干扰，只选取与所述标准人类基因组的序列唯一比对的序列片段进行后续的统计。
本发明的有益效果是：
1、本发明以ctDNA为检测指标，仅需采集受试者少量静脉外周血即可进行检测。收样方便、简洁，且能够将检测范围扩展至晚期不适于进行活检组织标本采集的患者，能够对肿瘤ctDNA信息进行有效统计；
2、本发明采用了二代测序方式对血浆DNA进行全基因组检测，能够得到全面的变异信息；
3、本发明采用了对ctDNA拷贝数变化及片段长度变化的多重检测模型优化，使检测结果和分析过程具有良好的重现性和稳定性。
附图说明
图1为本发明的技术原理图。
图2为本发明的实施例1中Sample1-1染色体拷贝数变化结果图。
图3为本发明实施例1中Sample1-2染色体拷贝数变化结果图。
图4为本发明实施例1中Sample2-1染色体拷贝数变化结果图。
图5为本发明实施例1中Sample2-2染色体拷贝数变化结果图。
图6为本发明实施例1中片段长度及分布检验结果图。
具体实施方式
以下通过具体实施方式结合附图对本发明的技术方案进行进一步的说明和描述。
实施例1
肿瘤ctDNA信息的检测
运用本发明方法，对2组肝癌样本的ctDNA信息进行统计。其中，第1组肝癌样本为手术治疗样本，Sample1-1为手术治疗前样本，Sample1-2为手术治疗后样本；第2组肝癌样本为手术治疗样本，Sample2-1为放疗治疗前样本，Sample2-2为放疗治疗后样本。如图1所示，具体过程如下：
(1)DNA提取及测序：根据Qiagen血浆DNA提取操作手册提取提取不同样本血浆中的游离DNA，分别直接构建样本文库，其中100～500bp的DNA分子两端被加上测序所用接头，来自不同样本的游离DNA被加上不同的标签序列，从而在一次测序得到的数据中可以使多个不同样本的数据区分开，然后选取illumina NextSeq 500测序机型对样本文库进行45+30bp的双端测序；
(2)序列比对：将步骤(1)测序后得到的不同样本的游离DNA的序列与标准人类基因组的序列进行比对，得到上述游离DNA的片段长度信息及其定位于人类基因组相应位置的信息，具体的，由于上述为双端测序，则根据双端测序所得的第一测序片段和第二测序片段比对的两端位置进行计算得到中间的序列片段的长度，进而得到所述片段长度信息；上述比对的软件为bwa，同时，为了避免重复序列对后续分析的干扰，只选取与所述标准人类基因组的序列唯一比对的序列片段进行后续的统计；
(3)基本统计：将标准人类基因组划分为多个区域，统计每个区域中所含有的上述游离DNA的序列的个数ni,j和平均GC含量GCi,j，其中i和j分别表示区域编号和样本编号；多个区域为等长，且每个区域包括290～310个所述游离DNA的序列，或多个区域所包含的游离DNA的序列的个数的期望值相等；优选每个区域包括的游离DNA的序列的个数的均值为290～310；
(4)测序批次修正：为了修正样品数据量的差异，将各个区域按所含的游离DNA的序列的平均GC含量分组，取各分组的GC含量的中位数或算术平均数除全基因组水平的GC含量的中位数或算术平均数之间得到修正系数cg，下标g代表不同分组的GC含量，将原始的每个区域的ni,j乘以修正系数cg得到每个区域内ni,j的修正值ni,j’；
(5)序列特征校正：引入一个正常人群的control集来修正人类基因组上由于序列特征差异导致的误差，在control集中，定义相对序列数百分比Pi,j为ni,j’和每个样本的总测序数Nj之比，即然后计算得到每个区域的平均百分比在所有样本中，每个区域的标准拷贝率ri,j等于ni,j'除以区域内的期望值，即
(6)拷贝数变异检测：以每条染色体的长短臂为统计单元，加和计算包括control集的每个样本中各条染色体长短臂上总拷贝率之和Rk,j，其中k表示染色体长短臂的编号，n表示此染色体臂上包含的区域总数，之后，在control集中计算此长短臂Rk,j的平均值meank和方差sdk，进而即可计算每条染色体臂在对照样本中的z值，如果z小于-3或者大于3，则该染色体臂发生了数目异常，其中z＝Rk,j'-meani/sdi；具体z值见下表，各样本的染色体拷贝数变化结果见图2至图5：
从而可见，肺癌样本的z值明显区分于正常人群，且在手术前及手术后和放疗前及放疗后存在明显差异；
(7)片段差异统计：根据步骤(2)计算所得的片段长度信息，分别统计140-200bp左右条带的主峰位置，及其所占所有序列的比例，进而将这两个值在control集中计算得到的数值分别进行z值的计算，从而反映出待测样本在正常人群中的离群程度；具体如图6所示，肺癌样本的数值分布与拷贝数检测结果相似，均明显区分于正常人群，同样在手术前及手术后和放疗前及放疗后存在明显差异。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。

Claims (8)

1.一种肿瘤ctDNA信息统计方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)DNA提取及测序：提取不同样本血浆中的游离DNA，分别直接构建样本文库，其中100～500bp的DNA分子两端被加上测序所用接头，来自不同样本的游离DNA被加上不同的标签序列，从而在一次测序得到的数据中可以使多个不同样本的数据区分开，然后对样本文库进行测序；
(2)序列比对：将步骤(1)测序后得到的不同样本的游离DNA的序列与标准人类基因组的序列进行比对，得到上述游离DNA的片段长度信息及其定位于人类基因组相应位置的信息；
(3)基本统计：将标准人类基因组划分为多个区域，统计每个区域中所含有的上述游离DNA的序列的个数ni，j和平均GC含量GCi，j，其中i和j分别表示区域编号和样本编号；
(4)测序批次修正：为了修正样品数据量的差异，将各个区域按所含的游离DNA的序列的平均GC含量分组，取各分组的GC含量的中位数或算术平均数除以全基因组水平的GC含量的中位数或算术平均数得到修正系数cg，下标g代表不同分组的GC含量，将原始的每个区域的ni，j乘以修正系数cg得到每个区域内ni，j的修正值ni，j’；
(5)序列特征校正：引入一个正常人群的control集来修正人类基因组上由于序列特征差异导致的误差，在control集中，定义相对序列数百分比Pi，j为ni，j’和每个样本的总测序数Nj之比，即然后计算得到每个区域的平均百分比在所有样本中，每个区域的标准拷贝率ri，j等于ni，j′除以区域内的期望值，即
(6)拷贝数变异检测：以每条染色体的长短臂为统计单元，加和计算包括control集的每个样本中各条染色体长短臂上总拷贝率之和Rk，j，其中k表示染色体长短臂的编号，n表示此染色体臂上包含的区域总数，之后，在control集中计算此长短臂Rk，j的平均值meank和方差sdk，进而即可计算每条染色体臂在对照样本中的z值，如果z小于-3或者大于3，则该染色体臂发生了数目异常，其中z＝(Rk，j-meank)/sdk；
(7)片段差异统计：根据步骤(2)计算所得的片段长度信息，分别统计140-200bp的主峰位置，及其所占所有序列的比例，进而将这两个值在control集中计算得到的数值分别进行z值的计算，从而反映出待测样本在正常人群中的离群程度。
2.如权利要求1所述的一种肿瘤ctDNA信息统计方法，其特征在于：所述步骤(2)中的测序为双端测序，则根据双端测序所得的第一测序片段和第二测序片段比对的两端位置进行计算得到中间的序列片段的长度，进而得到所述片段长度信息。
3.如权利要求1所述的一种肿瘤ctDNA信息统计方法，其特征在于：所述步骤(2)中的测序为单端测序，其测序长度大于所述游离DNA的平均长度，然后根据比对序列的可比对长度计算得到所述片段长度信息。
4.如权利要求1所述的一种肿瘤ctDNA信息统计方法，其特征在于：所述步骤(2)中的比对所用的软件为bwa、soap2或bowtie2。
5.如权利要求1所述的一种肿瘤ctDNA信息统计方法，其特征在于：所述步骤(3)中的多个区域为等长。
6.如权利要求1所述的一种肿瘤ctDNA信息统计方法，其特征在于：所述步骤(3)中的多个区域所包含的游离DNA的序列的个数的期望值相等。
7.如权利要求1所述的一种肿瘤ctDNA信息统计方法，其特征在于：所述每个区域包括的游离DNA的序列的个数的均值为290～310。
8.如权利要求1至7中任一权利要求所述的一种肿瘤ctDNA信息统计方法，其特征在于：为了避免重复序列对后续分析的干扰，只选取与所述标准人类基因组的序列唯一比对的序列片段进行后续的统计。
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